Virovou hepatitidu viru Epstein-Barr

Epstein-Barr virové hepatitidy - termín, čímž se rozumí, vyjma jater do patologického procesu obecně, například v infekční mononukleózy a samostatná forma Epstein-Barr virové infekce, v němž je poškození jater vzniklých v izolaci a bez doprovodu s klinickým obrazem infekční mononukleózy.

Tato forma infekce virem Epstein-Barr se vyskytuje, pokud virus Epstein-Barr nemá tropismus k epitelu žlučového traktu, ale přímo k hepatocyty. Navzdory skutečnosti, že virus Epstein-Barr infikoval až 90% populace, hepatitida vírusu Epstein-Barr je i nadále považována za vzácný projev infekce.

[1], [2]

Epidemie viru hepatitidy typu Epstein-Barr

Epstein-Barr virus je všudypřítomný mezi lidskou populací, postihuje 80-100% světové populace. První setkání s virem závisí na sociálních podmínkách. V rozvojových zemích a sociálně znevýhodněných rodinách je většina dětí infikována 3 roky a celá populace podle věku. Ve vývoji se zrnkami a sociálně výhodnými rodinami se schůzka s virem Epstein-Barr nemusí objevit až do dospívání.

Zdroj infekce je nemocný a virusové extraktory. Hlavní cestou přenosu patogenu je vzduchem, často dochází infekcí prostřednictvím infikovaných slin. Možná hemotransfúze a genitální přenos viru Epstein-Barr. Jsou popsány případy vertikálního přenosu tohoto viru z matky na plod a je navrženo, že virus Epstein-Barr způsobuje vrozené anomálie.

Při Epstein-Barr virové hepatitidy infekce výhodné způsoby, zdá se, že jsou parenterální a perinatální když patogen přejde přímo do krevního řečiště, obcházet lymfoidní přístroj pacienta.

[3], [4], [5], [6]

Co způsobuje hepatitidu viru Epstein-Barrové?

Epstein-Barr virus poprvé v 1964-1965, kultivovaný, British vědci A. Epstein Barr a J., po němž byl pojmenován, virus Epstein-Barrové patří do rodiny Nerpesviridae obsahuje DNA je kulovité částice s průměrem 180 nm. Virus je citlivý na působení éteru, dobře propagován v buněčné kultuře, Burkittův lymfom, v krvi u pacientů s infekční mononukleózy, leukemických buněk a v kulturou zdravých lidských mozkových buněk.

Epstein-Barr virus obsahuje následující antigeny: virový kapsidový antigen (USA), jaderný antigen (EBMA), časný antigen (EA) a membránový antigen (MA). Čas vzhledu a biologický význam těchto antigenů není stejný. Antigen virové kapsidy je pozdní. Membránový antigen je komplex produktů raných a pozdních genů. Jaderný antigen je časný, protože během lytické fáze infekce předchází syntézu virových částic. Detekce protilátek proti nukleárním antigenům a antigeny na počátku povrchu v nepřítomnosti protilátek proti pozdním antigenům svědčí o akutní infekci. Identifikace protilátek proti kapsidovému antigenu a pozdní membráně v nepřítomnosti protilátek proti časným antigenům slouží jako marker pro dlouhodobou infekci, latentní infekci.

Podtypy viru Epstein-Barr, specifické pro konkrétní nemoc nebo terén, neexistují. Při srovnání byly zjištěny minimální rozdíly mezi kmeny virů Epstein-Barr izolovaných z určitých zeměpisných oblastí a od různých pacientů.

Patogeneze virové hepatitidy viru epstein-Barr

Patogenetický mechanismus, který způsobuje destrukci hepatocytů a vývoj cholestázy při infekci EBV, není plně pochopen. Existují náznaky, že virus Epstein-Barr nemá přímý cytopathický účinek, ale destrukce těchto buněk je způsobena toxickým účinkem volných radikálů, které se podílejí na peroxidaci lipidů. U pacientů s infekcí virem Epstein-Barr bylo zjištěno, že autoprotilátky vůči enzymu superoxid dismutázy neutralizují jeho antioxidační účinek. V důsledku toho se volné radikály hromadí v hepatocytech a způsobují jejich porážku.

U pacientů s akutní hepatitidou typu Epstein-Barr virus se vyskytují vysoké koncentrace autoprotilátek proti superoxid dismutáze. Bylo zjištěno, že výše uvedené protilátky in vitro antioxidační snížení kapacity superoxiddismutázy více než 70%, což vede k cytolýze buněk v kultuře v důsledku aktivace peroxidace lipidů. Obnova a normalizace jaterních funkcí u pacientů s Epstein-Barrové viru hepatitidy doprovázené prudký pokles hladiny protilátek proti superoxiddismutázy.

Dále, mechanismus pro protilátkách závislé buněčné cytolýzy buněk infikovaných virem Epstein-Barrové, rozvojových pod vlivem T tlumících a NK buněk. Při ikterická svírá ostrý Epstein-Barr virové hepatitidy EBV DNA je detekována převážně v CD3-, CD4- a CD8 lymfocytů, zatímco u pacientů s infekční mononukleózy bez žloutenka zejména infikovaných B-lymfocytů periferní krve, což naznačuje, že možné zapojení T lymfocytů ve vývoji těžkou akutní Epstein-Barrové viru hepatitidy. Nicméně, existují náznaky, a že v těžké icterickými Epstein-Barrové viru hepatitidy infikované virem Epstein-Barrové je T-buněčné infiltrace, ale ne hepatocyty.

Při tvorbě izolované léze hepatocytů u viru hepatitidy Epstein-Barr může hrát důležitou roli okamžitý vstup příčinného činidla do krve během parenterální infekce. Otázka možných mechanismů poškození hepatocytů virem Epstein-Barr vyžaduje další studium.

Patomorfologie

Histopatologické změny viru hepatitidy typu Epstein-Barr nebyly dostatečně studovány.

V akutních Epstein-Barr virem hepatitidy morfologických změn v jaterní tkáně jsou typické pro akutní hepatitidy různé etiologie, a může být doprovázena cholangitidou a endoteliitom. Tak etiologie onemocnění je potvrzena nejen detekci kapsidového antigenu viru Epstein-Barrové IgM a IgG, DNA EBV séru, ale také identifikace DNA hepatocytů EBV PCR a antigeny viru Epstein-Barrové (zejména latentní membránový protein LMP) imunohistochemické metody.

V játrech, v průběhu portálu traktů, alespoň - v lalůčků, jsou lymfoidní buněčné infiltrace, retikuloendoteliální hyperplasie stromatu, avšak bez narušení lobulární strukturu jater. V případech žloutenka, biliární výrazné tvorbě krevních sraženin, Galle pigmentu depozice v hepatocytech Střední zónách lobules jev otok, degeneraci hepatocytů a rozptýlené skupiny hepatocytů nekrózy.

Variant Infekce virem Epstein-Barr je akutní cholestatická hepatitida s akutní cholecystitidou u dětí a dospělých ve školním věku. Morfologické změny zahrnují nekrózu jaterního parenchymu a lymfocytární infiltraci.

Morfologické změny v chronické hepatitidě viru Epstein-Barr se také zásadně neodlišují od virové hepatitidy jiné etiologie. U imunokompetentních pacientů je diagnostikován nižší stupeň histologické aktivity ve srovnání s imunokompromitovanými lidmi. Chronická hepatitida virem Epstein-Barr u dětí se vyznačuje mononukleární infiltrací a mírným rozšířením pojivové tkáně v játrech. V řadě případů je buněčná kompozice infiltrátu s hepatitidou viru Epstein-Barr reprezentována převážně CD3 a CD8 lymfocyty.

Při Epstein-Barr virové infekce po transplantaci jater hepatocytech EBV DNA byl detekován pomocí PCR a antigeny virus Epstein-Barrové - imunohistochemie, včetně proteinů apsidou na gp220. V těchto pacientech se rozvíjí virový virus hepatitidy Epstein-Barr, doprovázený infiltrací lymfohistiocytů a imunoblastů. Nejvyšší aktivita histopatologické jater detekované ve vzorcích biopsie s nejvyšší koncentrací DNA EBV, dále potvrzuje etiologickou roli viru Epstein-Barrové v rozvoji hepatitidy.

Symptomy viru hepatitidy Epstein-Barr

Hepatitida viru Epstein-Barr může mít jak akutní, tak i chronický průběh.

Akutní virovou hepatitidu viru Epstein-Barr

Existuje důvod se domnívat, že poškození jater se rozvíjí u 80-90% pacientů s infekcí virem Epstein-Barr. Současně zůstává zvýšení aktivity enzymů jaterních buněk nediagnostikované.

Akutní hepatitida viru Epstein-Barr se může vyskytovat v anikterických, mírných, středních a v ojedinělých případech - v těžké a dokonce prudké formě.

Doba inkubace pro hepatitidu viru Epstein-Barr není přesně stanovena. Pravděpodobně je to 1-2 měsíce.

Preglozhtushny období. Toto onemocnění začíná ve většině případů postupně. V tomto období onemocnění pacienti zaznamenali sníženou chuť k jídlu, slabost, bolest hlavy a bolest břicha. Ve vzácných případech - zvýšení tělesné teploty na 38 ° C. U žádného pacienta nebyly zjištěny žádné orofaryngeální léze, zvětšení lymfatických uzlin, atypické mononukleární buňky v periferní krvi.

Doba trvání prežilované doby získané počáteční manifestní virové hepatitidy viru Epstein-Barr je přibližně 3-5 dnů, s průměrnou formou 4-7 dnů,

Iterické období. U pacientů s žloutenkou přetrvávají příznaky intoxikace a dokonce se zvyšují. U některých pacientů nejsou žádné klinické projevy předem zakončeného období. Zjevná forma virové hepatitidy Epstein-Barr u těchto pacientů dělá svůj debut s výskytem žloutenky.

To znamená, že klinické symptomy a laboratorní hodnoty během akutní virové hepatitidy Epsgayna-Barr děti nemají zásadně liší od těch, virová hepatitida B, C a další. U pacientů, kteří nejsou zjištěny příznaky spojené s infekční mononukleózy.

Doba trvání ikterické periody je 15-22 dnů v mírné formě a 17-26 dní v případě mírné formy.

Post-želé období je charakterizováno normalizací pohody pacienta, poklesem velikosti jater a sleziny, významným snížením aktivity enzymů.

Výsledky akutní hepatitidy typu Epstein-Barr virus. Průběh onemocnění může být akutní (35% případů) a vede ke znovuzískání s úplnou obnovou funkčního stavu jater v rozmezí 1 až 3 měsíců. U 65% pacientů ve výsledku manifestní hepatitidy virem Epstein-Barr je onemocnění chronickým průběhem

[7], [8], [9]

Chronická virální hepatitida viru Epstein-Barr

Chronická hepatitida virem Epstein-Barr se může stát primárním chronickým procesem nebo výsledkem počáteční manifestní hepatitidy virem Epstein-Barr. Současně pacient nemá infekční mononukleózu

Minimální procesní aktivita převládá u pacientů (přibližně 70%), u 20-25% pacientů je diagnostikována nízká a u 6 - 10% - mírná aktivita procesu v játrech.

U 3/4 pacientů je diagnostikováno mírné až středně závažné onemocnění a střední fibróza jater u 12-15%. Přibližně 10% pacientů nemá fibrózu jater. Známky závažné fibrózy a jaterní cirhózy se objevují tiše u jediných pacientů se získanou chronickou hepatitidou typu Epstein-Barr virus.

Klinické projevy a laboratorní parametry v průběhu exacerbace se získanou chronickou Epstein-Barrové virové hepatitidy jsou v podstatě neliší od těch dětí s virovou hepatitidou různé etiologie.

V období remisí prakticky chybí příznaky intoxikace u pacientů se získanou chronickou hepatitidou typu Epstein-Barr virus. U většiny pacientů zmizí extrahepatální projevy. Rozměry jater a sleziny jsou sníženy, ale jejich normalizace není dokončena. Léze orofaryngu, zvětšené lymfatické uzliny, atypické mononukleární buňky v periferní krvi nejsou detekovány. V krevním séru aktivita enzymů nepřekračuje normální hodnoty.

Získaná hepatitida viru Epstein-Barr se může vyvinout jak jako primární chronický proces, tak jako výsledek počáteční manifestní infekce. Klinické příznaky v tomto případě odpovídají těm, které se vyskytují u akutní a chronické virové hepatitidy různého stupně závažnosti. U 3/4 případů je diagnostikována mírná fibróza jater. Léze orofaryngu, zvětšené lymfatické uzliny, atypické mononukleární buňky v periferní krvi nejsou u pacientů zjištěny.

[10], [11], [12], [13], [14]

Vrozená virová hepatitida Epstein-Warr

Vrozená Epstein-Barrové virové hepatitidy téměř vždy primární chronickou, v některých případech v kombinaci se zapojením dalších orgánů a systémů (CNS, žlučových cest, a další.).

U dětí s vrozenou chronickou Epstein-Barrové viru hepatitidy v přibližně 60% diagnostikovaných minimum, při 20% - nízká, při 10% - středně a 6-8% - vyjádřeno činnost jater.

Polovina dětí vykazuje mírné příznaky, u 1/4 - středně těžké fibrózy jater. Známky závažné fibrózy a jaterní cirhózy se vyskytují u 20% dětí s vrozenou chronickou hepatitidou typu Epstein-Barr virus.

Klinické projevy a laboratorní indexy s vrozenou chronickou virovou hepatitidou Epstein-Barr se v principu neliší od těch u virové hepatitidy B.S. Et al.

V období remisí prakticky chybí příznaky intoxikace u dětí s vrozenou chronickou hepatitidou typu Epstein-Barr virus. U většiny dětí vymizí extrahepatální projevy. Rozměry jater a sleziny jsou sníženy, ale jejich normalizace není dokončena. V krevním séru aktivita enzymů nepřekračuje normální hodnoty. Léze orofaryngu, zvětšené lymfatické uzliny, atypické mononukleární buňky v periferní krvi nejsou detekovány.

Vrozená hepatitida viru Epstein-Barr se vždy vyvíjí jako primární chronický proces. Porážka jater může být kombinována s dalšími vývojovými malformacemi. Klinické projevy získané Epstein-Barr virové hepatitidy odpovídají těm, které s akutní a chronické virové hepatitidy různé závažnosti v 3/4 případech vytvořených nijaký a mírnou jaterní fibrózu.

[15], [16], [17], [18], [19]

Virem hepatitidy typu Epstein-Barr u pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater

U pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater. Epstein-Barr virové hepatitidy se vyskytuje asi u 2% případů, což potvrzuje histologického vyšetření a detekci EBV DNA v bioptage játrech. Hepatitida viru Epstein-Barr se v průměru po 45 dnech po transplantaci jater vyvíjí. Porážka jater se může vyvinout během prvních 6 měsíců po transplantaci orgánů. Největší riziko vzniku viru hepatitidy typu Epstein-Barr je zaznamenáno u příjemců léčených antilymfocytární léčbou.

V tomto případě virus Epstein-Barr může způsobit odmítnutí infikovaného transplantace. Diagnostika v takových případech je potvrzena morfologicky a odhalováním genomu viru Epstein-Barra v hepatocytech. Hladiny EBV DNA u těchto pacientů se nelišil od virové zátěže u pacientů s lymfoproliferativní syndrom post-transfúzní, virus Epstein-Barrové etiologie je již dlouho dobře studoval infekční komplikace transplantace orgánů. Včasná diagnóza Epstein-Barrové virové hepatitidy, aby se zabránilo odmítnutí štěpu, nebo včas k boji proti odmítnutí.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Diagnóza virové hepatitidy viru epstein-Barr

Epstein-Barrové virové hepatitidy je diagnostikována na soubor klinických biochemických a serologických dat. Nástup onemocnění ve formě astenodispepticheskih jevů - malátnost, slabost, zhoršení chuti doprovázeno zvýšením játrech a hyperenzymemia - umožňuje podezření na hepatitidu, zvláště když směry anamnézou přítomnost parenterálních manipulací za 1-2 měsíce před tímto onemocněním v nepřítomnosti virových markerů v krevním séru hepatitida (a, B, C, D, G, CT) a další. Konečná diagnóza je založena na detekci specifických protilátek v séru na antigeny viru Epstein-Barrové virus třídy IgM, EBV DNA v krvi, s lunu, moči.

Den akutní a chronické virové hepatitidy Epstein-Barr je charakterizován syndromem cytolýzy. Pro indikaci syndromu cytolýzy je široce používáno stanovení aktivity aminotransferáz (ALT, ACT) a LDH frakcí (LDG-4, LDG-5). Zvýšená aktivita enzymů jaterních buněk je charakteristická pro akutní hepatitidu a stupeň exacerbace chronické etiologie viru hepatitidy Epstein-Barr. Stupeň zvýšení jaterních buněčných enzymů v různých formách Epstein-Barrové viru hepatitidy odpovídá virové hepatitidy různé etiologie.

Za přítomnosti žloutenka je důležité určit hladinu celkového bilirubinu a poměr jeho konjugovaných a nekonjugovaných frakcí.

Aktivita zánětlivého procesu v játrech do jisté míry odráží spektrum proteinů v krevním séru. Ve většině případů děti s chronickou hepatitidou virem Epstein-Barr udržují normální hladinu celkového proteinu v krevním séru (65-80 g / l). U pacientů s chronickou virovou hepatitidou Epstein-Barr se vytváří disproteinémie snížením obsahu albuminů a zvýšením podílu y-globulinů. Povaha disproteinémie je mírná, dosáhne významného rozsahu pouze u některých pacientů, když hladina albuminu klesne pod 45% a hladina y-globulinu přesahuje 25%.

Při exacerbaci chronické hepatitidy virem Epstein-Barr je významnější pokles indikátorů protein-syntetické funkce hemu, čímž je těžší zánětlivý proces v játrech. Porušení v systému koagulace krve (hypokoagulace) se mění v různých stupních u pacientů s chronickou hepatitidou především snížením syntetické funkce jater.

Ultrazvukový obraz v játrech s akutní a chronickou hepatitidou typu Epstein-Barr virus se neliší od virové hepatitidy jiné etiologie.

Dopplerův ultrazvuk metoda se aplikuje .Pro stanovení průtoku krve v portální žíle a přítomnost portokavální anastomóz, který umožňuje diagnostikovat portální hypertenze, včetně pacientů s cirhózou EBV etiologie.

Morfologické studie umožňují objektivní posouzení povahy patologického procesu v játrech, jeho orientaci a také slouží jako jedno z povinných kritérií pro účinnost terapie. Výsledky biopsií punkce mohou mít rozhodující diferenciální-diagnostický význam. Při dostatečném množství bodkované jaterní kůže mají získané morfologické informace rozhodující význam pro hodnocení aktivity, stupně fibrózy chronické hepatitidy a pro výběr terapeutické taktiky.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Epstein-Barrová léčba virové hepatitidy

Jako etiotropní léčba infekce virem Epstein-Barr se používá acyklovir a ganciklovir. Antivirová léčba je úspěšně kombinována s intravenózními imunoglobuliny pro léčbu izolované hepatitidy s Epstein-Barrovým virem u příjemců transplantovaných jater na pozadí cytostatické léčby.

V poslední době, úspěšná zkušenost rituximabu, je anti-CD20 monoklonální protilátka pro chronickou Epstein-Barrové virové hepatitidy u příjemců dárcovské ledviny. Současně se vyloučí periferní B lymfocyty a buňky produkující EBV-kódovanou mRNA. Na pozadí léčby se hladina enzymů jaterních buněk normalizuje a morfologický vzorec v játrech se zlepšuje. Pro tentýž účel se používají preparáty rekombinantního interferonu a.

Pod dohledem na jedné z klinik, kde byla léčena hepatitida viru Epstein-Barr, bylo 21 dětí, které dostávaly chronickou hepatitidu proti viru Epstein-Barrové. Mezi nimi bylo 12 dětí se získanými a 9 - s vrozenou hepatitidou typu Epstein-Barr virus. 17 dětí bylo mladších 1 roku, 2 - od 1 do 3 let, 2 - nad 3 roky.

Pro léčbu chronické Epstein-Barrové virové hepatitidy 16 dětí dostávalo monoterapie viferonom v rektální čípky, 5 - viferon v kombinaci s intravenózním imunoglobulinem. Dávka interferonu je 5 milionů IU / m2, 3krát týdně.

Doba léčby byla 6 měsíců u 11 pacientů, 9 měsíců u 6 a 12 měsíců u 4 dětí. Kritéria účinnosti léčby interferonem byla stanovena v souladu s konsensem EUROHEPu.

Kontrolní skupina sestávala z 23 dětí, z toho 16 pacientů se získanou akutní a 7 získanou chronickou hepatitidou Epstein-Barr viru. Tyto děti dostávaly základní terapii, včetně pouze choleretických, vitaminových přípravků a hepatoprotektorů.

Na pozadí viferonoterapii ve 2 dětí (9,5%) mělo primární biochemických a v 2 (9,5%) - primární virologické a 1 (4,8%) - stabilní virologické a 1 (4,8%) - dlouhodobý virologické, v 7 (33,3%) - dlouhodobé úplné remise. U 8 (38,1%) nebyla žádná remise. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinnosti léčby dětí s vrozenou a získanou hepatitidou způsobenou Epstein-Barrovým virem.

Podíl dětí s chronickou hepatitidou způsobenou Epstein-Barrem, kteří vyvinuli úplnou remisi proti léčbě viferonem, byl tedy nízký - asi 30%. Nicméně kombinovaná skupina dětí, u kterých došlo k remisi, představovala 61,9% celkového počtu pacientů. Současně nedošlo k žádné remise u více než 1/3 pacientů. Současně žádné děti z kontrolní skupiny neměly spontánní remisi.

Abychom mohli odpovědět na otázku závislosti frekvence dosažení remise u viru hepatitidy typu Epstein-Barr na pozadí léčby z léčebného režimu, byly identifikovány dvě skupiny. První zahrnovala pacienty, kteří dostávali monoterapii s viferonem, druhý - podávali viferon v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny.

Nebyly signifikantní rozdíly v závažnosti cytolýzy u pacientů z různých skupin. Pouze tendence k nižší cytolýze byla pozorována na pozadí kombinované léčby viferonem a intravenózními imunoglobuliny. Hodnoty p se lišily od p> 0,05 do p> 0,1.

Podobný vzorec byl také pozorován při hodnocení replikační aktivity viru v chronické hepatitidě viru Epstein-Barr u dětí léčených různými režimy. Frekvence detekce EBV DNA při vstupu do dynamického pozorování se prakticky nezměnila u dětí z obou skupin. Pouze o málo méně replikační aktivita viru byla pozorována u pacientů na pozadí léčby viferonem v kombinaci s intravenózními imunoglobuliny. Hodnoty p se lišily od p> 0,05 do p> 0,2.

[32], [33], [34], [35]