Cirhóza jater

Jaterní cirhóza je chronické polyetiologické difúzní progresivní onemocnění jater charakterizované významným poklesem počtu funkčních hepatocytů, zvyšující se fibrózou, restrukturalizací normální struktury parenchymu a cévního systému jater, výskytem regeneračních uzlin a následným rozvojem selhání jater a portální hypertenze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Úmrtnost na jaterní cirhózu se v různých zemích pohybuje od 14 do 30 případů na 100 000 obyvatel.

Vzhledem k nevratnosti jaterní cirhózy není hlavním kritériem pro posouzení její prevalence v populaci ani tak morbidita, jako spíše mortalita. V západní Evropě a Spojených státech se frekvence podle pitevních údajů pohybuje mezi 3–9 %.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Příčiny jaterní cirhóza

Jaterní cirhóza je progresivní fibróza, která vede k difúzní dezorganizaci normální struktury jater. Je charakterizována tvorbou regeneračních uzlíků obklopených hustou vláknitou tkání. Příznaky se často neobjevují po mnoho let a jsou často nespecifické (ztráta chuti k jídlu, dokonce i anorexie, únava a úbytek hmotnosti). Mezi terminální příznaky patří portální hypertenze, ascites a selhání jater. Diagnóza často vyžaduje biopsii jater. Léčba je obecně symptomatická.

Jaterní cirhóza je jednou z hlavních příčin úmrtí na celém světě. Příčiny tohoto onemocnění jsou stejné jako příčiny fibrózy. V rozvinutých zemích je většina případů způsobena chronickým zneužíváním alkoholu nebo chronickou virovou hepatitidou. V mnoha částech Asie a Afriky se jaterní cirhóza rozvíjí na pozadí chronické infekční hepatitidy B. Diagnóza tohoto onemocnění s nejasnou etiologií je stále méně častá, protože bylo objeveno mnoho příčin (například chronická hepatitida C, steatohepatitida).

Fibróza není synonymem pro cirhózu. Například vrozená jaterní fibróza nevede k cirhóze; ta se také nevyskytuje u fibrózy zóny 3 při srdečním selhání, fibrózy zóny 1 charakteristické pro obstrukci žlučovodů nebo interlobulární fibrózy pozorované u granulomatózního onemocnění jater.

Tvorba uzlíků bez fibrózy, která je pozorována při částečné nodulární transformaci jater, také není cirhózou.

Podle patologických kritérií je jaterní cirhóza nevratný difúzní proces charakterizovaný výraznou fibrotizující reakcí, restrukturalizací normální architektury jater, nodulární transformací a intrahepatálními cévními anastomózami.

Virová hepatitida

Virová hepatitida je příčinou vzniku virové jaterní cirhózy v 10-23,5 % případů. Podle obrazného vyjádření E. M. Tarejeva hraje virová hepatitida stejnou roli ve vzniku jaterní cirhózy jako revmatismus ve vzniku srdečních vad.

Chronická hepatitida B, chronická hepatitida C, chronická hepatitida D a pravděpodobně i chronická hepatitida G mohou vést k jaterní cirhóze. Ve 30 % případů (a podle některých údajů až v 50 %) se chronická aktivní virová hepatitida vyvine v jaterní cirhózu. U chronických nositelů HBsAg se jaterní cirhóza vyvine v 10 % případů a podle morfologického vyšetření biopsií ve 20–60 % případů. Chronická hepatitida B se transformuje v jaterní cirhózu ve 2,3 % případů.

Jaterní cirhóza se vyvíjí u 20-25 % pacientů s chronickou hepatitidou C a s histologickou kontrolou biopsií u 50 %.

Nejvíce cirhotický je HCV genotypu 1b. Cirhóza jater způsobená HCV zůstává kompenzovaná po mnoho let a není rozpoznána.

Hlavním rysem chronické hepatitidy D je její vysoký potenciál pro cirhózu. Jaterní cirhóza se vyvíjí u 13–14 % pacientů s chronickou hepatitidou D a v dřívějším stádiu než u jiných virových hepatitid, někdy během pouhých několika měsíců.

Existuje názor, že jaterní cirhóza virové etiologie se vyznačuje rychlejším tempem progrese a v důsledku toho kratší délkou života. U virové cirhózy je úmrtnost 70 % již 5 let po diagnóze a u alkoholické cirhózy (za předpokladu úplného ukončení příjmu alkoholu) 30 %.

Autoimunitní hepatitida

Autoimunitní hepatitida se vyznačuje těžkým průběhem, četnost jejího přechodu do jaterní cirhózy je vyšší a prognóza je mnohem závažnější než u virové hepatitidy.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Chronické zneužívání alkoholu

Chronická alkoholová intoxikace je příčinou jaterní cirhózy v 50 % případů. Onemocnění se obvykle rozvíjí 10–15 let po začátku zneužívání alkoholu. Podle Thaler se jaterní cirhóza rozvíjí u mužů s denní konzumací 60 g alkoholu, u žen – 20 g během uvedeného období.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Geneticky podmíněné metabolické poruchy

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Deficit α1-antitrypsinu

A1-antitrypsin je glykoprotein syntetizovaný v játrech. Inhibuje trypsin, elastázu, kolagenázu, chymotrypsin a plazmin. Existuje 24 alel genu a1-antitrypsinu, které se dědí kodominantně. Jaterní cirhóza se vyskytuje u více než poloviny pacientů s homozygotním deficitem a1-antitrypsinu. Koncentrace a1-antitrypsinu a a2-globulinu v krvi pacientů je snížena, zatímco v játrech se ukládají a1-antitrypsin a tvoří se proti němu protilátky. Předpokládá se, že usazeniny a1-antitrypsinu jsou způsobeny předchozí nekrózou hepatocytů. Nedostatek a1-antitrypsinu v krvi a jeho usazeniny v hepatocytech způsobují přecitlivělost jater na škodlivé účinky alkoholu a dalších hepatotropních toxinů a narušují syntézu a transport bílkovin. Nejčastěji se primární biliární cirhóza jater vyvíjí s deficitem a1-antitrypsinu.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Deficit galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy

Vrozený deficit galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy vede k rozvoji galaktosemie. V tomto případě se tvoří cirhóza jater v raném dětství. Mechanismus vzniku této cirhózy není znám.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Onemocnění způsobená ukládáním glykogenu

Vrozený deficit enzymu amylo-1,6-glykosidázy vede k rozvoji onemocnění způsobujících ukládání glykogenu a jaterní cirhózy.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hemochromatóza a hepatocerebrální dystrofie (Wilsonova-Konovalovova choroba)

Tato onemocnění jsou geneticky podmíněna a vedou k rozvoji jaterní cirhózy.

[ 42 ]

Chemické toxické látky a léky

Jaterní cirhóza se může vyvinout pod vlivem následujících toxických látek:

• průmyslové jedy (tetrachlormethan, dimethylnitrosamin, chloroform, benzen, nitro- a aminosloučeniny atd.);
• soli těžkých kovů (chronická intoxikace rtutí atd.);
• houbové jedy (faloidin, falloin, beta-amanitin) způsobují masivní nekrózu jater s následnou tvorbou cirhózy;
• aflatoxiny (nacházejí se v přezimovaném obilí, kukuřici, rýži).

Kromě toho některé léky, pokud se užívají po dlouhou dobu, mohou způsobit rozvoj jaterní cirhózy:

• methyldopa;
• isoniazid;
• kyselina para-aminosalicylová (PAS);
• iprasid;
• přípravky obsahující arsen;
• inderal ve vysokých dávkách;
• cytostatika (zejména methotrexát);
• steroidní anabolické léky a androgeny.

Androgeny, anabolické steroidy a hlavní trankvilizéry mohou způsobit biliární cirhózu. Ostatní výše uvedené léky mohou vést k rozvoji postnekrotické cirhózy jater v důsledku akutní lékové hepatitidy se submasivní nebo malou fokální nekrózou.

[ 43 ], [ 44 ]

Obstrukce extrahepatálních a intrahepatálních žlučovodů

Intrahepatální biliární obstrukce autoimunitní geneze vede k rozvoji primární biliární cirhózy. Sekundární biliární cirhóza se rozvíjí v důsledku dlouhodobé obstrukce odtoku žluči na úrovni velkých intrahepatálních a extrahepatálních žlučovodů (cholelitiáza, zánětlivá a jizevnatá onemocnění trávicích orgánů, zúžení žlučovodů; nádory hepatopankreatoduodenální zóny; vrozené vady extrahepatálních žlučovodů, cystická dilatace intrahepatálních žlučovodů - Caroliho syndrom ). Nejpříznivějším pozadím pro rozvoj cirhózy je neúplná obstrukce žlučovodu. Jaterní cirhóza se rozvíjí 3-18 měsíců po obstrukci.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Dlouhodobá žilní kongesce v játrech

Dlouhodobá žilní kongesce v játrech přispívá k rozvoji jaterní cirhózy. Nejčastěji je žilní kongesce způsobena srdečním selháním (zejména při trikuspidální insuficienci), méně často konstriktivní perikarditidou a endoflebitidou jaterních žil (Budd-Chiariho choroba).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Kombinovaný vliv etiologických faktorů

Asi 50 % všech jaterních cirhóz se vyvíjí pod vlivem několika etiologických faktorů. Nejčastějšími jsou aktivní virová hepatitida B a zneužívání alkoholu, městnavé srdeční selhání a chronický alkoholismus. Možné jsou i jiné kombinace etiologických faktorů.

Rendu-Oslerova choroba

Rendu-Oslerova choroba (dědičná hemoragická telangiektázie) je vzácnou příčinou jaterní cirhózy, která je považována za specifický projev tohoto onemocnění a pravděpodobně se vyvíjí v důsledku vrozené méněcennosti cévního systému jater a v souvislosti s rozvojem arteriovenózních aneuryzmat.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Kryptogenní jaterní cirhóza

Jaterní cirhóza neznámé etiologie (kryptogenní) se rozvíjí ve 12–40 % případů. Kryptogenní cirhóza zahrnuje primární biliární cirhózu, jaterní cirhózu u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let v Indii atd.

Cirhózu jater mohou způsobit i další faktory:

• Podvýživa.
• Infekce. Malariové plazmodie nezpůsobují cirhózu. Cirhóza u malárie je pravděpodobně způsobena podvýživou nebo virovou hepatitidou.
• Syfilis může způsobit cirhózu pouze u novorozenců.
• U schistosomiázy způsobují vajíčka parazita růst fibrotické tkáně v portálních oblastech. V některých zemích může být skutečnou příčinou jaterní cirhózy v kombinaci se schistosomiázou jiné onemocnění, jako je virová hepatitida C.
• Granulomatóza. Fokální granulomy, jako jsou ty, které se vyskytují u brucelózy, tuberkulózy a sarkoidózy, odezní s rozvojem fibrózy, ale nejsou přítomny žádné regenerační uzliny.
• Kryptogenní cirhóza je souhrnný termín pro cirhózu jater neznámé etiologie. Její výskyt se v jednotlivých zemích liší; ve Spojeném království představuje kryptogenní cirhóza 5–10 % všech případů jaterní cirhózy, zatímco v zemích s vyšším výskytem alkoholismu, jako je Francie nebo průmyslové oblasti USA, je její výskyt ještě nižší. Diagnóza kryptogenní cirhózy bude méně častá, jakmile budou k dispozici specifické diagnostické testy. Vývoj metod pro detekci HBsAg a protilátek proti viru hepatitidy C umožnil zjistit, že mnoho případů cirhózy dříve považovaných za kryptogenní je způsobeno virovou hepatitidou. Detekce protilátek proti mitochondriím a hladkému svalstvu, stejně jako důkladnější analýza histologických změn v játrech, umožňuje připsat některé případy kryptogenní cirhózy autoimunitní chronické hepatitidě a PBC. U některých pacientů lze kryptogenní jaterní cirhózu vysvětlit alkoholismem, který popírají nebo na něj v průběhu let zapomněli. U některých pacientů však musí být cirhóza rozpoznána jako kryptogenní.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Patogeneze

Existují individuální rozdíly v rychlosti progrese fibrózy s transformací do cirhózy, morfologickém obrazu cirhózy, a to i přes stejný škodlivý faktor. Důvody těchto rozdílů nejsou známy.

V reakci na poškození indukují regulátory růstu hepatocelulární hyperplazii (vývoj regeneračních uzlin) a arteriální růst (angiogenezi). Mezi regulátory růstu se rozlišují cytokiny a jaterní růstové faktory (např. epiteliální růstový faktor, hepatocytární růstový faktor, transformující růstový faktor alfa, faktor nekrózy nádorů). Inzulin, glukagon a charakteristiky intrahepatálního průtoku krve jsou také determinanty tvorby uzlin.

Angiogeneze vede k tvorbě nových cév ve fibrotické tkáni obklopující uzliny; tyto mezicévní „můstky“ spojují jaterní tepnu a portální žílu s jaterními venulami a obnovují tak intrahepatální průtok krve. Tato cévní spojení zajišťují relativně nízký objem a vysoký tlak žilního návratu, který není schopen pojmout tak velký objem krve, čímž se zvyšuje tlak v portální žíle. Tyto změny v průtoku krve v uzlinách spolu s kompresí jaterních venul a regeneračních uzlin přispívají k rozvoji portální hypertenze.

Jaterní cirhóza může způsobit pravolevou intrapulmonální shuntovou reakci a selhání ventilace/perfuze, což má za následek hypoxii. Postupná ztráta jaterních funkcí vede k selhání jater a ascitu. Hepatocelulární karcinom často komplikuje jaterní cirhózu, zejména cirhózu způsobenou chronickou virovou hepatitidou B a C, hemochromatózou, alkoholickým onemocněním jater, deficitem alfa1-antitrypsinu a onemocněním způsobujícím ukládání glykogenu.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopatologie

U tohoto onemocnění dochází současně k nodulární regeneraci a fibróze. Zcela neformované jaterní uzlíky, uzlíky bez fibrózy (nodulární regenerativní hyperplazie) a vrozená fibróza (tj. rozsáhlá fibróza bez regeneračních uzlíků) nejsou pravou cirhózou. Onemocnění může být mikronodulární nebo makronodulární. Mikronodulární varianta je charakterizována rovnoměrně malými uzlíky (

Patogeneze jaterní cirhózy je určena etiologickými rysy, stejně jako mechanismem autoprogrese cirhózy, který je společný pro všechny formy tohoto onemocnění.

Virová cirhóza jater se rozvíjí v důsledku přetrvávající virové infekce a z ní vyplývajícího imunitně-zánětlivého procesu, cytopatického (hepatotoxického) účinku viru hepatitidy D a viru hepatitidy C a rozvoje autoimunitních reakcí.

Při rozvoji autoimunitní cirhózy jater hrají hlavní roli autoimunitní reakce, které způsobují výrazný imunitně-zánětlivý proces s nekrózou jaterní tkáně.

V patogenezi alkoholické jaterní cirhózy hraje hlavní roli poškození hepatocytů alkoholem a jeho metabolickým produktem acetaldehydem, rozvoj autoimunitního zánětlivého procesu (v reakci na ukládání alkoholického hyalinu v játrech) a stimulace fibrózy v játrech pod vlivem alkoholu.

Při vzniku srdeční (městnavé) cirhózy jater jsou důležité: snížení srdečního výdeje, žilní retrográdní kongesce, snížení perfuzního tlaku krve vstupující do jater, rozvoj hypoxie hepatocytů, která vede k atrofii a nekróze hepatocytů, především v centrální části jaterních lalůčků.

Ve všech případech jaterní cirhózy je ústředním mechanismem patogeneze samovolná progrese cirhózy a stimulace tvorby pojivové tkáně.

Mechanismus autoprogrese jaterní cirhózy je následující. Spouštěcím faktorem morfogeneze cirhózy je odumírání jaterního parenchymu. Při postnekrotické jaterní cirhóze dochází k masivní nebo submasivní nekróze parenchymu. V místě odumřelých hepatocytů se zhroutí retikulinová kostra, vzniká organická jizva. Cévy portálního traktu se přibližují k centrální žíle. Vytvářejí se podmínky pro přechod krve z jaterní tepny a portální žíly do centrální žíly, obchází se sinusoidy sousedních nepoškozených oblastí jater. Za normálních podmínek portální žíla a jaterní tepna dodávají krev přes terminální ploténku sinusoidám umístěným mezi paprsky hepatocytů v lalůčku a poté krev vstupuje sinusoidami do centrální (jaterní) žíly.

Průtok krve obcházející sinusoidy nepoškozených oblastí jater vede k jejich ischemii a následné nekróze. Během nekrózy se uvolňují látky stimulující regeneraci jater, vyvíjejí se regenerační uzliny, které stlačují cévy a přispívají k dalšímu narušení průtoku krve v játrech.

Produkty rozpadu hepatocytů stimulují zánětlivou reakci, vznikají zánětlivé infiltráty, které se šíří z portálních polí do centrálních částí lalůčků a přispívají k rozvoji postsinusoidálního bloku.

Zánětlivý proces v jaterní cirhóze je charakterizován intenzivní fibrózou. Vznikají pojivové tkáňové septa. Obsahují cévní anastomózy, spojují centrální žíly a portální trakty, lalok je fragmentován do pseudolubulů. V pseudolubulech je změněn vztah portálních cév a centrální žíly, ve středu pseudolubulů se centrální žíla nenachází a po obvodu nejsou žádné portální triády. Pseudoluly jsou obklopeny pojivovými tkáňovými septy obsahujícími cévy spojující centrální žíly s větvemi jaterní žíly (intrahepatální portokavální zkraty). Krev vstupuje přímo do systému jaterních žil, obchází parenchym pseudolubulů, což způsobuje ischemii a nekrózu. Tomu napomáhá i mechanická komprese žilních cév jater pojivovou tkání.

Regenerační uzliny mají svůj vlastní nově vytvořený portální trakt, mezi portální žílou a jaterní tepnou a jaterní žílou se vyvíjejí anastomózy.

V patogenezi všech typů jaterní cirhózy má velký význam také aktivace lipidové peroxidace, tvorba volných radikálů a peroxidů, které poškozují hepatocyty a přispívají k jejich nekróze.

V posledních letech se objevily zprávy o roli keilonů v patogenezi jaterní cirhózy. Keilony jsou tkáňově specifické, ale druhově nespecifické mitotické inhibitory, které řídí růst tkání potlačením buněčného dělení. Nacházejí se v buňkách všech tkání. Keilony jsou peptidy nebo glykopeptidy a jejich účinek se provádí na principu negativní zpětné vazby. Existují dva typy keilonů:

• Chalony typu I zabraňují přechodu buněk připravujících se k dělení z fáze G buněčného cyklu do fáze S;
• Chalony typu II blokují přechod buněk z fáze G2 do mitózy.

Vědecké studie prokázaly, že jaterní extrakt pacientů s aktivní jaterní cirhózou nejenže nemá inhibiční účinek, ale dokonce způsobuje významnou stimulaci mitotické aktivity hepatocytů v regenerujících se játrech. To naznačuje, že chalony podporují vývoj regeneračních uzlin při jaterní cirhóze.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Vývoj jaterní cirhózy

Nekróza způsobuje určité změny v játrech; nejdůležitější z nich jsou kolaps jaterních lalůčků, difúzní tvorba vláknitých sept a výskyt regeneračních uzlin. Bez ohledu na etiologii nekrózy je histologický obraz při vyšetření jater vždy stejný. Samotná nekróza již nemusí být při pitvě detekována.

Fibróza se rozvíjí po nekróze hepatocytů. Po portální hepatitidě se tedy v zóně 1 objevují portoportální fibrotické septa. Konfluentní nekróza v zóně 3 vede k rozvoji portocentrální fibrózy. Po fokální nekróze se rozvíjí fokální fibróza. V oblastech buněčné smrti se tvoří regenerační uzliny, které narušují normální architekturu jater a vedou k rozvoji cirhózy.

Sinusoidy jsou zachovány podél periferie regeneračních uzlin v oblasti portocentrálních sept. Dochází k narušení krevního zásobení funkční jaterní tkáně z portální žíly, zejména centrální části uzlin (zóna 3), což může přispívat k progresi cirhózy i po odstranění její příčiny. V Disseho prostoru se tvoří patologická kolagenní matrice, která brání normálnímu metabolismu mezi krví sinusoidů a hepatocyty.

Fibroblasty se objevují kolem odumřelých hepatocytů a proliferujících duktulů. Fibróza (kolagenizace) je zpočátku reverzibilní, ale po vytvoření sept v zóně 1 a v lalůčcích, které neobsahují buňky, se stává nevratnou. Lokalizace fibrotických sept závisí na příčině cirhózy. Například u hemochromatózy způsobuje ukládání železa fibrózu portální zóny, zatímco u alkoholismu převládá fibróza zóny 3.

Normálně matrix pojivové tkáně jater obsahuje kolagen typu IV, laminin, heparansulfát, proteoglykan a fibronektin. Všechny tyto látky se nacházejí v bazální membráně. Poškození jater vede ke zvětšení extracelulární matrix, která obsahuje kolagen typu I a III, jež tvoří fibrily, a také proteoglykany, fibronektin, kyselinu hyaluronovou a další matrixové glykokonjugáty.

Vznik fibrotické jizvy je výsledkem převahy procesů tvorby extracelulární matrix nad její destrukcí. Jedná se o složité a vícesložkové procesy.

Možná, že v budoucnu jejich lepší pochopení umožní vývoj nových metod léčby. Fibróza v raných stádiích vývoje je reverzibilní proces; cirhóza jater, která se vyznačuje zesítěním mezi kolagenními vlákny a regeneračními uzlinami, je nevratná.

Jaterní stelátová buňka (nazývaná také lipocyt, buňka ukládající tuk, Ito buňka nebo pericyt) hraje klíčovou roli ve fibrogenezi. Nachází se v Disseho prostoru mezi endotelovými buňkami a povrchem hepatocytů orientovaným do sinusoidy. Podobné perivaskulární buňky se nacházejí v ledvinách a dalších tkáních. V klidu obsahují jaterní stelátové buňky tukové kapky obsahující vitamín A; obsahují hlavní tělesné rezervy retinoidů. Buňky exprimují desmin, protein tvořící filamenty, který se nachází ve svalové tkáni.

Poškození jater aktivuje hvězdicovité buňky. Proliferují a zvětšují se, mizí z nich tukové kapénky obsahující retinoidy, zvětšuje se drsné endoplazmatické retikulum a objevuje se specifický protein hladkého svalstva, α-aktin. Zvyšuje se počet receptorů pro cytokiny, které stimulují proliferaci a fibrogenezi. V současné době jsou faktory aktivující hvězdicovité buňky málo prozkoumány. Možná má určitý význam transformující růstový faktor beta (TGF-beta), vylučovaný Kupfferovými buňkami. Kromě toho mohou faktory aktivace hvězdicových buněk vylučovat také hepatocyty, trombocyty a lymfocyty.

Cytokiny působící na aktivované buňky mohou indukovat proliferaci (např. růstový faktor odvozený od krevních destiček) a stimulovat fibrogenezi (např. TGF-beta). Na hvězdicové buňky působí také řada dalších růstových faktorů a cytokinů, včetně fibroblastového růstového faktoru, interleukinu-1 (IL-1), epidermálního růstového faktoru (EGF) a faktoru nekrózy nádorů-α (TNF-α). Některé z nich jsou vylučovány Kupfferovými buňkami i samotnými hvězdicovými buňkami, což zajišťuje autokrinní regulaci. Kromě toho jsou hvězdicové buňky ovlivněny acetaldehydem, který vzniká během metabolismu alkoholu, a produkty lipidové peroxidace vznikajícími v důsledku škodlivých účinků alkoholu nebo nadbytku železa. Trombin stimuluje proliferaci hvězdicových buněk. Poškození extracelulární matrix hvězdicovými buňkami podporuje jejich aktivaci.

Aktivované hvězdicovité buňky (myofibroblasty) získávají vlastnosti podobné buňkám hladkého svalstva a jsou schopné kontrakce. Syntetizují endotelin-1, který může způsobit jejich kontrakci. Tyto buňky se tak mohou také podílet na regulaci průtoku krve.

Dalším hlavním faktorem při tvorbě fibrózní tkáně je destrukce proteinů matrix. Je zajištěna řadou enzymů zvaných metaloproteinázy. Existují 3 hlavní skupiny těchto enzymů: kolagenázy, želatinázy a stromelysiny. Kolagenázy ničí intersticiální kolagen (typy I, II a III), želatinázy - kolagen bazálních membrán (typ IV) a želatinu. Stromelysiny jsou schopny ničit mnoho dalších proteinů, včetně proteoglykanů, lamininu, želatin a fibronektinu. Tyto enzymy jsou syntetizovány hlavně v Kupfferových buňkách a v aktivovaných stelátových buňkách. Aktivitu metaloproteináz potlačují tkáňové inhibitory metaloproteináz (TIMP). Aktivované stelátové buňky vylučují TIMP-1, a proto hrají hlavní roli nejen v syntéze fibrózní tkáně, ale také v destrukci matrix. Bylo zjištěno, že u alkoholického onemocnění jater v precirhotickém a cirhotickém stádiu se obsah TIMP v krvi zvyšuje.

Po poškození jater se stávají velmi důležité časné změny v matrici v Disseho prostoru - ukládání kolagenu typu I, III a V, které tvoří fibrily, a fibronektinu. Sinusoidy se mění v kapiláry („kapilarizace“), endotelové fenestry mizí, což narušuje metabolismus mezi hepatocyty a krví. Experiment ukázal, že stenóza sinusoidů zvyšuje cévní odpor v játrech a způsobuje portální hypertenzi. Progrese fibrózy narušuje architekturu jater a způsobuje rozvoj cirhózy a portální hypertenze.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Cytokiny a růstové faktory v játrech

Kromě své účasti ve fibrogenezi plní cytokiny mnoho dalších funkcí. Tyto proteiny fungují jako hormony, koordinují buněčnou diferenciaci a udržují nebo obnovují normální homeostázu. Zajišťují nejen intrahepatální mezibuněčné interakce, ale také spojení jater s jinými orgány. Cytokiny se podílejí na regulaci metabolismu aminokyselin, bílkovin, sacharidů, lipidů a minerálů. Interagují také s takovými klasickými hormony, jako jsou glukokortikoidy. Vzhledem k tomu, že mnoho cytokinů kromě specifických prozánětlivých účinků fungují jako růstové faktory, pokusy o oddělení cytokinů a růstových faktorů se zdají být poněkud umělé.

V játrech, primárně v Kupfferových buňkách, se produkují prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α, IL-1 a IL-6. Kromě toho jsou v játrech inaktivovány krevní cytokiny, což oslabuje jejich systémový účinek. Je možné, že narušení této inaktivace u cirhózy je příčinou některých imunitních poruch pozorovaných u tohoto onemocnění.

Cytokiny se tvoří za účasti monocytů a makrofágů aktivovaných endotoxinem uvolněným ve střevě. Endotoxémie u cirhózy je způsobena zvýšenou propustností střevní stěny a potlačením aktivity Kupfferových buněk, které absorbují endotoxin, neutralizují ho a odstraňují. To vede k nadměrné produkci monokinů.

Cytokiny jsou zodpovědné za některé systémové projevy cirhózy, jako je horečka a anorexie. TNF-a, IL-1 a interferon-a zvyšují syntézu mastných kyselin, což vede k ztučnění jater.

Cytokiny potlačují regeneraci jater. Pod vlivem IL-6, IL-1 a TNF-a začnou játra syntetizovat proteiny akutní fáze, včetně C-reaktivního proteinu, A-amyloidu, haptoglobinu, faktoru komplementu B a alfa1-antitrypsinu.

Je známo, že játra mají neobvykle vysokou schopnost regenerace i po významném poškození, jako je virová hepatitida nebo v důsledku jejich resekce. Regenerace začíná interakcí růstových faktorů se specifickými receptory buněčných membrán.

Hepatocytární růstový faktor je nejsilnějším stimulátorem syntézy DNA zralými hepatocyty, který po poškození zahajuje regeneraci jater. Může být však syntetizován nejen jaterními buňkami (včetně hvězdicových buněk), ale i buňkami jiných tkání, včetně nádorových buněk. Jeho syntéza je regulována mnoha faktory, včetně IL-1a, IL-1beta, TGF-beta a glukokortikoidů. Pod vlivem TGF se také zvyšuje růst dalších typů buněk, jako jsou melanocyty a hematopoetické buňky.

Epidermální růstový faktor (EGF) se tvoří v hepatocytech během regenerace. Na membráně hepatocytů se nachází velké množství receptorů EGF; kromě toho jsou receptory přítomny i v jádře hepatocytů. EGF se nejaktivněji absorbuje v zóně 1, kde regenerace probíhá obzvláště intenzivně.

Transformující růstový faktor a (TGF-alfa) má řetězcovou oblast tvořící 30–40 % délky jeho molekuly, která je homologní s EGF a může se vázat na receptory EGF, čímž stimuluje proliferaci hepatocytů.

Transformující růstový faktor beta1 (TGF-beta1) je pravděpodobně hlavním inhibitorem proliferace hepatocytů; během regenerace jater je ve velkém množství vylučován neparenchymatózními buňkami. V experimentech na buněčných kulturách vykazoval TGF-beta1 jak stimulační, tak inhibiční účinky, které závisely na povaze buněk a jejich kultivačních podmínkách.

Absorpce aminokyselin hepatocytární kulturou se zvyšuje pod vlivem EGF a snižuje pod vlivem TGF-beta.

Vliv všech růstových faktorů a cytokinů se realizuje pouze ve vzájemné interakci; mechanismus této interakce je složitý a objem informací o něm rychle roste.

[ 95 ]

Monitorování fibrogeneze

Specifické proteiny a metabolické produkty se podílejí na metabolismu pojivové tkáně, jejichž obsah lze stanovit po jejich vstupu do plazmy. Bohužel takto získaná data odrážejí aktivitu fibrogeneze v těle jako celku, a nikoli v játrech.

Během syntézy fibril kolagenu typu III z molekuly prokolagenu se uvolňuje amino-terminální peptid prokolagenu typu III (P-III-P). Jeho obsah v séru nemá diagnostickou hodnotu, ale umožňuje sledování fibrogeneze v játrech, zejména u pacientů s alkoholismem. U chronických onemocnění jater, primární biliární cirhózy (PBC) a hemochromatózy může zvýšená hladina P-III-P odrážet spíše zánět a nekrózu než fibrózu. Hladina tohoto peptidu je zvýšená u dětí, těhotných žen a pacientů s renálním selháním.

Studovány byly i další látky: propeptid prokolagenu typu IV, laminin, undulin, kyselina hyaluronová, TIMP-1 a integrin-beta 1. Obecně jsou tyto faktory vědecky zajímavé a nemají klinický význam. V diagnostice jaterní fibrózy a cirhózy nemohou sérologické studie nahradit biopsii jater.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Patogeneze portální hypertenze

Portální hypertenze je nejvýznamnějším syndromem jaterní cirhózy a má složitou genezi.

Pro rozvoj portální hypertenze jsou důležité následující hlavní mechanismy:

• postsinusoidální blok průtoku krve v játrech (komprese větví portální žíly uzlinami regenerujících se hepatocytů nebo výrůstky fibrotické tkáně);
• perisinusoidální fibróza;
• přítomnost arteriovenózních anastomóz v intralobulárních septách pojivové tkáně (přenos jaterního arteriálního tlaku do portální žíly);
• portální infiltrace a fibróza;
• zvýšení průtoku krve do jater.

První tři z těchto faktorů vedou ke zvýšení intrasinusoidálního tlaku a přispívají k rozvoji ascitu a selhání jater.

Poslední dva mechanismy portální hypertenze jsou zodpovědné za zvýšení presinusoidálního tlaku a rozvoj extrahepatálních projevů portální hypertenze.

V důsledku portální hypertenze se rozvíjejí nejdůležitější klinické projevy jaterní cirhózy - portokavální anastomózy, ascites, splenomegalie.

Významným důsledkem rozvoje portokaválních anastomóz a obejití jaterního parenchymu je jeho částečné funkční omezení. To následně přispívá k rozvoji bakteriemie (důsledek omezení retikulohistiocytárního systému jater, střevní dysbakteriózy a dysfunkce), endotoxinémie; nedostatečné inaktivace aldosteronu, estrogenů, histaminu; sníženého přísunu hepatotropních látek ( inzulin, glukagon ) do jater a dysfunkce hepatocytů.

Nejzávažnějším a prognosticky nejnepříznivějším důsledkem portokaválního shuntu je exogenní (portokavální) kóma.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Patogeneze hepatocelulární insuficience

Spolu s portální hypertenzí je syndrom hepatocelulární insuficience nejdůležitějším projevem jaterní cirhózy a je způsoben následujícími důvody:

• pokračující působení primárního patogenního (etiologického) faktoru a autoimunitních procesů;
• hemodynamické poruchy v játrech (odtok krve z jater portokaválními anastomózami, intrahepatální krevní posun a snížené prokrvení jaterního parenchymu, zhoršená intralobulární mikrocirkulace).

V důsledku výše uvedených faktorů se snižuje hmotnost funkčních hepatocytů a jejich funkční aktivita, což vede k rozvoji hepatocelulární insuficience, jejímž nejzávažnějším projevem je jaterní kóma.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Symptomy jaterní cirhóza

Jaterní cirhóza může být po mnoho let asymptomatická. První příznaky jaterní cirhózy jsou často atypické (celková slabost, nechutenství, malátnost a úbytek hmotnosti). Játra jsou obvykle hmatná a pevná, s tupým okrajem, ale někdy jsou malá a obtížně palpovatelná. Uzliny obvykle hmatné nejsou.

Podvýživa spolu s anorexií a špatnou stravou, nedostatečným vylučováním žluči zpravidla způsobuje malabsorpci tuků a vitamínů rozpustných v tucích. Pacienti s cirhózou v důsledku alkoholického onemocnění jater mají obvykle deficit pankreatických enzymů, což k malabsorpci přispívá.

Pokud je přítomna cholestáza (např. u primární biliární cirhózy), může se objevit žloutenka, svědění a xantelasma. Portální hypertenze je komplikována gastrointestinálním krvácením z jícnových a žaludečních varixů, gastropatií nebo varikózními hemoroidy; splenomegalií a hypersplenismem; portosystémovou encefalopatií a ascitem. V terminálním stádiu onemocnění se může rozvinout selhání jater, které vede ke koagulopatii, případně hepatorenálnímu syndromu a rozvoji žloutenky a jaterní encefalopatie.

Další klinické příznaky mohou naznačovat chronické onemocnění jater nebo chronické zneužívání alkoholu, ale nejsou charakteristické pro jaterní cirhózu: úbytek svalové hmoty, palmární erytém, zvětšení příušní žlázy, bílé nehty, Dupuytrenova kontraktura, pavoučí angiomy (normální

[ 118 ]

Formuláře

Mezinárodní klasifikace chronických difuzních onemocnění jater (Světová asociace pro studium onemocnění jater, Acapulco, 1974; WHO, 1978) rozlišuje následující morfologické formy jaterní cirhózy: mikronodulární, makronodulární, smíšená (makro-mikronodulární) a neúplná septální.

Hlavním kritériem pro dělení cirhózy je velikost uzlíků.

U mikronodulární cirhózy je povrch jater reprezentován malými uzlinami o průměru asi 1-3 mm, pravidelně umístěnými a téměř stejné velikosti, oddělenými tenkou (asi 2 mm širokou) pravidelnou sítí jizevnaté tkáně. Mikroskopicky je charakteristická přítomnost tenkých, přibližně stejně širokých sept pojivové tkáně, které dělí jaterní lalok na samostatné pseudoluly. Pseudoluly přibližně stejné velikosti zpravidla neobsahují portální trakty a jaterní žíly.

Játra u mikronodulární cirhózy nejsou výrazně zvětšená nebo mají normální rozměry. Tato forma cirhózy je nejtypičtější pro chronický alkoholismus, obstrukci žlučovodů, hemochromatózu a prodlouženou žilní kongesci v játrech.

Při makronodulární cirhóze jsou játra obvykle ostře deformovaná. Její povrch je reprezentován nepravidelně umístěnými uzlinami různých velikostí (výrazně více než 3 mm, někdy až 5 cm v průměru), které jsou odděleny nepravidelnými, různě širokými prameny pojivové tkáně. Mikroskopicky je makronodulární cirhóza jater charakterizována pseudolobuly různých velikostí; nepravidelnou sítí pojivové tkáně ve formě pramenů různé šířky, často obsahujících tři nebo více blízko sebe ležících portálních triád a centrálních žil.

Smíšená makro-mikronodulární cirhóza jater kombinuje znaky mikro- a makronodulární cirhózy a ve většině případů představuje mezistupeň přechodu z mikronodulární cirhózy na makronodulární cirhózu.

Obvykle je u smíšené formy počet malých a velkých uzlů téměř stejný.

Neúplná septální cirhóza je charakterizována přítomností pojivových tkání, které disekují parenchym a často končí slepě, bez spojení portálního pole s centrální žílou. Regenerace je přítomna, ale je spíše difúzní než nodulární. Histologicky se to projevuje jako dvojvrstvé jaterní ploténky a pseudoduktulární proliferace hepatocytů („tvorba růžice“).

Kromě toho se mikroskopicky rozlišují monolobulární, multilobulární a monomultilobulární formy jaterní cirhózy.

Mikronodulární cirhóza jater je typicky monolobulární (mikronodulární uzliny se skládají z části jednoho lalůčku); makronodulární je multilobulární (falešné lalůčky zahrnují zbytky mnoha lalůčků); makromikronodulární je monomultilobulární (počet mono- a multilobulárních lalůčků je přibližně stejný).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Klasifikace jaterní cirhózy

Neexistuje jednotná klasifikace jaterní cirhózy. Většina odborníků považuje za vhodné klasifikovat jaterní cirhózu v závislosti na etiologii, morfologických charakteristikách, stádiu portální hypertenze a hepatocelulární insuficience, aktivitě zánětlivého procesu a variantě průběhu.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnostika jaterní cirhóza

Jaterní cirhóza je diagnostikována, když je v játrech detekováno více uzlin v kombinaci s fibrózou. To lze provést přímou vizualizací, například laparotomií nebo laparoskopií. Nedoporučuje se však provádět laparotomii specificky pro diagnózu cirhózy, protože může způsobit selhání jater i při kompenzované funkci jater.

Během laparoskopie jsou na povrchu jater viditelné uzlíky, které lze podrobit cílené biopsii.

Scintigrafie odhaluje sníženou absorpci radiofarmaka, nerovnoměrné rozložení a absorpci slezinou a kostní dření. Uzliny nejsou zobrazeny.

Při ultrazvukovém vyšetření (ultrazvuk jater) jsou příznaky cirhózy nerovnoměrná hustota jaterní tkáně a oblasti se zvýšenou echogenicitou. Kaudátový lalok je zvětšen. Ultrazvuková data však neumožňují diagnostikovat cirhózu, dokud se neobjeví ascites. Regenerační uzliny se mohou podobat ložiskovým lézím jater. K vyloučení jejich maligní povahy je nutné dynamické pozorování nebo stanovení hladiny alfa-fetoproteinu.

Diagnostika cirhózy a jejích komplikací pomocí počítačové tomografie (CT) je nákladově efektivní. Abdominální CT umožňuje posoudit velikost jater a odhalit nerovnosti jejich povrchu způsobené uzlinami. CT vyšetření nedokáže rozlišit regenerační uzliny od zbytku jaterní tkáně. CT vyšetření dokáže detekovat tukovou infiltraci, zvýšenou hustotu jaterní tkáně způsobenou ukládáním železa a léze zabírající prostor. Po intravenózním podání kontrastní látky se vizualizují portální a jaterní žíly, stejně jako kolaterální cévy a zvětšená slezina – spolehlivé známky portální hypertenze. Detekce velkých kolaterálních cév, které se obvykle nacházejí kolem sleziny nebo jícnu, slouží jako doplňující informace ke klinickým příznakům chronické portosystémové encefalopatie. Může být detekován ascites. Pokud jsou ve žlučníku nebo žlučovodu kameny, lze na CT vyšetření vidět jejich stíny. CT vyšetření je účinnou metodou pro sledování průběhu cirhózy. Cílenou biopsii jater pod kontrolou CT lze provést s minimálním rizikem.

Diagnóza cirhózy z biopsie může být obtížná. Barvení retikulinem a kolagenem může odhalit okraj fibrotické tkáně kolem uzlíků.

Diagnostický význam má absence portálních traktu, narušení cévního vzoru, detekce větví jaterní tepny nedoprovázených větvemi portální žíly, přítomnost uzlin s vláknitými septy, heterogenita velikosti a vzhledu hepatocytů v různých oblastech a ztluštění jaterních paprsků.

[ 124 ]

Hodnocení funkce jater

Selhání jater se projevuje žloutenkou, ascitem, encefalopatií, nízkými hladinamisérového albuminu a deficitem protrombinu, který nelze upravit podáváním vitaminu K.

Portální hypertenze je diagnostikována na základě splenomegalie a křečových žil jícnu, stejně jako zvýšeného tlaku v portální žíle, což lze detekovat moderními výzkumnými metodami.

Dynamické sledování klinického a histologického obrazu, stejně jako biochemických ukazatelů jaterních funkcí, nám umožňuje posoudit průběh cirhózy, která může být progresivní, regresivní nebo stabilní.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Příklady formulace diagnózy jaterní cirhózy

Diagnóza by měla být u každého pacienta formulována s uvedením etiologie, morfologických změn a jaterních funkcí. Příklady podrobných klinických diagnóz jsou uvedeny níže.

1. Velkonodulární progresivní cirhóza v důsledku hepatitidy B s hepatocelulární insuficiencí a portální hypertenzí.
2. Drobnonodulární regresivní alkoholická cirhóza s hepatocelulární insuficiencí a minimálními známkami portální hypertenze.
3. Smíšená progresivní cirhóza s malými a velkými uzlinami v důsledku striktury žlučových cest s mírnou hepatocelulární insuficiencí a portální hypertenzí.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Laboratorní a instrumentální data u jaterní cirhózy

1. Kompletní krevní obraz: anémie (obvykle s dekompenzovanou jaterní cirhózou), s rozvojem syndromu hypersplenismu - pancytopenie; během období exacerbace cirhózy - leukocytóza (možný posun leukocytárního vzorce doleva), zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR ).
2. Obecná analýza moči: v aktivní fázi onemocnění, stejně jako s rozvojem hepatorenálního syndromu - proteinurie, cylindrurie, mikrohematurie.
3. Biochemie krve: změny jsou výraznější v aktivní a dekompenzované fázi jaterní cirhózy, stejně jako s rozvojem hepatocelulární insuficience. Hyperbilirubinemie se zvýšením konjugované i nekonjugované frakce bilirubinu; hypoalbuminemie, hyperalfa2- a γ-globulinemie; vysoké hodnoty thymolového a nízké hodnoty sublimátového testu; hypoprotrombinemie; snížené hladiny močoviny a cholesterolu; vysoká aktivita alaninaminotransferázy, γ-glutamyltranspeptidázy a orgánově specifických jaterních enzymů: fruktóza-1-fosfát aldolázy, arginázy, nukleotidázy, ornithin karbamoyltransferázy; s aktivní jaterní cirhózou jsou výrazné biochemické projevy zánětlivého procesu - zvyšuje se obsah haptoglobinu, fibrinu, kyseliny sialové, seromukoidu v krvi; zvýšený je obsah prokolagenu-III peptidu, prekurzoru kolagenu, což ukazuje na závažnost tvorby pojivové tkáně v játrech (normálně se obsah aminoterminálního prokolagenu-III peptidu pohybuje v rozmezí 5 až 12 ng/ml).
4. Imunologický krevní test: snížené množství a aktivita supresorových látek T-lymfocytů, zvýšené hladiny imunoglobulinů, přecitlivělost T-lymfocytů na jaterně specifické lipoproteiny. Tyto změny jsou výraznější v aktivní fázi jaterní cirhózy.
5. Ultrazvuk jater: v raných stádiích jaterní cirhózy je detekována hepatomegalie, jaterní parenchym je homogenní, někdy hyperechogenní. S postupem onemocnění se u mikronodulární jaterní cirhózy objevuje homogenní zvýšení echogenicity parenchymu. U makronodulární cirhózy je jaterní parenchym heterogenní, detekují se regenerační uzliny se zvýšenou hustotou, obvykle menší než 2 cm v průměru, je možná nepravidelnost kontur jater v důsledku regeneračních uzlin. A. I. Šatikhin a IV. Makolkin (1983) navrhují, aby echo inkluze do průměru 1 cm byly označeny jako drobnohniskové a větší než 1 cm jako velkohnisková akustická heterogenita. V tomto případě drobnohnisková neplodnost častěji odpovídá mikronodulární cirhóze jater, velkohnisková makronodulární cirhóze a přítomnost heterogenity obou velikostí smíšené makro-mikronodulární cirhóze jater. S postupující fibrózou se velikost pravého laloku jater zmenšuje a levý a ocasatého laloku se zvětšují. V terminálním stádiu cirhózy mohou být játra významně zmenšena. Dále se detekuje zvětšená slezina a projevy portální hypertenze.
6. Laparoskopie. Makronodulární cirhóza jater má následující charakteristický obraz - jsou detekovány velké (více než 3 mm v průměru) uzliny kulatého nebo nepravidelného tvaru; mezi uzlinami jsou hluboké jizvavé šedobílé retrakce pojivové tkáně; nově vytvořené uzliny jsou jasně červené a ty, které vznikly dříve, jsou nahnědlé. Mikronodulární cirhóza jater je charakterizována mírnou deformací jater. Játra mají jasně červenou nebo šedavě růžovou barvu, detekovány jsou uzliny o průměru maximálně 0,3 cm. V některých případech nejsou regenerační uzliny viditelné, je zaznamenáno pouze ztluštění jaterní kapsle.
7. Biopsie jater. Mikronodulární jaterní cirhóza je charakterizována tenkými, stejně širokými septy pojivové tkáně, které rozdělují jaterní lalok na samostatné pseudolobuly přibližně stejné velikosti. Pseudolobuly jen občas obsahují portální trakty a jaterní žíly. Do procesu je zapojen každý lalok nebo většina z nich. Regenerační uzlíky nepřesahují 3 mm. Makronodulární jaterní cirhóza je charakterizována pseudolobuly různé velikosti, nepravidelnou sítí pojivové tkáně ve formě pramenů různé šířky, které často obsahují blízko sebe umístěné portální triády a centrální žíly. Smíšená makromikronodulární jaterní cirhóza kombinuje rysy mikro- a makronodulární cirhózy.

Neúplná septální cirhóza se vyznačuje následujícími projevy:

• pojivové tkáňové septa, která rozřezávají parenchym (často končící slepě, bez spojení portálního pole s centrální žílou);
• regenerační uzlíky nejsou viditelné;
• Regenerace se stává difúzní a projevuje se formou dvouřadých jaterních plotének a pseudoduktární proliferace hepatocytů.

7. Radioizotopové skenování odhaluje hepatomegalii, difúzní změny v játrech, splenomegalii. Radioizotopová hepatografie odhaluje snížení sekrečně-exkreční funkce jater.
8. Při virové cirhóze jater jsou v krevním séru detekovány markery virů hepatitidy B, C a D.
9. FEGDS a rentgenové vyšetření jícnu a žaludku odhalují křečové žíly jícnu a žaludku, chronickou gastritidu a u některých pacientů i žaludeční nebo dvanáctníkové vředy.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Klinické a morfologické vztahy

1. Nutriční charakteristiky. Při cirhóze se tukové zásoby a svalová hmota často snižují, zejména u alkoholiků a u pacientů patřících do Childovy skupiny C. Svalová atrofie je způsobena snížením syntézy bílkovin ve svalech, což je spojeno s porušením metabolismu bílkovin v těle jako celku. S postupem onemocnění se zvyšuje energetický výdej těla v klidu. Tento vzorec přetrvává i po transplantaci jater, pokud má pacient špatnou výživu.

Pacienti s jaterní cirhózou mohou mít zhoršenou chuť a čich. Nedostatečná pozornost věnovaná stavu ústní dutiny a její hygieně ze strany pacientů (zejména těch, kteří trpí alkoholismem) vede k častému poškození zubů a parodontu, ačkoli samotná jaterní cirhóza k těmto onemocněním nepředurčuje.

2. Oční příznaky: Pacienti s jaterní cirhózou mají ve srovnání s běžnou populací vyšší výskyt retrakce očních víček a opožděného zasunutí horního víčka.

Nejsou žádné známky onemocnění štítné žlázy. Hladina volného tyroxinu v séru je normální.

3. U alkoholické cirhózy se může také vyskytnout zvětšení příušních slinných žláz a Dupuytrenova kontraktura.
4. Klubovitá a hypertrofická osteoartropatie mohou komplikovat cirhózu, zejména biliární cirhózu. Mohou být způsobeny sraženinami krevních destiček, které snadno procházejí plicními arteriovenózními zkraty do periferního oběhu a ucpávají kapiláry, čímž uvolňují růstový faktor odvozený z krevních destiček.
5. Svalové křeče se u cirhózy vyskytují výrazně častěji než u lidí se zdravými játry. Jejich frekvence koreluje s přítomností ascitu, nízkým průměrným arteriálním tlakem a aktivitou reninu v plazmě. Svalové křeče se často úspěšně léčí perorálním chininsulfátem. Zvýšení efektivního objemu cirkulující krve lze dosáhnout týdenními transfuzemi lidského albuminu.
6. Steatorea je běžná i bez pankreatitidy nebo alkoholismu. Může být způsobena sníženým vylučováním žlučových kyselin játry.
7. Splenomegalie a rozšířené žilní kolaterály v přední břišní stěně obvykle naznačují přítomnost portální hypertenze.
8. Kýly břišní stěny s ascitem jsou běžné. Neměly by být radikálně léčeny, pokud neohrožují život nebo pokud ascites není dostatečně kompenzován.
9. Gastrointestinální příznaky. Křečové žíly jsou detekovány endoskopií. Ve studii s 324 pacienty s jaterní cirhózou byly peptické vředy zjištěny u 11 %. Vředy se u nositelů HBsAg vyvíjely ještě častěji. V 70 % případů byly asymptomatické. Vředy se častěji vyvíjely v dvanáctníku než v žaludku, hojily se pomaleji a častěji recidivovaly než u pacientů bez cirhózy.

Dysbakterióza tenkého střeva u alkoholické cirhózy se vyvíjí ve 30 % případů, častěji za přítomnosti než za nepřítomnosti ascitu (37 % oproti 5 %).

10. Primární rakovina jater je častou komplikací všech forem cirhózy, s výjimkou biliární a kardiogenní cirhózy. Předpokládá se, že metastázy nádorů do jater jsou vzácné, protože extrahepatální nádory se při cirhóze vyvíjejí jen zřídka. Při porovnání frekvence metastatických nádorů jater u pacientů s cirhózou a bez ní však bylo zjištěno, že přítomnost cirhózy ji neovlivňuje.
11. Žlučové kameny. Ultrazvukové vyšetření pacientů s chronickým onemocněním jater odhalilo žlučové kameny (obvykle pigmentované) u 18,59 % mužů a 31,2 % žen, což je 4–5krát častější než v populaci. Přítomnost kamenů neovlivňuje přežití. Nízký poměr žlučových kyselin k nekonjugovanému bilirubinu a velmi vysoká hladina monokonjugovaného bilirubinu ve žluči predisponují k rozvoji pigmentových kamenů. U nekomplikovaného žlučového onemocnění je třeba se vyhnout chirurgické léčbě, protože riziko operace je velmi vysoké.
12. Chronická recidivující pankreatitida a kalcifikace slinivky břišní jsou u alkoholického onemocnění jater běžné.
13. Poškození kardiovaskulárního systému. U pacientů s jaterní cirhózou se ateroskleróza koronárních tepen a aorty rozvíjí méně často než v běžné populaci. Infarkt myokardu se vyskytuje téměř 4krát méně často u pacientů s jaterní cirhózou po pitvě než u jedinců bez cirhózy. Při jaterní cirhóze se zvyšuje srdeční výdej a srdeční frekvence, zatímco celkový periferní cévní odpor a arteriální tlak klesají. Během zátěžového testu maximální hodnoty srdeční frekvence a srdečního výdeje nedosahují očekávaných hodnot a jsou zaznamenány známky dysfunkce autonomního nervového systému. V důsledku sníženého cévního tonu je reakce oběhového systému a ledvin na zvýšení objemu cirkulující krve nedostatečně vyjádřena. To je částečně způsobeno sníženou citlivostí na katecholaminy a zvýšenou syntézou oxidu dusnatého v cévní stěně. U pacientů s jaterní cirhózou, patřících do Childovy skupiny C, je obsah oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu 2krát vyšší než u zdravých lidí.
14. Poškození ledvin. U všech forem jaterní cirhózy je narušen krevní oběh v ledvinách. Zejména je narušeno prokrvení kůry, což přispívá k rozvoji hepatorenálního syndromu. Arteriální hypotenze a šok pozorované v terminálním stádiu cirhózy způsobují akutní selhání ledvin.

V glomerulech dochází k ztluštění mezangia a v menší míře i kapilárních stěn (cirhotická glomeruloskleróza). V mezangiu se často nacházejí depozita IgA, zejména u alkoholismu. Tyto změny se obvykle vyskytují latentně, ale někdy mohou být doprovázeny proliferativní reakcí a klinickými projevy glomerulárního selhání. Na pozadí chronické hepatitidy C se vyvíjí kryoglobulinémie a membranoproliferativní glomerulonefritida.

15. Infekční komplikace. U jaterní cirhózy se snižuje fagocytární aktivita buněk retikuloendoteliálního systému, což je částečně způsobeno portosystémovým posunem krve. V důsledku toho se často vyvíjejí bakteriální infekce (obvykle způsobené střevní mikroflórou). Tyto komplikace jsou každoročně pozorovány u 4,5 % pacientů s jaterní cirhózou.

Septikémie je často pozorována v terminálním stádiu cirhózy; měla by být vyloučena ve všech případech horečky a zhoršení stavu pacienta. Septikémii často nelze včas diagnostikovat. Nemělo by se zapomínat na možnost spontánní bakteriální peritonitidy. Citlivým indikátorem infekce během hospitalizace pacientů s dekompenzovanou cirhózou může být hladina IL-6 v plazmě (více než 200 pg/ml).

Výskyt tuberkulózy u pacientů s jaterní cirhózou se snížil, ale tuberkulózní peritonitida se stále vyskytuje a často zůstává nerozpoznána. Bylo také zaznamenáno, že infekce dýchacích cest u pacientů s jaterní cirhózou se staly mírnějšími.

16. Metabolismus léků. Biopsie jater odhaluje snížený metabolismus léků v důsledku snížení počtu funkčních hepatocytů. Metabolická aktivita zbývajících hepatocytů není snížena.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Antigeny histokompatibility (HLA)

Antigen HLA-B8 je detekován u 60 % pacientů s chronickou hepatitidou, kteří nemají HBsAg. Obvykle se jedná o ženy mladší 40 let, u kterých kortikosteroidní terapie umožňuje dosáhnout remise. Sérologické testování odhaluje nespecifické protilátky a vysokou hladinu γ-globulinů. U HBsAg-pozitivní chronické hepatitidy je antigen HLA-B8 detekován s frekvencí charakteristickou pro běžnou populaci. Ještě častěji se u pacientů s HBsAg-negativní chronickou hepatitidou nachází antigen Dw3 třídy II systému HLA.

U alkoholického onemocnění jater existují rozdíly ve četnosti detekce HLA antigenů v závislosti na regionu.

Byla prokázána souvislost mezi idiopatickou hemochromatózou a antigeny A3, B7 a B14 systému HLA. Přítomnost genetické vazby s antigeny HLA A a B umožňuje identifikovat vysoké riziko onemocnění u sourozenců pacienta.

Údaje o asociaci primární biliární cirhózy jater s antigeny třídy II systému HLA jsou protichůdné.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hyperglobulinémie

Chronické onemocnění jater je doprovázeno zvýšením hladiny globulinů, zejména γ-globulinů, v séru. Elektroforéza obvykle odhalí polyklonální povahu hyper-γ-globulinémie, i když ve vzácných případech může být monoklonální. Zvýšení hladiny γ-globulinů je částečně vysvětleno zvýšením hladiny tkáňových autoprotilátek, například proti hladkému svalstvu. Hlavním důvodem je narušení clearance střevních antigenů postiženými játry. Při cirhóze jater se v séru zvyšuje hladina protilátek proti antigenům produkovaným v gastrointestinálním traktu, zejména proti antigenům Escherichia coli. Tyto antigeny obcházejí játra, procházejí portosystémovými anastomózami nebo intrahepatálními shunty vytvořenými kolem uzlin v játrech. Vstupem do systémového oběhu stimulují produkci protilátek, zejména ve slezině. Podobně se může vyvinout systémová endotoxémie. Kromě toho se do systémového oběhu mohou dostat IgA a jejich komplexy s antigeny. U chronických onemocnění jater se snižuje aktivita T-supresorů, které potlačují B-lymfocyty, což přispívá ke zvýšení produkce protilátek.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Diagnostická hodnota biopsie jater

Punkční biopsie může hrát klíčovou roli při stanovení etiologie jaterní cirhózy a určení její aktivity. Pokud existují kontraindikace k biopsii (například ascites nebo porucha srážlivosti krve), měla by být provedena přes jugulární žílu. Pro posouzení progrese onemocnění je vhodné provést dynamickou biopsii.

Pro získání dostatečně velkých vzorků jaterní tkáně a pro zamezení poškození jiných orgánů (zejména žlučníku) při jaterní cirhóze je indikována cílená biopsie ostrou jehlou pod vizuální kontrolou během ultrazvuku nebo CT.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Léčba jaterní cirhóza

Léčba jaterní cirhózy je obecně symptomatická a spočívá v eliminaci škodlivých látek, terapeutické výživě (včetně doplňkových vitamínů) a léčbě hlavních projevů a komplikací. Je třeba se vyhýbat alkoholu a hepatotoxickým lékům. Dávky léků metabolizovaných v játrech je třeba snížit.

Pacienti s jícnovými a žaludečními varixy vyžadují vhodnou léčbu k prevenci krvácení. Pozitivní výsledek léčby může následně zpomalit progresi jaterní fibrózy. U vhodných kandidátů by měla být provedena transplantace jater v terminálním stádiu jaterního selhání.

Někteří nemocní lidé nadále zneužívají alkohol. Lékaři by měli být připraveni na rozvoj abstinenčního syndromu během hospitalizace.

Kompenzovaná jaterní cirhóza vyžaduje dynamické sledování pro včasnou detekci selhání jaterních buněk. Léčba jaterní cirhózy je účinná pouze při dodržování vyvážené stravy a abstinenci od konzumace alkoholu.

Pokud pacient není vyčerpaný, stačí užívat 1 g bílkovin na 1 kg tělesné hmotnosti. Methionin ani různé hepatoprotektory by se neměly předepisovat dodatečně. Odmítnutí másla a jiných tuků, vajec, kávy a čokolády nemá žádnou terapeutickou hodnotu.

U stabilní cirhózy není nutné doporučovat dodatečný příjem aminokyselin s rozvětveným řetězcem. U těžké dystrofie je užitečné doplnit obvyklou stravu častým, neplánovaným příjmem malých porcí jídla. Kompletní enterální výživa po dobu 3 týdnů je doprovázena zvýšením hladiny albuminu a zlepšením prognostického indexu stanoveného Childovým kritériovým systémem.

Při rozvoji hepatocelulární insuficience, doprovázené otoky a ascitem, se doporučuje omezit příjem sodíku s jídlem a předepsat diuretika; pokud se objeví encefalopatie, je nutné omezit příjem bílkovin a předepsat laktulózu nebo laktitol.

Portální hypertenze může vyžadovat speciální léčbu.

Léky pro prevenci jaterní fibrózy

Jedním z cílů léčby jaterní cirhózy je blokování syntézy kolagenu.

Sekrece prokolagenu vyžaduje polymeraci mikrotubulů. Tento proces lze blokovat léky, které narušují mikrotubulární komplexy, jako je kolchicin. Bylo prokázáno, že kolchicin v dávce 1 mg/den po dobu 5 dnů v týdnu zvyšuje přežití. V této studii však měli pacienti léčení kolchicinem zpočátku vyšší hladiny sérového albuminu než kontrolní skupina; pacienti navíc hůře dodržovali léčbu a mnoho z nich bylo při dlouhodobém sledování ztraceno. Studie není dostatečně průkazná k doporučení dlouhodobého užívání kolchicinu u cirhózy. Lék je však relativně bezpečný, přičemž jeho jediným hlášeným vedlejším účinkem je průjem.

Kortikosteroidy spolu se svým protizánětlivým účinkem inhibují propylhydroxylázu. Potlačují syntézu kolagenu, ale také inhibují prokolagenázu. Používají se při autoimunitní chronické hepatitidě.

Pro léčbu jaterní fibrózy byla navržena řada léků, jako je γ-interferon a další inhibitory propylhydroxylázy, jako je HOE 077. Klinické studie jejich účinnosti nebyly provedeny.

Očekává se výskyt léků, které aktivují extracelulární proteázy a zajišťují rozklad kolagenu. V budoucnu by mohla být vyvinuta nejnovější léčba jaterní cirhózy - genová terapie, která umožňuje přímou blokaci syntézy proteinů pojivové tkáně.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Chirurgická léčba jaterní cirhózy

U jaterní cirhózy je jakýkoli chirurgický zákrok doprovázen vysokým rizikem komplikací a úmrtí. Operační úmrtnost u cirhózy bez krvácení je 30 % a u 30 % přeživších pacientů se vyvinou komplikace. Ve skupinách pacientů A, B a C je podle Childa operační úmrtnost 10, 31 a 76 %. Prognóza je obzvláště nepříznivá po operacích žlučovodů, pro peptický vřed a po resekci tlustého střeva. Mezi nepříznivé prognostické faktory patří nízké hladiny sérového albuminu, souběžné infekce a prodloužení protrombinového času.

Pokud je u pacienta plánována transplantace jater, neměl by podstoupit operaci horní části gastrointestinálního traktu, protože to transplantaci ztěžuje.

Jsou popsány úspěšné segmentální resekce malých hepatocelulárních karcinomů, které se tvoří v játrech během cirhózy.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Klinické pokyny pro léčbu jaterní cirhózy

Léčba jaterní cirhózy zahrnuje mnoho aspektů a léčebný plán by měl být přizpůsoben individuálnímu pacientovi s ohledem na závažnost cirhózy, její příčiny a související faktory. Níže jsou uvedeny obecné klinické pokyny pro léčbu jaterní cirhózy:

1. Léčba základního onemocnění:

   • Pokud je cirhóza způsobena alkoholem, je důležité přestat pít alkohol.
   • Pokud je cirhóza způsobena virovou hepatitidou (hepatitidou B nebo C), měla by být léčba zaměřena na potlačení viru antivirovými léky.
   • Jiné příčiny cirhózy, jako je ztučnění jater nebo autoimunitní onemocnění, by měly být také léčeny vhodnými metodami.

2. Správná výživa:

   • Pacientům s cirhózou se doporučuje dodržovat dietu, která zmírňuje zátěž jater. To zahrnuje snížení příjmu soli, tuků a cukru.
   • Někteří pacienti mohou k uspokojení svých nutričních potřeb vyžadovat speciální diety, například diety s vysokým obsahem bílkovin.

3. Inspekce a monitorování:

   • Pravidelné kontroly u lékaře, gastroenterologa nebo hepatologa jsou nezbytné pro sledování stavu jater a účinnosti léčby.
   • Provádění jaterních testů, včetně krevních testů a hladin jaterních enzymů.

4. Prevence komplikací:

   • Jaterní cirhóza může způsobit různé komplikace, jako je nitrobřišní krvácení, ascites (hromadění tekutiny v břišní dutině), cévní plexus v játrech a další. Léčba a prevence těchto komplikací může vyžadovat farmakoterapii nebo zákroky.

5. Vyhýbání se lékům a látkám škodlivým pro játra:

   • Pacienti s cirhózou by se měli vyhýbat lékům a látkám, které mohou poškodit játra.
   • Nekontrolované užívání drog, alkoholu, nikotinu a dalších škodlivých látek může zhoršit stav jater.

6. Transplantace jater:

   • V případech těžké cirhózy, která nereaguje na konzervativní léčbu, může být nutná transplantace jater. Pacienti by měli být vyšetřeni a připraveni na transplantaci.

7. Prevence infekcí:

   • Pacientům s cirhózou může být doporučeno očkování proti hepatitidě A a B, aby se zabránilo dalšímu poškození jater.

Je důležité zdůraznit, že léčba jaterní cirhózy vyžaduje individuální přístup a měla by probíhat pod dohledem lékaře. Pacienti s jaterní cirhózou by měli dodržovat všechna doporučení a pravidelně se konzultovat s lékařem specialistou, aby svůj stav účinně zvládli.

Předpověď

Jaterní cirhóza má často nepředvídatelnou prognózu. Záleží na řadě faktorů, jako je etiologie, závažnost poškození, přítomnost komplikací, doprovodná onemocnění, tělesný stav a účinnost léčby.

Pacienti, kteří pokračují v konzumaci alkoholu, a to i v malém množství, mají velmi špatnou prognózu. Klasifikace Child-Turcotte-Pugh se používá k posouzení závažnosti onemocnění, chirurgického rizika a celkové prognózy na základě klinických a laboratorních údajů.

Obecně se má za to, že jaterní cirhóza je nevratná, ale pozorování u pacientů s hemochromatózou a Wilsonovou chorobou ukazují, že fibrózu lze léčbou zvrátit, takže koncept nevratnosti jaterní cirhózy nebyl prokázán.

Jaterní cirhóza ne vždy postupuje, léčba může zastavit její další rozvoj.

Rozvoj metod transplantace jater zvýšil nároky na predikci průběhu cirhózy: pro včasné odeslání pacienta k operaci je nutné znát co nejpřesnější prognózu.

Systém prognostických kritérií Child (skupiny A, B a C) zohledňuje přítomnost žloutenky, ascitu, encefalopatie, hladinu sérového albuminu a kvalitu výživy. Umožňuje poměrně přesnou krátkodobou prognózu. V modifikovaném prognostickém systému Child-Pugh se místo kvality výživy zohledňuje hladina protrombinu a závažnost uvedených příznaků v bodech. Na základě celkového počtu bodů jsou pacienti zařazeni do jedné ze skupin: A, B nebo C, avšak literární údaje jsou nejednoznačné, protože hodnocení příznaků v bodech je libovolné.

Prognostický index se vypočítává na základě Coxova modelu proporcionálního rizikového regresního modelu. Nepříznivou prognózu indikuje prodloužení protrombinového času, významný ascites, gastrointestinální krvácení, vyšší věk, denní vysoký příjem alkoholu, vysoký bilirubin a vysoká aktivita alkalické fosfatázy, nízký albumin a špatná výživa.

Ve velké studii provedené v jižní Itálii byl výskyt dekompenzace u pacientů s jaterní cirhózou 10 % ročně. Prvním projevem dekompenzace byl obvykle ascites. U dekompenzované cirhózy byla 6letá míra přežití 21 %. Významnými známkami zvýšeného rizika úmrtí byly vyšší věk, mužské pohlaví, encefalopatie, krvácení, jícnové varixy, zvýšený protrombinový čas, nosičství HBsAg a samozřejmě hepatocelulární karcinom.

Po první epizodě spontánní bakteriální peritonitidy je roční míra přežití pacientů s jaterní cirhózou 30–45 %. Jaterní testy obvykle neposkytují ve srovnání s Childovými kritérii další prognostické informace, ačkoli se dechový test s aminopyrinem ukázal jako užitečný u pacientů s alkoholickou jaterní cirhózou patřících do Childových prognostických skupin A a B.

Prognostická hodnota jednotlivých faktorů:

1. Etiologie cirhózy. U alkoholické cirhózy poskytuje úplná abstinence od alkoholu lepší prognózu než u kryptogenní cirhózy.
2. Pokud je příčinou dekompenzace krvácení, infekce nebo konzumace alkoholu, je prognóza lepší než u spontánní dekompenzace, protože lze eliminovat působení provokujícího faktoru.
3. Účinnost léčby. Pokud nedojde ke zlepšení do 1 měsíce od hospitalizace, je prognóza nepříznivá.
4. Žloutenka, zejména přetrvávající, je nepříznivým prognostickým znakem.
5. Neurologické komplikace. Význam těchto komplikací závisí na povaze jejich výskytu. Neurologické poruchy, které se vyvíjejí na pozadí progresivní hepatocelulární insuficience, tedy naznačují špatnou prognózu, zatímco poruchy, které se vyvíjejí pomalu a jsou spojeny s portosystémovým shuntem, lze snadno korigovat omezením bílkovin ve stravě.
6. Ascites zhoršuje prognózu, zejména pokud jeho léčba vyžaduje vysoké dávky diuretik.
7. Velikost jater: Čím větší jsou játra, tím lepší je prognóza, protože se zachová více funkčních buněk.
8. Krvácení z jícnových varixů. Spolu s posouzením funkce hepatocytů je nutné určit závažnost portální hypertenze. Pokud je funkce hepatocytů zachována, pacient bude schopen krvácení uspokojivě tolerovat; pokud je funkce porušena, může se rozvinout jaterní kóma s fatálním koncem.
9. Biochemické parametry. Pokud je hladina sérového albuminu pod 2,5 g %, je prognóza nepříznivá. Hyponatrémie pod 120 mmol/l, pokud není spojena s podáváním diuretik, také naznačuje špatnou prognózu. Aktivita transamináz a hladiny sérových globulinů nemají prognostickou hodnotu.
10. Přetrvávající hypoprotrombinémie, doprovázená spontánní tvorbou hematomů a modřin, je špatným prognostickým znakem.
11. Přetrvávající arteriální hypotenze (systolický krevní tlak pod 100 mmHg) je špatným prognostickým znakem.
12. Histologické změny v játrech. Biopsie umožňuje posoudit závažnost nekrózy a zánětlivé infiltrace. V případě ztučnění jater je léčba obvykle účinná.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]