Chronická hepatitida D

Chronická hepatitida D je výsledkem akutní virové hepatitidy D, která se vyskytuje jako superinfekce u chronických nositelů markerů HBV. Frekvence chronizace HDV infekce je 60–70 %.

Virus hepatitidy D má cytopatogenní účinek na hepatocyty, neustále udržuje aktivitu zánětlivého procesu v játrech, a proto přispívá k progresi onemocnění.

Vzhledem k tomu, že aktivní replikace HDV je regulována přítomností HBV, chronická hepatitida D se obvykle nevyvíjí v důsledku manifestní koinfekce viry hepatitidy D a B. Chronická hepatitida D vzniká v důsledku latentní koinfekce a je obzvláště častá u superinfekce HDV s chronickou infekcí HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie chronické hepatitidy D

Prevalence chronické hepatitidy D prošla významnými změnami. Pokud před rokem 1990 dosahoval podíl hepatitidy D na struktuře všech chronických hepatitid u dětí 30 %, po 5 letech až 10 %, pak v současnosti je to pouze 2,6 %, což lze vysvětlit prudkým poklesem počtu nemocných dětí hospitalizovaných na moskevských klinikách z regionů Střední Asie, Zakavkazska a Moldavska, které jsou, jak je známo, endemické pro hepatitidu D.

V současné době je výskyt chronické hepatitidy D v Rusku 1 %, zatímco v zemích Střední Asie, a zejména v Turkmenistánu, je podíl chronické hepatitidy D mezi chronickými virovými hepatitidami 8 %.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologie chronické hepatitidy D

Nebyly stanoveny žádné specifické morfologické změny charakteristické pro chronickou delta infekci. V některých případech je zánět omezen na portální zóny a onemocnění je klasifikováno jako benigní chronická hepatitida s minimální a nízkou aktivitou. Většina pacientů s chronickou hepatitidou B a D má periportální infiltraci v kombinaci s molární, konfluentní nebo přemosťující nekrózou parenchymatózních buněk. Intralobulární infiltrace může být výrazná.

V přítomnosti delta infekce se identifikují tři histologické typy chronické hepatitidy B:

• chronická hepatitida s vysokou aktivitou s převážně periportálními změnami a středně silným difúzním zánětem v lobulu (u 70 % pacientů);
• chronická hepatitida s přemosťující nekrózou a lokalizovaným poškozením hepatocytů a fibrózou v přemosťující zóně (u 20 % pacientů);
• chronická lobulární hepatitida s intenzivním lobulárním poškozením spojeným s akumulací makrofágů a lymfocytů v sinusoidech a v oblastech fokální nekrózy hepatocytů (u 10 % pacientů).

U delta infekce se zpravidla pozoruje eozinofilní granulární degenerace jednotlivých hepatocytů nebo skupin parenchymatózních buněk. Za možný projev cytopatického účinku viru hepatitidy delta je považován komplex histologických příznaků ve formě eozinofilní degenerace jemnokapkové steatózy hepatocytů v kombinaci s výraznou makrofágovou reakcí.

Ukazuje se, že závažnost poškození parenchymu u chronické hepatitidy B a D je výrazně větší než u „čisté“ CHB.

V biopsiích jater pacientů s chronickou hepatitidou B je zdůrazněna statisticky významnější mononukleární hyperplazie a infiltrace v oblasti portální zóny a uvnitř lalůčků než u pacientů s chronickou hepatitidou B bez markerů delta infekce. Morfologické změny u chronické hepatitidy s vysokou aktivitou způsobené delta infekcí se vyznačují výhodou proliferačních procesů pojivové tkáně nad zánětlivou reakcí v játrech. V morfologické studii jater u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) metodou K. Ishaka a kol. (1995) bylo zjištěno, že střední nebo vysoká aktivita patologického procesu byla pozorována v téměř 90 % případů a stadium jaterní cirhózy v 65 %. Tato data jsou v souladu s výsledky jiných výzkumníků, kteří prokázali významný stupeň závažnosti poškození jater u CHB.

Dostupné publikace s analýzou patomorfologie delta infekce nám proto neumožňují učinit konečný závěr o jakékoli specifičnosti a izolaci od poškození jater virem HB spojeného s virem hepatitidy delta. Existují ojedinělé zprávy o chronické hepatitidě D v dětství.

U dětí s chronickou hepatitidou B a přítomností sérologických markerů viru delta, které jsme sledovali, se vyskytovala široká škála poškození jater - od chronické hepatitidy s minimální a nízkou aktivitou až po chronickou hepatitidu s vysokou aktivitou s přechodem do cirhózy; chronická lobulární hepatitida nebyla zaznamenána. Nicméně při porovnání morfologických změn v játrech s ohledem na přítomnost nebo absenci markerů viru delta byla u pacientů s chronickou hepatitidou D dokumentována převaha závažnějšího zánětlivého procesu ve srovnání s pacienty, kteří měli pouze CHB. Podíl chronické hepatitidy s nízkou aktivitou při absenci anti-delta v krevním séru („čistá“ CHB) byl dokumentován u 32,2 % případů. Ve skupině pacientů s delta infekcí se tedy mezi morfologickými variantami chronické hepatitidy s vyšší frekvencí (40 %) vyvíjel patologický proces s cirhózou náchylný k cirhóze než ve skupině pacientů bez delta markerů (14,9 %) (p

Příznaky chronické hepatitidy D

Existují dva typy chronické delta infekce: kombinovaná chronická hepatitida D a CHB; CHB spojená s nosičstvím HBV.

V první variantě dochází k chronické hepatitidě D za podmínek probíhající aktivní replikace HBV, což je dokumentováno přítomností odpovídajících markerů HBV a HDV v krevním séru.

Charakteristickým rysem druhé varianty chronické delta infekce je absence sérologických ukazatelů plnohodnotné replikace HBV. Podle klinických pozorování mělo 52 % pacientů vysokou pravděpodobnost přítomnosti druhé varianty chronické delta infekce, protože žádný z nich neměl v krevním séru HBeAg, ale měl anti-HBE.

Pokud jde o celkové anti-HBc, byly detekovány ve všech vzorcích krevního séra od pacientů s oběma typy chronické delta infekce.

Profily sérologických markerů u chronické delta infekce

Sérologický marker	Kombinované CHB a CHB	CHB na pozadí nosičství HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
DNA HBV	+	-
RNA HDV	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Celkový počet anti-HDV	+	+

U pacientů s nízkou aktivitou chronické hepatitidy D jsou hlavními klinickými příznaky zvětšená játra, někdy i zvětšená slezina a možné příznaky intoxikace ve formě únavy a podrážděnosti. Někteří pacienti mají na končetinách „modřiny“, extrahepatální příznaky ve formě teleangiektázií nebo palmárního erytému. Mezi funkčními jaterními testy jsou hlavními mírná hyperenzyémie a částečný pokles protrombinového indexu. Pacienti s vysokou aktivitou chronické hepatitidy D se vyznačují příznaky intoxikace a dyspotickými jevy. Téměř polovina pacientů má zvýšenou únavu, emoční nestabilitu a agresivitu ve vztazích s příbuznými a vrstevníky. Při zachování chuti k jídlu má většina pacientů známky diskomfortu z gastrointestinálního traktu ve formě nevolnosti, pocitu tíhy v epigastrické oblasti a pravém hypochondriu a nadýmání. Ikterus a subikterus bělimy jsou registrovány vzácně. Zvětšená játra jsou zaznamenána u všech pacientů. Polovina pacientů má zvětšenou slezinu, hemoragický syndrom ve formě „modřin“ na končetinách, trupu, krátkodobé krvácení z nosu a omezenou petechiální vyrážku. Často se vyskytují telangiektázie ve formě drobných elementů, zejména na obličeji, krku, rukou, charakteristický je palmární erytém a výrazná dysproteinémie.

Klinické a laboratorní projevy chronické hepatitidy D s přechodem do cirhózy se projevovaly především výraznými příznaky intoxikace, dyspeptickými jevy, ikterem kůže a bělma, významným zvětšením a zhutněním jater, což bylo vždy v souladu s vysokou echogenitou orgánu při ultrazvukovém vyšetření. Konstantními příznaky bylo výrazné zvětšení sleziny a hemoragické projevy s vysokou frekvencí krvácení z nosu a petechiálních vyrážek. Palmární erytém je detekován téměř u všech pacientů. Spolu s výraznými klinickými příznaky mají tyto děti vysokou aktivitu jaterních enzymů, prudký pokles protrombinového indexu a titru sublimátu a zvýšení obsahu γ-globulinů v krevním séru.

Podle pozorování D. T. Abdurakhmanova (2004), Y. F. Liawa (1995), V. E. Syutkina (1999) je kombinovaný průběh chronické hepatitidy D a chronické hepatitidy B (CHB) u dospělých pacientů vzácný - 10-16 % případů. V podstatě se jedná o potlačení replikace viru hepatitidy B virem hepatitidy D. Současně se klinický obraz CHD významně neliší od CHB. Převládají stížnosti astenické povahy (slabost, únava, poruchy spánku), úbytek hmotnosti, bolest a tíha v pravém podžebří. U některých pacientů se vyskytuje žloutenka. Biochemický krevní test zaznamenává 3-10násobné zvýšení aktivity ALT a AST, v některých případech dochází ke zvýšení obsahu bilirubinu v důsledku konjugované frakce se současným zvýšením hladiny GGTP a také k mírnému zvýšení koncentrace γ-globulinů.

Průběh a výsledek chronické hepatitidy D

V případě superinfekce virem hepatitidy delta u pacientů s CHB existuje kromě rizika vzniku fulminantní hepatitidy, stejně jako u nosičů HBV, extrémně vysoká pravděpodobnost progrese patologického procesu v játrech a rychlého rozvoje jaterní cirhózy.

V tomto případě se rozlišují tři hlavní varianty průběhu chronické hepatitidy D:

• rychle progredující průběh s rozvojem dekompenzace a selhání jater v průběhu několika měsíců až 2 let (u 5-10 % pacientů, zejména u konzumentů psychotropních léků);
• relativně klidný a neprogresivní průběh (u 15 % pacientů);
• rozvoj těžké fibrózy a cirhózy jater v průběhu několika let se stabilním stavem a rozvojem dekompenzace po 10-30 letech - u 70-80 % pacientů.

V posledních letech se při hodnocení průběhu a prognózy výsledků chronické hepatitidy D věnuje stále větší pozornost genotypu viru hepatitidy D. Bylo zjištěno, že genotyp I se vyznačuje spektrem různých variant průběhu; genotyp II se vyznačuje mírným, převážně neprogresivním průběhem a genotyp III je nejzávažnějším, rychle progredujícím průběhem s časným výsledkem v jaterní cirhózu.

Chronická hepatitida D se vyznačuje dlouhodobou perzistencí aktivity. Během pozorovacího období 2 až 10 let dosáhne pouze 24 % pacientů přetrvávající remise.

Vztah mezi HBV a virem hepatitidy D v procesu chronické hepatitidy B a D se zdá být nejednoznačný. Mnoho výzkumníků zdůrazňuje inhibiční účinek viru hepatitidy delta na aktivitu HBV. Zároveň podle jiných autorů mohou CHB a CHD probíhat dlouhodobě se známkami replikační aktivity obou patogenů.

Jak ukazují pozorování, u chronické hepatitidy B a ischemické choroby srdeční (CHD) dochází k postupné sérokonverzi HBeAg na anti-HB a HBV DNA mizí s pokračující replikací viru hepatitidy delta (zachování delta antigenu v jaterních buňkách a anti-delta v krevním séru ve vysokých titrech). Zdá se, že plnohodnotná replikace HBV časem ustává a aktivita patologického procesu v játrech je udržována díky reprodukci viru hepatitidy delta. Tato zásadní otázka vyžaduje další studium.

Diagnóza chronické hepatitidy D

Superinfekce virem hepatitidy delta na pozadí chronické infekce virem HB se projevuje klinickými příznaky akutní hepatitidy. Rozhodující význam má detekce dříve chybějících anti-delta IgM v krevním séru. Diagnostický význam se připisuje snížení koncentrace HBsAg v době superinfekce virem hepatitidy delta. Mezi další diagnostická kritéria delta superinfekce je charakteristický pokles titrů anti-HBc nebo jejich úplné vymizení.

Je důležité poznamenat, že M. Rizzett® (2000) upozorňuje, že za přítomnosti jasného klinického obrazu delta superinfekce může být jediným markerem viru delta antigen v jaterní tkáni. Diagnostické obtíže u delta superinfekce jsou obzvláště charakteristické, pokud se vyskytuje u nosičů viru hepatitidy B nebo u pacientů s pomalu probíhající chronickou hepatitidou B, kteří si nejsou vědomi svého nosičství nebo onemocnění. V těchto případech detekce HBsAg v klinickém obraze typické hepatitidy jasně orientuje lékaře pouze na virovou hepatitidu B a pouze detekce markerů delta viru a pokračující perzistence HB5A§ umožňuje stanovit správnou diagnózu.

Možná je i třetí situace, kdy je nástup delta infekce u aktuální CHB neznámý a je diagnostikován během dalšího klinického nebo následného vyšetření. Hlavními kritérii pro delta infekci v těchto případech jsou detekce anti-delta IgM a celkových anti-delga v trvale vysokých titrech. V případě subklinické CHB lze přítomnost delta infekce stanovit na základě detekce anti-delta ve zvýšených titrech.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Léčba chronické hepatitidy D

Vzhledem k přítomnosti přetrvávajících imunologických poruch (deficit a nerovnováha imunitních parametrů T-systému, deprese makrofágů) u pacientů s chronickou hepatitidou D se většina lékařů domnívá, že je rozumné používat imunomodulační léky k úpravě imunitního stavu. Jako imunokorektory byly použity Levamizol (Decaris), BCG vakcína a taktivin, lék působící na brzlík.

Pod vlivem taktivinu u dětí s chronickou hepatitidou D se hladina T-lymfocytů, která byla před zahájením léčby snížena, zvýšila o 20-30 % a poměr T-helperů/T-supresorů se srovnal - z 10±2,4 na 4,7-0,62 (p

Imunokorekční terapie chronické hepatitidy D tedy vede k pozitivním změnám imunologických parametrů, ale nemá významný vliv na replikaci patogenu; remise byla pozorována pouze u jednotlivých pacientů.

U dospělých pacientů s chronickou hepatitidou D bylo použití thymosinu, ribavirinu a lamivudinu neúčinné (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et al., 2000).

V současné době je jediným lékem pro léčbu pacientů s chronickou hepatitidou D interferon alfa, předepisovaný ve vysokých dávkách - od 5 do 10 milionů IU denně po dobu 12 měsíců nebo déle. Přetrvávající odpověď je pozorována pouze u 10-15 % pacientů. Podle domácích klinických lékařů byla frekvence přetrvávající odpovědi po 12měsíční kúře interferonu alfa u pacientů s chronickou hepatitidou D 16,6 %.

Shrneme-li výsledky, je třeba zdůraznit, že účinnost imunomodulační terapie a interferonové terapie u chronické hepatitidy D u dětí je nízká a nestabilní, což se shoduje s údaji Di Marca a kol. (1996).

Stejný závěr ohledně léčby chronické hepatitidy D docházejí i další kliničtí lékaři. F. Rosma a kol. (1991) tak v randomizované studii prokázali, že užívání interferonu alfa v obecně uznávané denní dávce 3 milionů IU po dobu 6-12 měsíců u dospělých pacientů nevede k remisi u pacientů s chronickou hepatitidou D. Je pravda, že předepisování velmi vysokých dávek (9-10 milionů IU denně) interferonu alfa dospělým pacientům přispívá k nástupu remise u 15-25 % případů chronické hepatitidy D. Je však známo, že zvyšování dávky interferonu je spojeno se zvýšením frekvence závažných nežádoucích účinků léku.