Hemochromatóza

Hemochromatóza (pigmentární cirhóza jater, bronzový diabetes) je dědičné onemocnění charakterizované zvýšenou absorpcí železa ve střevě a ukládáním pigmentů obsahujících železo v orgánech a tkáních (zejména ve formě hemosiderinu) s rozvojem fibrózy. Kromě dědičné (idiopatické, primární) hemochromatózy existuje také sekundární hemochromatóza, která se vyvíjí na pozadí určitých onemocnění.

Toto onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 1886 jako bronzový diabetes. Hereditární hemochromatóza je autozomálně recesivní metabolická porucha, při které dochází ke zvýšené absorpci železa ve střevě po mnoho let. V tkáních se hromadí nadměrné množství železa, které může dosáhnout 20-60 g. Pokud se v tkáních denně zadrží 5 mg železa konzumovaného s potravou, pak bude trvat asi 28 let, než se nahromadí 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny hemochromatóza

V současné době je prokázána role genetických faktorů ve vývoji idiopatické hemochromatózy. Prevalence genu hereditární hemochromatózy (je lokalizován na krátkém raménku chromozomu VI a je úzce spojen s oblastí antigenů systému histokompatibility HLA) je 0,03-0,07 % s frekvencí heterozygotnosti v evropské populaci přibližně 10 %. Hemochromatóza se vyvíjí u 3-5 případů na 1000 nositelů genu hereditární hemochromatózy a přenáší se autozomálně recesivně. Byla prokázána souvislost mezi hereditární hemochromatózou - vrozenou enzymovou vadou vedoucí k hromadění železa ve vnitřních orgánech, a antigeny systému histokompatibility HLA - A3, B7, B14, A11.

Molekulárně genetické mechanismy hemochromatózy

Sheldon ve své klasické monografii popsal idiopatickou hemochromatózu jako vrozenou metabolickou chybu. Objev genetické vazby mezi hemochromatózou a HLA antigeny umožnil prokázat, že dědičnost probíhá autozomálně recesivně a že gen je umístěn na chromozomu 6. Mezi bílou populací je frekvence homozygotnosti (onemocnění) 0,3 %, frekvence heterozygotního nosičství je 8–10 %.

Genetická vazba s HLA-A je stabilní, frekvence rekombinací je 0,01 (1 %). Proto byl nejprve v oblasti genu HLA-A hledán defektní gen regulující absorpci železa, ale tam nebyl nalezen. Molekulárně genetické metody umožnily získat oblasti DNA umístěné blíže telomerám a identifikovat nové polymorfní markery. Studium vazebné nerovnováhy s využitím těchto markerů ukázalo asociaci hemochromatózy s D6S105 a _D6S1260. _{Další studie v tomto směru a analýza haplotypůnám} umožňují předpokládat, že gen se nachází mezi D6S2238 _a D6S2241 _{, 3-4megabáze} od HLA- A ve směru telomer. Důkladné hledání v oblasti dlouhé ₂₅₀ kilobází, která se nachází mezi těmito markery, odhalilo nový gen, označený jako HLA - H _. Mutace tohoto genu (Cis282Tyr) se nachází v chromozomech pacientů s hemochromatózou v 85 % případů, zatímco v kontrolních chromozomech byla její frekvence 3 %. 83 % pacientů s hemochromatózou byli homozygoti pro tuto mutaci.

Předpokládaný gen pro hemochromatózu je homologní s HLA a zdá se, že mutace ovlivňuje funkčně důležitou oblast. Protein kódovaný tímto genem, jeho role v metabolismu železa, a tedy potvrzení, že se jedná o gen pro hemochromatózu, však stále zbývá objasnit. Dříve byla souvislost mezi HLA antigeny a metabolismem železa prokázána pouze u myší s deficitem beta2- _{mikroglobulinu}, u kterých se železo hromadilo v parenchymatózních orgánech neznámým mechanismem.

Studie ukázaly, že přibližně v 50 % případů chromozomy s defektním genem způsobujícím hemochromatózu obsahují mezi HLA-A a D6S1260 stejnou _{sadu markerovýchalel}, která se u lidí bez hemochromatózy vyskytuje jen zřídka. Tomu se říká ancestrální haplotyp. Předpokládá se, že se jedná o haplotyp první osoby, u které se vyvinula hemochromatóza, a že obsahuje nedávno popsaný mutovaný gen. Korelace haplotypu se stupněm akumulace železa ukázala, že ancestrální haplotyp je spojen se závažnějším nadměrným ukládáním železa. Výsledky stanovení hladiny železa navíc naznačují, že heterozygoti mohou být chráněni před nedostatkem železa. To může zajistit delší přežití a pomoci vysvětlit, proč je hemochromatóza jedním z nejčastějších onemocnění spojených s mutací jediného genu.

Vzhledem k tomu, že hemochromatóza je úzce spojena s HLA antigeny, je jejich sérotypizace důležitá pro včasnou (před akumulací železa) detekci hemochromatózy u sourozenců pacienta. V budoucnu však tento test nahradí analýza genových mutací hemochromatózy.

• Heterozygoti

Čtvrtina heterozygotů má mírně zvýšené hladiny železa v séru, ale nedochází k nadměrné akumulaci železa ani k poškození tkání. K tomu však může dojít, pokud heterozygoti trpí i dalšími poruchami metabolismu železa, jako je hemolytická anémie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneze

Dosud nebyly u hereditární hemochromatózy zjištěny žádné abnormality ve struktuře feritinu ani transferinu. Byla však zjištěna porucha v procesu blokování transferinových receptorů v dvanáctníku (ale nikoli v játrech). Defektní gen se nachází na chromozomu 6, což umožňuje vyloučit primární defekt v podjednotkách feritinu exprimovaných geny umístěnými na chromozomu 11 (podjednotka H) a 19 (podjednotka L), transferinu a jeho receptoru exprimovaných geny na chromozomu 3 a regulačního proteinu, jehož gen je lokalizován na chromozomu 9. Pokud se prokáže, že gen umístěný na chromozomu 6 je zodpovědný za rozvoj hemochromatózy, popis proteinu, který kóduje, nám umožní nový pohled na regulaci metabolismu železa.

U idiopatické hemochromatózy je primární funkční vadou porušení regulace příjmu železa buňkami gastrointestinální sliznice, což vede k neomezené absorpci železa s následným nadměrným ukládáním železo obsahujícího pigmentu hemosiderinu v játrech, slinivce břišní, srdci, varlatech a dalších orgánech (absence „omezení absorpce“). To způsobuje odumírání funkčně aktivních prvků a rozvoj sklerotického procesu. Objevují se klinické příznaky jaterní cirhózy, diabetu mellitus a metabolické kardiomyopatie.

Tělo zdravého člověka obsahuje 3–4 g železa, zatímco u hemochromatózy je to 20–60 g. To je dáno tím, že u hemochromatózy se denně vstřebává asi 10 mg železa, zatímco u zdravého dospělého je to asi 1,5 mg (maximálně 2 mg). Za rok se tedy v těle pacienta s hemochromatózou nahromadí asi 3 g přebytečného železa. Proto se hlavní klinické příznaky hemochromatózy objevují přibližně 7–10 let po vzniku onemocnění.

Sekundární hemochromatóza se nejčastěji vyvíjí při jaterní cirhóze, zneužívání alkoholu a nedostatečné výživě bílkovinami.

Při jaterní cirhóze je snížena syntéza transferinu, který váže železo v krvi a dodává ho do kostní dřeně (pro erytropoézu), do tkání (pro aktivitu enzymů tkáňového dýchání) a do depa železa. Při nedostatku transferinu se hromadí železo, které se nevyužívá pro metabolismus. Kromě toho je při jaterní cirhóze narušena syntéza feritinu, což je forma depa železa.

Zneužívání alkoholu vede ke zvýšené absorpci železa ve střevě, což přispívá k rychlejšímu nástupu příznaků dědičné hemochromatózy nebo poškození jater a rozvoji sekundární formy onemocnění.

Přítomnost anastomóz v portálním systému zvyšuje ukládání železa v játrech.

U anémie refrakterní na železo (sideroachroza) a talasemii major se absorbované železo nevyužívá, je ho nadměrně a ukládá se v játrech, myokardu a dalších orgánech a tkáních.

Patomorfologie hemochromatózy

Všude, kde se železo ukládá, vyvolává tkáňovou reakci ve formě fibrózy.

V raných stádiích jater lze pozorovat pouze fibrózu portálních zón s ukládáním železa v periportálních hepatocytech a v menší míře v Kupfferových buňkách. Poté vláknité septa obklopují skupiny lalůčků a nepravidelně tvarované uzliny (obraz připomínající list cesmíny). Architektura jater je částečně zachována, i když se nakonec vyvine velkonodulární cirhóza. Tukové změny jsou neobvyklé a obsah glykogenu v hepatocytech je normální.

Pacienti s cirhózou jater s oblastmi jater, které neobsahují železo, mají zvýšené riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu.

Ve slinivce břišní je detekována fibróza a degenerace parenchymu s depozity železa v acinárních buňkách, makrofágech, Langerhansových ostrůvcích a ve fibrotické tkáni.

V srdečním svalu se vyvíjejí výrazné změny, ve vláknech, kde se hromadí pigment obsahující železo. Degenerace vláken není charakteristická, často se pozoruje skleróza koronárních tepen.

Usazeniny železa nelze detekovat ve slezině, kostní dřeni a epitelu dvanáctníku. Obvykle chybí v mozku a nervové tkáni.

Epidermální atrofie může způsobit výrazné ztenčení kůže. Vlasové folikuly a mazové žlázy nejsou exprimovány. Charakteristickým znakem je zvýšený obsah melaninu v bazální vrstvě. Železo v epidermis obvykle chybí, ale nachází se v jejích hlubokých vrstvách, zejména v bazální vrstvě.

Ukládání železa a fibróza se nacházejí v endokrinních žlázách, včetně kůry nadledvin, přední hypofýzy a štítné žlázy.

Varlata jsou malá a měkká. Vykazují atrofii germinálního epitelu bez ukládání železa, intersticiální fibrózu a železo se nachází ve stěnách kapilár.

• Souvislost s alkoholismem

Alkoholismus je běžný u pacientů s klinickými projevy hemochromatózy, ale vzácný u příbuzných s asymptomatickým onemocněním. Zneužívání alkoholu může urychlit akumulaci železa u jedinců geneticky predisponovaných k hemochromatóze. U pacientů s hemochromatózou konzumace alkoholu zhoršuje poškození jater. V experimentu s alkoholickým poškozením jater vedlo přidávání železa do potravy k cirhóze.

Symptomy hemochromatóza

Hemochromatóza postihuje převážně muže (poměr mužů a žen je 20:1), přičemž plně rozvinuté příznaky se objevují ve věku 40–60 let. Nižší výskyt onemocnění u žen je vysvětlen skutečností, že ženy ztrácejí železo menstruační krví v průběhu 25–35 let. Přebytečné železo se u žen odstraňuje během menstruace a těhotenství. Ženy s hemochromatózou obvykle (ale ne vždy) nemají žádnou nebo jen slabou menstruaci, nebo mají v anamnéze hysterektomii či prodlouženou (po mnoho let) postmenopauzu. Byly popsány případy familiární hemochromatózy, kdy menstruace přetrvávala u dvou žen z různých generací. Byla také popsána familiární juvenilní hemochromatóza. U mužů se příznaky hemochromatózy objevují v mladším věku než u žen.

Hemochromatóza je u pacientů mladších 20 let diagnostikována jen zřídka, nejčastěji je zjištěna ve věku 40 až 60 let. U dětí je hemochromatóza akutnější a projevuje se pigmentací kůže, endokrinními poruchami a poškozením srdce.

Klasické příznaky hemochromatózy: letargie, apatie, pigmentace kůže, zvětšená játra, snížená sexuální aktivita, vypadávání vlasů v oblastech sekundárního růstu vlasů a často diabetes mellitus.

Možnost hemochromatózy by měla být zvážena ve všech případech asymptomatické hepatomegalie u muže s prakticky normálními biochemickými ukazateli jaterních funkcí. Vzhledem k vysoké frekvenci heterozygotů v populaci se domníváme, že se onemocnění rozvíjí častěji, než je diagnostikováno. V průměru uplyne 5–8 let od okamžiku objevení se prvních příznaků do stanovení diagnózy.

Hlavní příznaky hemochromatózy:

1. Pigmentace kůže (melasma) se pozoruje u 52–94 % pacientů. Je způsobena ukládáním neželezných pigmentů (melanin, lipofuscin) a hemosiderinu v epidermis. Závažnost pigmentace závisí na délce trvání onemocnění. Kůže má kouřovou, bronzovou, šedavou barvu, nejvýraznější na exponovaných částech těla (obličej, ruce), v dříve pigmentovaných oblastech, v podpaží, v oblasti genitálií.
2. Zvětšení jater je pozorováno u 97 % pacientů v pokročilém stádiu onemocnění; játra jsou zhuštěná a často bolestivá.

V 37 % případů je zaznamenána bolest břicha, obvykle tupá, doprovázená citlivostí jater. Bolest je však někdy tak intenzivní, že simuluje akutní břišní příznak a může být doprovázena kolapsem a vést k náhlé smrti. Mechanismus těchto klinických projevů není jasný. Určitá role se připisuje uvolňování feritinu z jater, který má vazoaktivní vlastnosti.

Známky hepatocelulární insuficience obvykle chybí, ascites je vzácný. Slezinu lze palpovat, ale zřídka dosahuje významných rozměrů. Krvácení z jícnových varixů je méně časté.

Primární rakovina jater se vyvíjí u 15–30 % pacientů s cirhózou. Lze ji diagnostikovat již při prvních klinických projevech onemocnění, zejména u starších pacientů. Podezření na ni je třeba mít na paměti při zhoršení stavu pacienta, doprovázeném rychlým zvětšením jater, bolestmi břicha a ascitem. Možné je zvýšení hladiny alfa-fetoproteinu v séru.

4. Endokrinní poruchy.

Přibližně u dvou třetin pacientů se rozvinou klinické projevy diabetu, které mohou být komplikovány nefropatií, neuropatií, onemocněním periferních cév a proliferativní retinopatií. U některých pacientů se diabetes snadno léčí, zatímco u jiných jsou i velké dávky inzulinu neúčinné. Rozvoj diabetu může být usnadněn dědičnou predispozicí, jaterní cirhózou, která vede ke zhoršené glukózové toleranci, a přímým poškozením slinivky břišní usazeninami železa.

Přibližně dvě třetiny pacientů mají různý stupeň dysfunkce hypofýzy. To může být způsobeno ukládáním železa v přední hypofýze a je nezávislé na závažnosti poškození jater nebo stupni poruchy metabolismu železa. Buňky produkující gonadotropní hormony jsou selektivně postiženy, což se projevuje snížením bazální hladiny prolaktinu a luteinizačního hormonu v séru a sníženou reakcí na podání tyreo- a gonadotropin uvolňujícího hormonu a příjem klomifenu. Nedostatečnost gonadotropní funkce hypofýzy vede k atrofii varlat, impotenci, ztrátě libida, atrofii kůže a vypadávání vlasů v oblastech sekundárního růstu ochlupení. Hladiny testosteronu se s podáváním gonadotropinů zvyšují, což naznačuje, že varlata zůstávají citlivá na tyto hormony.

Méně častý je panhypopituitarismus s hypotyreózou a insuficiencí kůry nadledvin.

5. Selhání srdce.

Kardiomyopatie je doprovázena zvětšeným srdcem, poruchami rytmu a postupným rozvojem srdečního selhání rezistentního na léčbu srdečními glykosidy. Městnavé srdeční selhání je příčinou úmrtí 35 % pacientů s hemochromatózou.

Změny EKG při diagnóze jsou pozorovány u 88 % pacientů s hereditární hemochromatózou. Někdy, zejména u mladých pacientů, se onemocnění může nejprve projevit známkami srdečního selhání. Srdeční onemocnění je charakterizováno progresivním selháním pravých srdečních partií, poruchami rytmu a někdy vede k náhlé smrti. Může se podobat konstriktivní perikarditidě nebo kardiomyopatii. Srdce je často kulovité. „Železné srdce“ je slabé srdce.

Porucha srdeční funkce je spojena hlavně s ukládáním železa v myokardu a vodivém systému.

6. Syndrom metabolické malabsorpce je způsoben dysfunkcí tenkého střeva a slinivky břišní v důsledku ukládání pigmentu obsahujícího železo v těchto orgánech.
7. Artropatie

Přibližně u dvou třetin pacientů se vyvine charakteristická artropatie postihující metakarpofalangeální klouby. Postiženy mohou být i kyčelní a zápěstní klouby. Artropatie může být prvním projevem hemochromatózy a je způsobena akutní synovitidou způsobenou ukládáním krystalů pyrofosforečnanu vápenatého. Rentgenové vyšetření odhalí obraz hypertrofické osteoartrózy, chondrokalcinózy menisků a kloubní chrupavky.

Příznaky hemochromatózy se mohou projevovat po dlouhou dobu (15 let a déle), s rozvojem jaterní cirhózy délka života nepřesahuje 10 let. U sekundární hemochromatózy je délka života kratší.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formuláře

1. Dědičná (idiopatická, primární) hemochromatóza.
2. Sekundární hemochromatóza, formy:
   1. Po transfuzi (při chronické anémii, při jejíž léčbě se dlouhodobě používají krevní transfuze).
   2. Alimentární (hemochromatóza afrického kmene Bantu v důsledku nadměrné konzumace železa s potravou a vodou; alkoholická cirhóza jater; pravděpodobně Kashin-Beckova choroba atd.).
   3. Metabolické (porucha metabolismu železa u intermediální B-talasemie, u pacientů s jaterní cirhózou během vývoje nebo uložení portokavální anastomózy, během obstrukce pankreatického vývodu, kožní porfyrie atd.).
   4. Smíšeného původu (talasemie major, některé typy dyserytropoetické anémie - železo refrakterní, sideroachrestická, sideroblastická).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika hemochromatóza

• Laboratorní údaje u hemochromatózy

1. Kompletní krevní obraz: známky anémie (ne u všech pacientů), zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR).
2. Obecný rozbor moči: možná je mírná proteinurie, urobilinurie, glukosurie; vylučování železa močí se zvyšuje na 10-20 mg denně (normální - až 2 mg/den).
3. Biochemický krevní test: hladina železa v séru nad 37 μmol/l, sérový feritin nad 200 μmol/l, procento saturace transferinu nad 50 %, zvýšené ALT, gama globuliny, thymolový test, porušená glukózová tolerance nebo hyperglykémie.
4. Snížené hladiny 11-OCS, 17-OCS, sodíku, chloridů, hydrokortizonu v krvi, snížené denní vylučování 17-OCS, 17-KS močí, snížené hladiny pohlavních hormonů v krvi a moči.
5. Sternální punkce: punkční tekutina obsahuje vysoký obsah železa.
6. V biopsiích kůže - nadměrné ukládání melaninu, v biopsiích jater - hemosiderin, ukládání lipofuscinu, obraz mikronodulární jaterní cirhózy. Podle výzkumných údajů se obsah železa v játrech u primární hemochromatózy zvyšuje ve srovnání s normou téměř 40krát, u sekundární - 3-5krát.
7. Desferalový test - založený na schopnosti desferalu vázat železo, feritin a hemosiderin a odstraňovat je z těla. Test je považován za pozitivní, pokud se po intramuskulárním podání 0,5-1 g desferalu vyloučí močí více než 2 mg železa denně.
8. Sérový feritin

Feritin je hlavní buněčný protein, který akumuluje železo. Normálně feritin detekovaný v krevním séru obsahuje malé množství železa a jeho funkce není známa. Jeho koncentrace je úměrná zásobám železa v těle. Má však diagnostickou hodnotu pouze při nekomplikovaném nadbytku železa a neumožňuje spolehlivou diagnózu precirrotického stádia hemochromatózy. Normální hodnoty nevylučují nadměrnou akumulaci železa. Tento ukazatel lze použít ke sledování účinnosti léčby.

Při těžké nekróze hepatocytů se hladiny feritinu v séru zvyšují v důsledku jeho uvolňování z jaterních buněk. Vysoké hladiny feritinu v séru jsou navíc pozorovány u některých maligních nádorů.

9. Biopsie jater

Biopsie jater je nejlepší metodou k potvrzení diagnózy a může také určit rozsah jaterní fibrózy nebo cirhózy a stupeň akumulace železa. Množství železa v biopsii koreluje s celkovými zásobami železa v těle. U hustých fibrotických jater může být provedení biopsie jater obtížné, ale pokud se biopsie provede, může odhalit charakteristickou pigmentovanou cirhózu.

Řezy jater se barví Perlsovým činidlem. Stupeň akumulace železa se hodnotí vizuálně (od 0 do 4+) v závislosti na procentu obarvených parenchymatózních buněk (0-100 %). Množství železa se stanoví také chemicky. Pokud není k dispozici čerstvý preparát, lze vyšetřit tkáň zalitou v parafínovém bloku. Na základě znalosti obsahu železa (v mikrogramech nebo mikromolech na 1 g suché hmotnosti) se vypočítá index železa v játrech (obsah železa v mikromolech na 1 g suché hmotnosti dělený věkem v letech). U pacientů s hemochromatózou závisí obsah železa v játrech na věku. Bylo prokázáno, že index železa v játrech umožňuje odlišit homozygoty (index nad 1,9) od heterozygotů (index pod 1,5) a pacientů s alkoholickým onemocněním jater. Heterozygoti i pacienti s alkoholickým onemocněním jater mohou mít zvýšenou hladinu feritinu a/nebo procento saturace.

Při absenci jiných patologií (např. přetížení železem způsobené krevními transfuzemi, alkoholismem, virovou hepatitidou C, krevními onemocněními) indikuje středně těžká a těžká sideróza (3+ až 4+) hereditární hemochromatózu. Pro potvrzení diagnózy se množství železa stanoví chemickými metodami a jaterním indexem železa. V případě mírné siderózy (1+ až 2+) nebo přítomnosti jakéhokoli doprovodného onemocnění (alkoholismus, virová hepatitida C) je nutné stanovit jaterní index železa, aby se vyloučila hereditární hemochromatóza.

U pacientů s přetížením železem způsobeným krevními transfuzemi však tento index nemá diagnostickou hodnotu.

Pro sledování poklesu obsahu železa během léčby není nutná biopsie jater. Postačí stanovit indexy metabolismu železa v séru.

• Instrumentální data

1. Ultrazvuk a radioizotopové skenování: zvětšení jater, slinivky břišní, difúzní změny v nich, splenomegalie.
2. FEGDS: s rozvojem jaterní cirhózy se detekují křečové žíly jícnu a žaludku.
3. Echokardiografie: zvětšené srdce, snížená kontraktilita myokardu.
4. EKG: difúzní změny myokardu (snížení vlny T, ST intervalu), prodloužení QT intervalu, srdeční arytmie.
5. U jednofotonové emisní počítačové tomografie (CT) koreluje stupeň útlumu jater s hladinami feritinu v séru, ale tato metoda vyšetření neumožňuje detekci přetížení jater železem v případech, kdy je jeho obsah menší než 5násobek normy (40 % pacientů).

Přesnost detekce je výrazně zvýšena CT s použitím dvou energetických hladin.

Železo, které je přirozenou paramagnetickou kontrastní látkou, lze detekovat pomocí magnetické rezonance. Přetížení železem významně zkracuje relaxační čas při T2 zobrazování.

Přestože CT a MRI dokáží odhalit významné přetížení železem, nestanoví přesně koncentraci železa v játrech.

Diferenciální diagnostika

U cirhózy, která není spojena s hereditární hemochromatózou (např. alkoholické onemocnění jater a virová hepatitida C), mohou být hladiny sérového železa a feritinu, stejně jako saturace transferinu železem, někdy zvýšené. Klinický obraz také ne vždy umožňuje diagnózu, protože kombinace diabetes mellitus a cirhózy jater není neobvyklá a pacienti s cirhózou mohou pociťovat impotenci, snížené ochlupení a pigmentaci kůže. U hemochromatózy jsou však projevy hepatocelulární insuficience obvykle minimální. Veškeré pochybnosti se řeší biopsií jater. Ačkoli je sideróza jater u pacientů s alkoholismem častá (57 %), zřídka je významná (7 %). Stanovení indexu železa v játrech umožňuje rozlišit mezi hereditární hemochromatózou (u které je index vyšší než 1,9) a jinými příčinami nadměrné akumulace železa v játrech.

Léčba hemochromatóza

Železo lze odstranit pouštěním žilou; z tkáňových rezerv se odstraní až 130 mg denně. Regenerace krve probíhá extrémně rychle, syntéza hemoglobinu se zrychluje 6–7krát oproti normě. Musí se odebrat velké objemy krve, protože z 500 ml krve se vyloučí pouze 250 mg železa, zatímco tkáně ho obsahují 200krát více. V závislosti na počátečních rezervách musí být odstraněno 7 až 45 g železa. Pustění žilou o objemu 500 ml se provádí jednou týdně a se souhlasem pacienta dvakrát týdně, dokud hladiny železa a feritinu v séru, stejně jako stupeň nasycení transferinu železem, neklesnou na spodní hranici normy. Průměrná délka života pacientů léčených pouštěním žilou byla výrazně vyšší než u pacientů, kteří pouštění žilou nepodstoupili, a činila 8,2, respektive 4,9 let, a úmrtnost za 5 let byla 11, respektive 67 %. Pustění žilou zlepšuje celkovou pohodu a zvyšuje tělesnou hmotnost. Pigmentace a hepatosplenomegalie se snižují. Biochemické ukazatele jaterních funkcí se zlepšují. U některých pacientů se léčba diabetu usnadňuje. Průběh artropatie se nemění. Závažnost srdečního selhání se může snížit. Pokud je onemocnění diagnostikováno u mužů mladších 40 let, může pouštění žilou vést k oslabení projevů hypogonadismu. Byla popsána dvě pozorování, kdy u pacientů s hemochromatózou opakované biopsie během léčby odhalily reverzní vývoj cirhózy. To je zřejmě vysvětleno typem fibrózy u hemochromatózy, u které je zachována jaterní architektonika.

Rychlost akumulace železa se pohybuje od 1,4 do 4,8 mg/den, takže po normalizaci hladiny železa je nutné pouštění žilou s odběrem 500 ml krve každé 3 měsíce, aby se zabránilo jeho akumulaci. Nelze zvolit dietu s nízkým obsahem železa.

Gonádovou atrofii lze léčit intramuskulární substitucí dlouhodobě působících testosteronových přípravků. Injekce lidského choriového gonadotropinu mohou zvýšit objem varlat a počet spermií.

Kromě diety se v případě potřeby k léčbě cukrovky předepisuje inzulin. U některých pacientů nelze cukrovku upravit.

Srdeční komplikace se obtížně léčí konvenční léčbou, ale lze je zvrátit pouštěním žilou.

• Transplantace jater

Přežití po transplantaci jater u hereditární hemochromatózy je nižší než u jiných onemocnění (53 % vs. 81 % po 25 měsících). Nižší přežití je spojeno se srdečními komplikacemi a sepsí, což zdůrazňuje důležitost včasné diagnózy a léčby.

Ve studiích pacientů s hemochromatózou, kteří podstoupili transplantaci zdravých jater, a pacientů s jinými patologií, kteří obdrželi játra od dárců s nediagnostikovanou hemochromatózou, nebylo možné zjistit, zda jsou játra místem metabolické poruchy.

• Screening příbuzných pro včasnou detekci hemochromatózy

Pro včasnou léčbu (než dojde k poškození tkáně) je důležité vyšetřit nejbližší rodinu pacienta, zejména sourozence. Normální hladiny železa a feritinu v séru, stejně jako stupeň saturace transferinu, odpovídají normálním zásobám železa. Screeningový test na hemochromatózu založený na kombinaci zvýšené saturace transferinu (více než 50 %) a hladin feritinu v séru (více než 200 μg/l u mužů a 150 μg/l u žen) u mladých homozygotů má senzitivitu 94 % a specificitu 86 %. Pokud zvýšené hodnoty alespoň jednoho z těchto parametrů přetrvávají delší dobu, je indikována biopsie jater se stanovením obsahu železa a jaterního indexu. Pokud je u příbuzného potvrzena diagnóza hemochromatózy (homozygotnosti), měl by být léčen pouštěním žilou i při absenci příznaků.

Onemocnění lze také detekovat porovnáním sérotypu HLA-A příbuzných a pacienta. Sourozenci pacienta, kteří mají stejný sérotyp, mají zvýšené riziko vzniku hemochromatózy. V blízké budoucnosti by místo HLA typizace mohla být použita analýza mutací. Heterozygoti nevyvíjejí progresivní přetížení železem.

Riziko vzniku hemochromatózy u potomků postiženého jedince je nízké, protože pravděpodobnost, že druhý rodič je heterozygotní (nosič), je přibližně 1 z 10. U všech dospívajících by se však měly měřit hladiny železa a feritinu v séru, stejně jako saturace transferinu, aby se včas odhalilo přetížení železem. Jakmile je defektní gen zodpovědný za hemochromatózu přesně identifikován, lze onemocnění diagnostikovat analýzou mutací.

• Hromadný screening

Hromadné stanovení stupně saturace transferinu železem u zástupců kavkazské rasy za účelem identifikace pacientů s hereditární hemochromatózou se ukázalo jako nákladově efektivní. Opodstatněné je také selektivní vyšetření populace. Mezi pacienty přijatými na revmatologickou kliniku byla hereditární hemochromatóza zjištěna u 1,5 %. Dalším pozitivním aspektem studie bylo zjištění nedostatku železa u 15 % pacientů.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Předpověď

Prognóza hemochromatózy je do značné míry určena stupněm a trváním přetížení železem. Proto je důležitá včasná diagnóza a léčba.

Toto onemocnění neovlivňuje délku života, pokud je léčba zahájena v prehirotickém stádiu, před rozvojem cukrovky, a pokud je normální hladina železa udržována pomocí pouštění žilou. To je důležité zvážit při pojištění života těchto pacientů.

Srdeční selhání zhoršuje prognózu a pacienti s touto komplikací, kteří nejsou léčeni, zřídka přežívají déle než jeden rok. Terminálním příznakem u těchto pacientů je zřídka selhání jater nebo krvácení z jícnových varixů.

Prognóza pacientů s hemochromatózou je lepší než u pacientů s alkoholickou cirhózou, kteří přestali pít alkohol. Závažnost onemocnění u pacientů s hemochromatózou se však výrazně zhoršuje, pokud alkohol zneužívají.

Riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu u pacientů s hemochromatózou v přítomnosti jaterní cirhózy se zvyšuje přibližně 200krát a nesnižuje se s odstraňováním železa z těla. U malé části pacientů s hemochromatózou (asi 15 %) se hepatocelulární karcinom vyvíjí i bez cirhózy, tj. s frekvencí podobnou frekvenci hepatocelulárního karcinomu v důsledku jiných příčin.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]