SOX2 – „přepínač plasticity“ u rakoviny prostaty: jak jeden faktor pomáhá nádorům měnit jejich vzhled a unikat terapii

V časopise Genes & Diseases byl publikován rozsáhlý přehled role transkripčních faktorů rodiny SOX u rakoviny prostaty se zvláštním zaměřením na SOX2. Autoři shromažďují a systematizují důkazy o tom, že SOX2 není jen markerem kmenového stavu buněk, ale aktivním hybatelem růstu, invaze, metastázování a lékové rezistence spojené s vyšším stupněm malignity a nepříznivou prognózou. Zvláštní pozornost je věnována lineární plasticitě: pod tlakem hormonální terapie může nádor „sesunout“ z adenokarcinomu do neuroendokrinního fenotypu (NEPC) – právě zde se SOX2 často ocitá v centru dění.

Pozadí studie

Rakovina prostaty zůstává jednou z hlavních příčin úmrtnosti na rakovinu u mužů a hlavním klinickým problémem pozdních stádií je léková rezistence po potlačení androgenního signálu (ADT/ARTT) a přechodu do kastračně rezistentní formy. Stále více dat naznačuje, že „přežití“ nádoru je zajištěno nejen novými mutacemi, ale také lineární plasticitou: buňky mění svou identitu z fenotypu luminálního adenokarcinomu na androgen-independentní neuroendokrinní (NEPC), kde standardní hormonální přístupy téměř nefungují. Tuto transformaci spouští transkripční a epigenetické programy pod tlakem terapie.

Ústředním bodem těchto programů jsou transkripční faktory rodiny SOX, zejména SOX2. Za normálních okolností si udržuje pluripotenci a raný vývoj tkání a v nádoru je „znovu využit“ pro úkoly přežití: zvyšuje proliferaci, potlačuje apoptózu, podporuje invazi a metastázování, zvyšuje rezistenci na léčbu a podílí se na přepnutí linie na neuroendokrinní dráhu. Na úrovni tkání jsou vysoké hladiny SOX2 častější u agresivních variant rakoviny prostaty a korelují s nepříznivou prognózou.

Mechanicky je SOX2 integrován do uzlin, které jsou u pacientů s „terapeuticky indukovanou“ plasticitou často narušeny: ztráta TP53/RB1, snížená signalizace AR, zkřížení drah PI3K/AKT a MAPK/ERK, stejně jako epigenetické přepojení a regulace nekódujícími RNA. V takových podmínkách SOX2 usnadňuje únik nádorových buněk z kontroly AR a udržuje neuroendokrinní programy, což činí onemocnění refrakterním na standardní hormonální terapii.

Proto vyvstává aplikovaná otázka: lze SOX2 a související faktory použít jako biomarkery plasticity/rizika NEPC a jako cíle pro kombinovanou terapii (inhibitory udržovacích kaskád, epigenetické léky, oligonukleotidové přístupy)? Přehled v časopise Genes & Diseases systematizuje nashromážděná data o roli faktorů SOX u rakoviny prostaty a zdůrazňuje SOX2 jako klíčový „přepínač“ plasticity nádoru – s přímými závěry pro stratifikaci pacientů a návrh budoucích klinických studií.

Klíčová myšlenka: SOX2 jako architekt „rekvalifikace“ nádoru

Přehled zdůrazňuje, že zvýšená exprese SOX2 v tkáních rakoviny prostaty koreluje s agresivním průběhem a horším výsledkem a na buněčné úrovni tento faktor:

• zvyšuje proliferaci a přežití (včetně antiapoptotických programů);
• zvyšuje invazi/migraci a podporuje metastázování;
• vytváří rezistenci na terapie (od androgenní deprivace až po cytotoxická léčiva);
• spouští lineární reorganizaci z kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) na NEPC.
  Na molekulární mapě je to spojeno s křížovými dráhami PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interakcí s embryonálními pluripotentními faktory a regulací nekódujícími RNA.

Jak přesně SOX2 tahá za nitky?

SOX2 je obvykle důležitý pro vývoj prostaty a udržení stavu kmene. V nádoru znovu využívá stejné „nástroje“:

• Plasticita linie a EMT. SOX2 se podílí na přechodu k neuroendokrinnímu fenotypu, udržuje přechodný stav podobný kmenu a usnadňuje epiteliálně-mezenchymální přechod. Řada studií popsala asociaci SOX2 s neuronálními faktory (např. ASCL1) během konverze CRPC→NEPC.
• Růstové signální osy. Aktivace PI3K/AKT a MAPK/ERK pomáhá buňkám dělit se a vyhýbat se apoptóze; Hedgehog často stejný průběh procesů podporuje, přičemž SOX2 pravděpodobně působí následně.
• Regulace nekódujícími RNA. MikroRNA a dlouhé nekódující RNA jemně dolaďují hladiny SOX2 a jeho cílů; změna tohoto pole je typickou technikou rychlé adaptace nádoru.

Co to znamená pro kliniku – tři praktické směry

1. Biomarker rizika a trajektorie onemocnění. Zvýšená hladina SOX2 je spojena s agresivnějším průběhem a mapy exprese mohou naznačovat, kde očekávat neuroendokrinní konverzi a rezistenci na léky. 2) Terapeutický cíl. Koncepčně je k dispozici několik přístupů: potlačení transkripční aktivity SOX2, cílení na podpůrné dráhy (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) a modulace jeho regulačních nekódujících RNA. 3) Kombinované režimy. Tato recenze zdůrazňuje logiku včasné kombinace strategií proti SOX2 s terapií cílenou na androgeny v podskupinách s vysokým rizikem plasticity. Toto je předmětem klinických studií fáze II/III.

Proč se to téma objevilo až teď?

„Epidemie“ kastračně rezistentní a neuroendokrinní rakoviny prostaty pokračuje, přičemž standardní hormonální režimy rychle ztrácejí svou účinnost. V tomto kontextu akademické recenze i tiskové materiály zdůrazňují roli SOX2 jako centrálního „přepínače“, který pomáhá nádorům přežít terapeutický tlak, změnit svou identitu a pokračovat v růstu. Pro vývoj cílených intervencí je důležité ne tolik „vypnout“ jeden protein, ale spíše narušit jeho síť interakcí a zdrojů plasticity.

Co dalšího je třeba otestovat (výzkumný plán)

• Prospektivní validace SOX2 jako prognostického markeru (včetně rizika NEPC) v multicentrických kohortách.
• Funkční testy kombinací (inhibitory PI3K/AKT, inhibitory MAPK/ERK, modulátory BET, oligonukleotidy proti regulačním RNA, PROTAC/degradátory) v modelech, kde je plasticita indukována klinicky relevantním terapeutickým tlakem.
• Diagnostické panely: společné hodnocení SOX2 se signalizací AR, ASCL1, epigenetickými a miRNA signaturami pro výběr pacientů ve studiích.
  Tyto kroky pomohou transformovat koncepční cíl do praktického nástroje pro stratifikaci a léčbu.

Důležitá upozornění

Tato studie kombinuje a interpretuje různorodá data (buněčné modely, experimenty na zvířatech, studie tkáňových markerů, retrospektivní klinická data). Kauzalita a rozsah účinků v reálné praxi vyžadují randomizované studie a standardizovanou diagnostiku plasticity. Nicméně konsenzus různých zdrojů – od abstraktů z PubMed až po nezávislé recenze SOX2 – se shoduje: je to jeden z klíčových regulátorů agresivního průběhu rakoviny prostaty a vhodný cíl pro cílenou onkologii.

Původní zdroj: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Úloha transkripčních faktorů SOX u rakoviny prostaty: Zaměření na SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.