Virová hepatitida Epstein-Barrové.

Epstein-Barr virová hepatitida je termín, který neznamená zapojení jater do patologického procesu obecně, jako například u infekční mononukleózy, ale nezávislou formu Epstein-Barr virové infekce, při které k poškození jater dochází izolovaně a není doprovázeno klinickým obrazem infekční mononukleózy.

Tato forma infekce virem Epstein-Barrové nastává, když virus Epstein-Barrové nemá tropismus k epitelu žlučových cest, ale přímo k hepatocytům. Navzdory skutečnosti, že až 90 % populace je infikováno virem Epstein-Barrové, je virová hepatitida Epstein-Barrové nadále považována za vzácný projev infekce.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie virové hepatitidy Epstein-Barrové

Virus Epstein-Barrové je rozšířený v lidské populaci a postihuje 80–100 % světové populace. První setkání s virem závisí na sociálních podmínkách. V rozvojových zemích a sociálně znevýhodněných rodinách je většina dětí nakažena do 3 let věku a celá populace – do dospělosti. V rozvinutých zemích a sociálně zvýhodněných rodinách se setkání s virem Epstein-Barrové může odehrát až v dospívání.

Zdrojem infekce jsou nemocní lidé a viroaktivní exkrementy. Hlavní cestou přenosu patogenu je vzduchem, často k infekci dochází prostřednictvím infikovaných slin. Možný je krevní transfuze a sexuální přenos viru Epstein-Barrové. Byly popsány případy vertikálního přenosu tohoto viru z matky na plod a bylo vysloveno domněnka, že virus Epstein-Barrové způsobuje vrozené anomálie.

U virové hepatitidy Epstein-Barrové jsou převládající cesty infekce zřejmě parenterální a perinatální, kdy patogen vstupuje do krve přímo a obchází lymfoidní aparát pacienta.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Co způsobuje virovou hepatitidu Epstein-Barrové?

Virus Epstein-Barrové byl poprvé kultivován v letech 1964-1965 anglickými vědci E. Epsteinem a I. Barrem, po nichž byl pojmenován. Virus Epstein-Barrové patří do čeledi Herpesviridae, obsahuje DNA a má kulovité částice o průměru 180 nm. Virus je citlivý na éter a dobře se množí v kultuře buněk Burkittova lymfomu, krvi pacientů s infekční mononukleózou, leukemických buňkách a v kultuře mozkových buněk zdravého člověka.

Virus Epstein-Barrové obsahuje následující antigeny: virový kapsidový antigen (VCA), jaderný antigen (EBMA), časný antigen (EA) a membránový antigen (MA). Doba výskytu a biologický význam těchto antigenů nejsou stejné. Virový kapsidový antigen je pozdní. Membránový antigen je komplex časných a pozdních genových produktů. Jaderný antigen je časný, protože během lytické fáze infekce předchází syntéze virových částic. Detekce protilátek proti jaderným a časným povrchovým antigenům v nepřítomnosti protilátek proti pozdním antigenům naznačuje akutní infekci. Detekce protilátek proti kapsidovému antigenu a pozdnímu membránovému antigenu v nepřítomnosti protilátek proti časným antigenům slouží jako marker dlouhodobé infekce - latentní infekce.

Neexistují žádné podtypy viru Epstein-Barrové specifické pro dané onemocnění nebo lokalitu. Srovnání ukázala minimální rozdíly mezi kmeny viru Epstein-Barrové izolovanými z určitých geografických oblastí a od různých pacientů.

Patogeneze virové hepatitidy Epstein-Barrové

Patogenetický mechanismus způsobující destrukci hepatocytů a rozvoj cholestázy u EBV infekce není zcela objasněn. Existují domněnky, že virus Epstein-Barrové nemá přímý cytopatický účinek, ale destrukce těchto buněk je způsobena toxickým účinkem volných radikálů zapojených do lipidové peroxidace. Pacienti s infekcí virem Epstein-Barrové mají autoprotilátky proti enzymu superoxiddismutáze, které neutralizují jeho antioxidační účinek. V důsledku toho se volné radikály hromadí v hepatocytech a způsobují jejich poškození.

U pacientů s akutní Epstein-Barr virovou hepatitidou jsou zjištěny vysoké koncentrace autoprotilátek proti superoxiddismutáze. Bylo zjištěno, že výše uvedené autoprotilátky in vitro snižují antioxidační kapacitu superoxiddismutázy o více než 70 %, což vede k cytolýze v buněčné kultuře v důsledku aktivace procesů lipidové peroxidace. Obnova a normalizace funkčního stavu jater u pacientů s Epstein-Barr virovou hepatitidou je doprovázena prudkým poklesem hladiny protilátek proti superoxiddismutáze.

Dále je popsán mechanismus protilátkově dependentní buněčné cytolýzy buněk postižených virem Epstein-Barrové, která se vyvíjí pod vlivem T-supresorů a přirozených zabíječů. U ikterických forem akutní virové hepatitidy Epstein-Barrové je DNA EBV detekována především v lymfocytech CD3, CD4 a CD8, zatímco u infekční mononukleózy u pacientů bez žloutenky jsou infikovány především B-lymfocyty periferní krve, což naznačuje možnou účast T-lymfocytů na rozvoji těžkých forem akutní virové hepatitidy Epstein-Barrové. Existují však také náznaky, že u těžkých ikterických forem virové hepatitidy Epstein-Barrové jsou virem Epstein-Barrové infikovány T-buňky infiltrátu, nikoli hepatocyty.

Při vzniku izolovaného poškození hepatocytů u virové hepatitidy Epstein-Barrové může hrát důležitou roli přímý vstup patogenu do krve během parenterální infekce. Otázka možných mechanismů poškození hepatocytů virem Epstein-Barrové proto vyžaduje další studium.

Patomorfologie

Histopatologické změny u Epstein-Barrové virové hepatitidy nebyly dostatečně studovány.

U akutní hepatitidy způsobené virem Epstein-Barrové jsou morfologické změny v jaterní tkáni typické pro akutní hepatitidu jiných etiologií a mohou být doprovázeny cholangitidou a endotelitidou. V tomto případě je etiologie onemocnění potvrzena nejen detekcí kapsidového antigenu viru Epstein-Barrové IgM a IgG, DNA EBV v krevním séru, ale také detekcí DNA EBV v hepatocytech pomocí PCR a antigenů viru Epstein-Barrové (zejména proteinu latentní membrány LMP) imunohistochemickými metodami.

V játrech podél portálních traktu, méně často uvnitř lalůčků, dochází k infiltraci lymfoidních buněk, hyperplazii retikuloendoteliálního stromatu, ale bez narušení lalokové struktury jater. V případech doprovázených žloutenkou se pozoruje tvorba žlučových trombů, ukládání žlučového pigmentu v hepatocytech centrálních zón lalůčků, edém, dystrofie hepatocytů a diseminovaná nekróza hepatocytárních skupin.

Variantou infekce virem Epstein-Barrové je akutní cholestatická hepatitida s akutní cholecystitidou u dětí školního věku a dospělých. Morfologické změny zahrnují nekrózu jaterního parenchymu a lymfocytární infiltraci.

Morfologické změny u chronické Epstein-Barr virové hepatitidy se také zásadně neliší od změn u virových hepatitid jiných etiologií. Zároveň je u imunokompetentních pacientů diagnostikován nižší stupeň histologické aktivity ve srovnání s imunokompromitovanými osobami. Chronická Epstein-Barr virová hepatitida u dětí je charakterizována mononukleární infiltrací a mírnou proliferací pojivové tkáně v játrech. V některých případech je buněčné složení infiltrátu u Epstein-Barr virové hepatitidy reprezentováno převážně CD3 a CD8 lymfocyty.

U infekce transplantovaných jater virem Epstein-Barrové je pomocí PCR detekována DNA EBV v hepatocytech a imunohistochemickou metodou jsou detekovány antigeny viru Epstein-Barrové, včetně apsidového proteinu gp220. U těchto pacientů se vyvine virová hepatitida Epstein-Barrové, doprovázená lymfohistiocytární a imunoblastickou infiltrací. V tomto případě je největší histopatologická aktivita procesu v játrech detekována v biopsiích s maximálními koncentracemi DNA EBV, což dále potvrzuje etiologickou roli viru Epstein-Barrové ve vzniku hepatitidy.

Příznaky virové hepatitidy Epstein-Barrové

Virová hepatitida Epstein-Barrové může mít akutní i chronický průběh.

Akutní Epstein-Barr virová hepatitida

Existuje důvod se domnívat, že poškození jater se vyvíjí u 80–90 % pacientů s infekcí virem Epstein-Barrové. Zvýšená aktivita hepatocelulárních enzymů však často zůstává nediagnostikována.

Akutní Epstein-Barrová virová hepatitida se může vyskytovat v anikterické, mírné, středně těžké a v ojedinělých případech i těžké a dokonce fulminantní formě.

Inkubační doba virové hepatitidy Epstein-Barrové nebyla přesně stanovena. Předpokládá se, že trvá 1–2 měsíce.

Preikterické období. Onemocnění ve většině případů začíná postupně. Během tohoto období onemocnění pacienti pociťují sníženou chuť k jídlu, slabost, bolesti hlavy a břicha. Ve vzácných případech se tělesná teplota zvýší na 38 °C. Žádný pacient nemá léze orofaryngu, zvětšené lymfatické uzliny ani atypické mononukleární buňky v periferní krvi.

Délka preikterického období získané iniciální manifestní virové hepatitidy Epstein-Barrové je 3-5 dní u mírné formy a 4-7 dní u středně těžké formy.

Období žloutenky. U pacientů po nástupu žloutenky přetrvávají a dokonce se zhoršují příznaky intoxikace. U některých pacientů chybí klinické projevy období před žloutenkou. Manifestní počáteční forma virové hepatitidy Epstein-Barrové u těchto pacientů debutuje s nástupem žloutenky.

Klinické příznaky a laboratorní parametry akutní virové hepatitidy Epsom-Barr u dětí se tedy zásadně neliší od příznaků virové hepatitidy B, C atd. Pacienti nevykazují příznaky charakteristické pro infekční mononukleózu.

Délka ikterického období je 15–22 dní u mírné formy a 17–26 dní u středně těžké formy.

Post-ikterické období je charakterizováno normalizací pohody pacienta, zmenšením velikosti jater a sleziny a významným poklesem aktivity enzymů.

Výsledky akutní virové hepatitidy Epstein-Barrové. Průběh onemocnění může být akutní (35 % případů) a končit zotavením s úplnou obnovou funkčního stavu jater během 1 až 3 měsíců. U 65 % pacientů s manifestní virovou hepatitidou Epstein-Barrové nabývá onemocnění chronického průběhu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chronická Epstein-Barr virová hepatitida

Chronická Epstein-Barr virová hepatitida se může vyvinout jako primární chronický proces nebo v důsledku iniciální manifestní Epstein-Barr virové hepatitidy. V tomto případě pacienti nemají v anamnéze infekční mononukleózu.

U pacientů převládá minimální aktivita procesu (asi 70 %), u 20–25 % pacientů je diagnostikována nízká aktivita a u 6–10 % střední aktivita procesu v játrech.

U 3/4 pacientů je diagnostikována mírná jaterní fibróza, u 12–15 % středně těžká jaterní fibróza. Přibližně 10 % pacientů nemá jaterní fibrózu. Známky těžké jaterní fibrózy a cirhózy jsou zjištěny pouze u ojedinělých pacientů se získanou chronickou Epstein-Barrovou virovou hepatitidou.

Klinické projevy a laboratorní parametry během období exacerbace získané chronické Epstein-Barrové virové hepatitidy se zásadně neliší od dětských virových hepatitid jiných etiologií.

Během období remise jsou u pacientů se získanou chronickou Epstein-Barrovou virovou hepatitidou prakticky nepřítomné příznaky intoxikace. Extrahepatální projevy u většiny pacientů mizí. Játra a slezina se zmenšují, ale nedochází k jejich úplné normalizaci. V periferní krvi nejsou detekovány žádné léze orofaryngu, zvětšené lymfatické uzliny ani atypické mononukleární buňky. Aktivita enzymů v krevním séru nepřesahuje normální hodnoty.

Získaná virová hepatitida Epstein-Barrové se může vyvinout jak jako primární chronický proces, tak v důsledku počáteční manifestní infekce. Klinické příznaky v tomto případě odpovídají příznakům akutní a chronické virové hepatitidy různé závažnosti. Ve 3/4 případů je diagnostikována mírná jaterní fibróza. Léze orofaryngu, zvětšené lymfatické uzliny a atypické mononukleární buňky v periferní krvi pacientů nejsou detekovány.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Vrozená virová hepatitida Epstein-Warr

Vrozená Epstein-Barr virová hepatitida má téměř vždy primárně chronický průběh, v některých případech kombinovaný s poškozením jiných orgánů a systémů (CNS, žlučové cesty atd.).

U dětí s vrozenou chronickou Epstein-Barrovou virovou hepatitidou je přibližně u 60 % diagnostikována minimální, u 20 % nízká, u 10 % středně těžká a u 6–8 % těžká aktivita procesu v játrech.

Polovina dětí má mírnou jaterní fibrózu a 1/4 má středně těžkou jaterní fibrózu. Známky těžké jaterní fibrózy a cirhózy se vyskytují u 20 % dětí s vrozenou chronickou Epstein-Barrovou virovou hepatitidou.

Klinické projevy a laboratorní parametry u vrozené chronické virové hepatitidy Epstein-Barrové se zásadně neliší od parametrů u virové hepatitidy B, C atd.

Během období remise příznaky intoxikace u dětí s vrozenou chronickou Epstein-Barrovou virovou hepatitidou prakticky chybí. U většiny dětí extrahepatální projevy mizí. Velikost jater a sleziny se zmenšuje, ale nedochází k jejich úplné normalizaci. V krevním séru aktivita enzymů nepřesahuje normální hodnoty. Léze orofaryngu, zvětšené lymfatické uzliny a atypické mononukleární buňky v periferní krvi nejsou detekovány.

Vrozená Epstein-Barrová virová hepatitida se vždy vyvíjí jako primární chronický proces. Poškození jater může být kombinováno s dalšími vývojovými vadami. Klinické projevy získané Epstein-Barrové virové hepatitidy odpovídají akutní a chronické virové hepatitidě různé závažnosti. Ve 3/4 případů se vyvíjí mírná a středně těžká jaterní fibróza.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Epstein-Barr virová hepatitida u pacientů podstupujících transplantaci jater

U pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater. Hepatitida způsobená virem Epstein-Barrové je pozorována přibližně u 2 % případů, což je potvrzeno histologickým vyšetřením a detekcí DNA EBV v biopsii jater. Hepatitida způsobená virem Epstein-Barrové se rozvíjí v průměru 45 dní po transplantaci jater. Poškození jater se může vyvinout v prvních 6 měsících po transplantaci orgánů. Největší riziko vzniku hepatitidy způsobené virem Epstein-Barrové je pozorováno u příjemců, kteří podstoupili antilymfocytární terapii.

V tomto případě může virus Epstein-Barrové způsobit odmítnutí infikovaného transplantátu. V takových případech je diagnóza potvrzena morfologicky a identifikací genomu viru Epstein-Barrové v hepatocytech. Hladiny DNA EBV u těchto pacientů se neliší od virové zátěže u pacientů s posttransfuzním lymfoproliferativním syndromem virové etiologie Epstein-Barrové, což je dlouhodobá a dobře studovaná infekční komplikace při transplantaci orgánů. Včasná diagnóza virové hepatitidy Epstein-Barrové umožňuje zabránit odmítnutí transplantátu nebo včas zahájit boj proti odmítnutí.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnóza virové hepatitidy Epstein-Barrové

Virová hepatitida Epstein-Barrové je diagnostikována na základě kombinace klinických, biochemických a sérologických údajů. Nástup onemocnění ve formě astenodyspeptických symptomů - malátnost, slabost, ztráta chuti k jídlu, doprovázená zvětšením jater a hyperfermentemií - umožňuje podezření na hepatitidu, zejména pokud anamnéza naznačuje přítomnost parenterálních manipulací 1-2 měsíce před aktuálním onemocněním a při absenci markerů virové hepatitidy (A, B, C, D, G, TT) atd. v krevním séru. Konečná diagnóza je stanovena na základě detekce specifických protilátek proti antigenům viru Epstein-Barrové třídy IgM v krevním séru, DNA EBV v krvi, slinách a moči.

Cytolýzní syndrom je typický pro akutní a chronickou virovou hepatitidu Epstein-Barrové. Stanovení aktivity aminotransferáz (ALT, AST) a frakcí LDH (LDH-4, LDH-5) se široce používá k indikaci cytolýzního syndromu. Zvýšená aktivita jaterních buněčných enzymů je typická pro akutní hepatitidu a stádium exacerbace chronické hepatitidy Epstein-Barrové virové etiologie. Stupeň zvýšení aktivity jaterních buněčných enzymů u různých forem virové hepatitidy Epstein-Barrové odpovídá stupni zvýšení aktivity jaterních buněčných enzymů u virových hepatitid jiných etiologií.

Při přítomnosti žloutenky je důležité stanovit hladinu celkového bilirubinu a poměr jeho konjugované a nekonjugované frakce.

Aktivita zánětlivého procesu v játrech se do jisté míry odráží v proteinovém spektru krevního séra. Ve většině případů mají děti s chronickou virovou hepatitidou Epstein-Barrové normální hladinu celkové bílkoviny v krevním séru (65-80 g/l). U pacientů s chronickou virovou hepatitidou Epstein-Barrové vzniká dysproteinémie v důsledku snížení hladiny albuminu a zvýšení frakce γ-globulinů. Povaha dysproteinémie je středně těžká, významně závažná je pouze u některých pacientů, kdy hladina albuminu klesne pod 45 % a hladina γ-globulinů překročí 25 %.

Během exacerbace chronické Epstein-Barrové virové hepatitidy je pokles indexů proteinosyntetické funkce hemu tím výraznější, čím závažnější je zánětlivý proces v játrech. U pacientů s chronickou hepatitidou se vyvíjejí poruchy systému srážení krve (hypokoagulace) různého stupně, zejména v důsledku snížení syntetické funkce jater.

Ultrazvukový obraz jater u akutní a chronické Epstein-Barrové virové hepatitidy se neliší od obrazu u virové hepatitidy jiných etiologií.

Dopplerovská ultrazvuková metoda se používá k určení průtoku krve v systému portální žíly a přítomnosti portokaválních anastomóz, což umožňuje diagnostiku portální hypertenze, a to i u pacientů s jaterní cirhózou etiologie EBV.

Morfologické studie umožňují objektivní posouzení povahy patologického procesu v játrech, jeho směru a slouží také jako jedno z povinných kritérií pro účinnost terapie. Výsledky punkční biopsie mohou mít rozhodující diferenciálně-diagnostickou hodnotu. Při dostatečné velikosti punkčního odběru jater mají získané morfologické informace rozhodující význam pro posouzení aktivity, stupně fibrózy chronické hepatitidy a pro volbu terapeutické taktiky.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Léčba virové hepatitidy Epstein-Barrové

Acyklovir a ganciklovir se používají jako etiotropní terapie pro infekci virem Epstein-Barrové. Antivirová léčba se úspěšně kombinuje s intravenózními imunoglobuliny k léčbě izolované hepatitidy způsobené virem Epstein-Barrové u příjemců transplantovaných jater na pozadí cytostatické terapie.

V poslední době se objevily úspěšné zkušenosti s použitím rituximabu, což je monoklonální protilátka proti CD20, u chronické hepatitidy způsobené virem Epstein-Barrové u příjemců dárcovských ledvin. V tomto případě dochází k eliminaci periferních B-lymfocytů a buněk produkujících mRNA kódovanou virem EBV. Během léčby se normalizuje hladina jaterních buněčných enzymů a zlepšuje se morfologický obraz v játrech. Ke stejnému účelu se používají rekombinantní přípravky interferonu a.

V jedné z klinik, kde se prováděla léčba virové hepatitidy Epstein-Barrové, bylo pod dohledem 21 dětí, které dostávaly přípravek Viferon pro chronickou virovou hepatitidu Epstein-Barrové. Z nich bylo 12 dětí se získanou a 9 s vrozenou virovou hepatitidou Epstein-Barrové. 17 dětí bylo mladších 1 roku, 2 od 1 do 3 let a 2 starší 3 let.

K léčbě chronické virové hepatitidy Epstein-Barrové bylo 16 dětí podáváno monoterapie přípravkem Viferon v rektálních čípcích, 5 dětí Viferon v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny. Dávka interferonu je 5 milionů IU/m2, 3krát týdně.

Délka léčebné kúry byla u 11 pacientů 6 měsíců, u 6 dětí 9 měsíců a u 4 dětí 12 měsíců. Kritéria účinnosti interferonové terapie byla stanovena v souladu s konsensem EUROHEP.

Kontrolní skupinu tvořilo 23 dětí, z toho 16 pacientů se získanou akutní a 7 se získanou chronickou Epstein-Barrovou virovou hepatitidou. Tyto děti dostávaly základní terapii, zahrnující pouze choleretika, vitamínové přípravky a hepatoprotektory.

Na pozadí terapie viferonem měly 2 děti (9,5 %) primární biochemickou, 2 (9,5 %) primární virologickou, 1 (4,8 %) virologicky stabilní, 1 (4,8 %) dlouhodobou virologickou a 7 (33,3 %) dlouhodobou kompletní remisi. U 8 dětí (38,1 %) nebyla remise dosažena. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinnosti léčby dětí s vrozenou a získanou Epstein-Barrovou virovou hepatitidou.

Podíl dětí s chronickou virovou hepatitidou Epstein-Barrové, u kterých došlo k úplné remisi na pozadí léčby viferonem, byl tedy nízký – přibližně 30 %. Kombinovaná skupina dětí, u kterých došlo k určité remisi, však tvořila 61,9 % z celkového počtu pacientů. Zároveň remise chyběla u více než 1/3 pacientů. Ve stejném časovém horizontu se u žádného dítěte z kontrolní skupiny spontánní remise nerozvinula.

Aby bylo možné zodpovědět otázku o závislosti četnosti dosažení remise virové hepatitidy Epstein-Barrové během léčby na léčebném režimu, byly identifikovány 2 skupiny. První zahrnovala pacienty, kteří dostávali monoterapii přípravkem Viferon, druhou - ty, kteří dostávali Viferon v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny.

U pacientů z různých skupin nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v závažnosti cytolýzy. Na pozadí kombinované léčby přípravkem Viferon a intravenózními imunoglobuliny byla zaznamenána pouze tendence k nižší závažnosti cytolýzy. Hodnoty p se pohybovaly od p>0,05 do p>0,1.

Podobný vzorec byl pozorován při hodnocení replikační aktivity viru u chronické Epstein-Barrové virové hepatitidy u dětí léčených podle různých schémat. Frekvence detekce EBV DNA během dynamického pozorování byla u dětí z obou skupin prakticky stejná. U pacientů léčených Viferonem v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny byla pozorována pouze mírně nižší replikační aktivita viru. Hodnoty p se pohybovaly od p>0,05 do p>0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]