Protein viru Epstein-Barrové zvyšuje aktivitu rakovinných genů v HPV-pozitivních buňkách děložního čípku

Vědci prokázali, že jaderný antigen EBNA1 viru Epstein-Barrové je schopen zvýšit expresi dvou buněčných genů spojených s progresí nádoru najednou - Derlin1 (DERL1) a PSMD10 ( gankyrin ) - v modelové linii rakoviny děložního čípku HeLa. V experimentu byly porovnány tři skupiny buněk: s expresí EBNA1, s „prázdným“ kontrolním plazmidem a bez transfekce. Po izolaci RNA byla hladina mRNA měřena pomocí RT-qPCR a byly posouzeny rozdíly (Mann-Whitney, p < 0,05). Výsledek: na pozadí EBNA1 se DERL1 zvýšil přibližně 3krát (p ≈ 0,028), PSMD10 přibližně 2krát (p ≈ 0,02-0,03); změny v ZEB1 a CNN3 byly statisticky nevýznamné. Autoři naznačili, že takové transkripční „zkroucení“ může podporovat přežití nádorových buněk a urychlovat progresi rakoviny děložního čípku, zejména v kontextu možné koinfekce HPV+EBV.

Pozadí studie

Rakovina děložního čípku je téměř vždy spojena s perzistencí vysoce onkogenních typů HPV, ale stále více důkazů naznačuje roli koinfekcí v urychlení malignity a progrese. Virus Epstein-Barrové (EBV) se často nachází v cervikálních tkáních ve spojení s HPV; meta-přehledy a kazuistiky spojují toto „duo“ s vyššími stupni dysplazie a nepříznivými molekulárními znaky. Předpokládá se, že EBV může zesilovat transformační signály HPV, zvyšovat buněčnou rezistenci vůči apoptóze a remodelovat mikroprostředí nádoru.

Klíčový protein latence EBV, EBNA1, je přítomen téměř ve všech nádorech asociovaných s EBV. Udržuje počet kopií epizomů, reguluje virové promotory a je schopen ovlivňovat transkripci buněčných genů, čímž jemně dolaďuje expresní sítě hostitele. Díky těmto vlastnostem je EBNA1 pravděpodobným kofaktorem v karcinogenezi a kandidátským cílem pro intervence u EBV-pozitivních epiteliálních nádorů.

Geny spojené s kontrolou kvality a degradací proteinů jsou považovány za potenciální „uzly“ takového účinku. Derlin1 (DERL1) je součástí dráhy ERAD (ER removal of misfolded proteins), která při hyperaktivaci podporuje přežití stresovaných rakovinných buněk; PSMD10 (gankyrin) je regulační podjednotka proteazomu, o které je známo, že potlačuje dráhu p53/RB a zvyšuje proliferaci. Oba geny byly v různých modelech opakovaně popsány jako proonkogenní, a proto jsou zajímavé pro studium vlivu EBV na buněčné prostředí.

V tomto kontextu nová studie v časopise Genes & Cancer testuje, zda EBNA1 může přímo „ladit“ expresi DERL1 a PSMD10 v buňkách rakoviny děložního čípku (model HeLa) a tím přispívat k fenotypu přežití/rezistence. Autoři hodnotí hladiny mRNA cílových genů ve srovnání s kontrolami a diskutují výsledný signální vzorec jako možný molekulární podpis EBV během koinfekce s HPV.

Proč je to důležité?

HPV je hlavním etiologickým faktorem rakoviny děložního čípku, ale pro maligní transformaci jsou často zapotřebí další „kofaktory“. EBV je známý jako onkovirus v epiteliálních a lymfoidních nádorech a často se nachází v cervikálních tkáních společně s HPV. Naše práce ukazuje, že jeden z klíčových latentních proteinů EBV přímo mění expresi genů zapojených do stresu endoplazmatického retikulu (DERL1) a regulace dráhy proteazom/p53-RB (gankyrin, PSMD10), a nastoluje tak praktickou otázku: může EBV zvýšit rezistenci cervikálních buněk vůči apoptóze a léčbě, a tím učinit nádor „životaschopnějším“?

Koho se přesně EBNA1 „dotýká“?

• DERL1 (Derlin1) je membránový protein endoplazmatického retikula, účastník systému odstraňování chybně složených proteinů (ERAD); jeho nadměrná exprese je spojena s růstem/migrací buněk a rezistencí vůči apoptóze.
• PSMD10 (gankyrin) je regulační podjednotka 26S proteazomu; negativně ovlivňuje p53 a RB1 prostřednictvím osy MDM2/CDK4, čímž podporuje proliferaci a přežití nádoru.
• ZEB1 je transkripční regulátor epiteliálně-mezenchymální přechodu (EMT); zvýšená exprese často doprovází invazi a rezistenci na léky.
• CNN3 - aktin-related kalponin-3; spojený s migrací/metastázami u některých solidních nádorů.

Jak číst tato data bez zbytečného humbuku

Jedná se o in vitro model na jedné buněčné linii (HeLa), měření jsou pouze na úrovni mRNA bez potvrzení proteinovými testy (Western, imunohistochemie), funkční důsledky (proliferace, invaze, apoptóza) nebyly testovány. Neexistuje srovnání s normálním cervikálním epitelem a s jinými HPV statusy, což znamená, že přenositelnost výsledků do klinické praxe je omezená. Díky tomu je jasný „signál“ pro dva geny ještě cennější: načrtává molekulární stopu EBNA1, kterou stojí za to ověřit v modelech koinfekce HPV/EBV, na primárním materiálu a v pokusech na zvířatech.

Co by to mohlo znamenat dále – praktické důsledky a hypotézy

• Biomarkery koinfekce: Kombinace profilu HPV s expresí DERL1/PSMD10 a markery EBV může pomoci identifikovat rizikové podskupiny a predikovat rezistenci na léčbu.
• Terapeutické vstupní body: Pokud EBNA1 konzistentně zvyšuje expresi DERL1/PSMD10, je logické testovat inhibitory dráhy ER stres/ERAD a modifikátory osy proteazom/p53-MDM2 v kontextu pozitivního na EBV.
• Diagnostická stratifikace. V klinických sériích rakoviny děložního čípku je vhodné korelovat status EBV s výsledky léčby a expresí DERL1/PSMD10, abychom pochopili, kdo má další „virový příspěvek“ k agresivitě.

Autoři uznávají omezení – a to je plus

• Jedna linie HeLa; žádné panely s pozitivními/negativními liniemi HPV.
• Bez potvrzení proteinů a funkce (pouze RT-qPCR).
• Studie je asociační: mechanismus přímé regulace promotorů EBNA1 pro tyto geny nebyl prokázán, stejně jako závislost účinků na dávce/čase.
• Validace klinických vzorků z děložního čípku nebyla provedena.

Závěr

Tato práce elegantně přidává nový stavební kámen do našeho chápání možné spolupráce HPV a EBV u rakoviny děložního čípku: latentní protein EBNA1 je schopen posunout expresi genů, které podporují přežití a proliferaci nádorových buněk. Klinické důsledky jsou stále v nedohlednu, ale DERL1 a PSMD10 se zdají být rozumnými kandidáty na indikátory a cíle v kontextu pozitivního na EBV – za předpokladu, že výsledky budou potvrzeny na úrovni proteinů, funkce a v reálných nádorových tkáních.

Zdroj: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Jaderný antigen 1 viru Epstein-Barrové upreguluje expresi Derlin1 a PSMD10 v buňkách HeLa. Genes & Cancer (přijato 24. července 2025; publikováno 6. srpna 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242