Nositelé E. coli produkující kolibaktin mají trojnásobně zvýšené riziko vzniku kolorektálního karcinomu.

V časopise eGastroenterology byla publikována studie japonských onkologů a gastroenterologů: u lidí s familiární adenomatózní polypózou (FAP) byly ve vzorcích polypů hledány bakterie E. coli nesoucí ostrůvky pks a produkující genotoxin kolibaktin. Ukázalo se, že u pacientů, u kterých již byla diagnostikována rakovina tlustého střeva, byla přítomnost těchto bakterií v polypech třikrát častější než u pacientů bez anamnézy rakoviny. To podporuje myšlenku, že jednotlivé mikroorganismy mikrobiomu mohou urychlit karcinogenezi v geneticky zranitelném tlustém střevě.

Pozadí studie

Familiární adenomatózní polypóza (FAP) je dědičný syndrom způsobený mutacemi APC, při kterém je tlusté střevo poseto adenomy a riziko kolorektálního karcinomu (CRC) je extrémně vysoké již v mladém věku. I při aktivním endoskopickém sledování a prevenci léků dochází u některých pacientů k rychlé progresi onemocnění, což vede k hledání dalších „urychlovačů“ karcinogeneze, a to i mezi složkami střevního mikrobiomu.

Za jednoho z takových kandidátů je již dlouho považován kolibaktin, genotoxin kmenů Escherichia coli nesoucích ostrůvky pks. V modelech a klinických sériích způsobuje poškození DNA, charakteristické zpoždění buněčného cyklu a vytváří rozpoznatelný mutační podpis SBS88/ID18 v epitelu tlustého střeva; u některých pacientů se sporadickým kolorektálním karcinomem (CRC) přítomnost tohoto podpisu odlišuje specifický molekulární podtyp nádoru. Díky tomu je pks+ E. coli potenciálním modifikátorem rizika, zejména tam, kde je genetické pozadí již „připraveno“ na růst nádoru.

Údaje o dědičných syndromech jsou však kusé: většina studií zkoumala spíše sporadický kolorektální karcinom (CRC) než prekancerózní stavy, jako je FAP; často používaly vzorky stolice nebo „smíšené“ tkáně, což ztěžuje specifické propojení bakterií s polypy; a tkáňové markery poškození DNA (např. γ-H2AX) a zánětu byly zřídka hodnoceny paralelně, aby se mechanismus lépe pochopil. Zůstává tedy otázkou, zda je pks+ E. coli častější u polypů pacientů s FAP a zda je spojena s klinickými příznaky vyššího onkologického rizika.

Nová studie v eGastroenterology tuto mezeru řeší: v kohortě pacientů s FAP, většinou bez předchozí kolorektální chirurgie, vědci hledali pks+ E. coli v polypech a korelovali její přítomnost s anamnézou kolorektálního karcinomu a tkáňovými markery poškození/zánětu DNA. Tento design nám umožňuje posoudit nejen prevalenci předpokládaného rizikového faktoru, ale také jeho biologickou stopu v samotném cíli karcinogeneze – adenomech tlustého střeva u FAP.

Kontext: Proč kolibaktin a FAP

Bakterie E. coli produkující kolibaktin (pks+ E. coli ) byly již nalezeny u přibližně 67 % pacientů se sporadickým kolorektálním karcinomem a u přibližně 21 % zdravých lidí; v experimentech toxin způsobuje poškození DNA (γ-H2AX), zastavení buněčného cyklu a urychluje tumorigenezi. U FAP, dědičného onemocnění spojeného s mutací APC, je střevo plné adenomů a jakékoli „zvýšení“ rizika je obzvláště kritické. Nová práce se nezabývá studiem po odstranění střeva, ale u pacientů se zachovaným tlustým střevem – tedy v nejpřirozenějším prostředí pro mikrobiotu.

Jak se to dělalo

Od ledna 2018 do srpna 2019 byly od 75 pacientů s FAP během endoskopie odebrány vzorky polypů a sliznic a testovány na pks+ E. coli. Souběžně byly hodnoceny klinické faktory a provedena imunohistochemie na poškození DNA (γ-H2AX) a markery zánětu (IL-6, IL-1β). Pacienti, kteří nepodstoupili kolorektální chirurgický zákrok, byli porovnáváni samostatně, aby se vyloučil vliv chirurgického zákroku na mikrobiotu.

Hlavní výsledky

U neoperovaných pacientů s FAP bylo nosičství pks+ E. coli v polypech významně častější u těch, kteří dříve prodělali rakovinu tlustého střeva: poměr šancí 3,25 (95% CI 1,34–7,91). U polypů s pks+ bakteriemi byl γ-H2AX (známka poškození DNA) silněji barven a IL-6 měl tendenci se zvyšovat; IL-1β se významně nezměnil. U kuřáků byl pks+ E. coli častější, zatímco pohlaví, věk a alkohol nevykazovaly významnou souvislost. Je pozoruhodné, že u pacientů po operaci tlustého střeva nebyly pks+ bakterie v polypech detekovány – nepřímý náznak toho, jak moc operace mění mikrobiální „pole“.

Co je důležité si pamatovat (ve dvou krocích)

• Souvislost existuje, ale kauzalita není prokázána: studie je asociativní a navržena tak, aby generovala hypotézu. Jsou zapotřebí velké multicentrické kohorty a longitudinální pozorování.
• Biomarkery „stopy“ kolibaktinu jsou jasné: γ-H2AX a zánětlivý signál (IL-6) byly zvýšené u pks+ polypů – mechanisticky to zapadá do obrazu genomové nestability indukované kolibaktinem.

Proč je to důležité pro pacienty s dědičným rizikem

FAP je vzácný, ale závažný stav: adenomy se objevují v desítkách a stovkách a riziko rakoviny je vysoké již v mladém věku. Pokud je část tohoto rizika „poháněna“ specifickou bakterií, objevují se nové páky prevence. Autoři ve studii zdůrazňují, že pks+ E. coli nebyla spojena s „hustotou“ polypů (závažností FAP) – to znamená, že je pravděpodobnější, že mluvíme o kvalitativním akcelerátoru karcinogeneze, a nikoli pouze o „satelitu“ mnohočetných adenomů.

Co by to mohlo znamenat v praxi (zatím hypoteticky)?

• Screening mikrobiálního rizika: vyhledávání pks+ E. coli v biopsiích/stolici jako součást sledování pacientů s FAP.
• Bodová prevence mikrobioty: cílená působení na kolibaktin (bakteriofágy, selektivní antibiotika, probiotika/postbiotika) – pouze po klinických studiích.
• Markery odpovědi: monitorování γ-H2AX, IL-6 jako indikátorů mikrobiálně indukovaného stresu během intervencí.
• Behaviorální faktory: Odvykání kouření se jeví jako obzvláště důležité vzhledem k vyššímu výskytu pks+ u kuřáků.

Omezení, která sami autoři upřímně uvedli

Malý vzorek a jedno centrum omezují statistickou sílu; nejsou zohledněny všechny faktory životního stylu (např. strava); je možný zkreslený výběr polypů; někteří pacienti nepodstoupili genetické ověření z důvodu zákonných omezení. Autoři samostatně poznamenávají, že je nutné potvrzení na externích kohortách a hledání „podpisu“ kolibaktinu v mutačním profilu (SBS88) – to by pomohlo přejít od asociace k jistějším závěrům o příspěvku toxinu.

Co bude dál?

Logickým dalším krokem jsou multicentrické studie před/po intervencích (polypektomie, sanitace mikrobioty), integrace testování mikrobiomu s klinickými a molekulárními markery a testování, zda eradikace pks+ E. coli snižuje skutečné riziko rakoviny u lidí s FAP. Pokud se hypotéza potvrdí, budeme mít vzácný příklad toho, jak lze specifický mikrobiální faktor zaměřit na prevenci rakoviny u hereditárního syndromu.

Zdroj: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Příspěvek Escherichia coliprodukující kolibaktin ke karcinogenezi tlustého střeva. eGastroenterologie. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177