Žloutenka

Žloutenka je žluté zbarvení kůže a sliznic spojené s hromaděním bilirubinu v nich v důsledku hyperbilirubinemie. Výskyt žloutenky je vždy spojen s poruchou metabolismu bilirubinu.

Vzhledem k tomu, že játra hrají primární roli v metabolismu bilirubinu, je žloutenka tradičně klasifikována jako typický závažný jaterní syndrom, i když v některých případech se může vyskytnout i bez onemocnění jater (například při masivní hemolýze). Syndrom žloutenky je způsoben zvýšením obsahu bilirubinu v krvi (hyperbilirubinémie) nad 34,2 μmol/l (2 mg/dl), kdy se hromadí v kůži, sliznicích a bělimě. Zežloutnutí kůže, hlavní vnější projev hyperbilirubinémie, může být způsobeno i jinými faktory - karotenem (příjem vhodné potravy, jako je mrkev, rajčata), chinakrinem, solemi kyseliny pikrové, ale v těchto případech nedochází k zabarvení bělimy.

Z klinického hlediska je důležité mít na paměti, že zbarvení různých oblastí závisí na stupni hyperbilirubinémie: jako první se objeví zežloutnutí bělima, sliznice spodní strany jazyka a patra, poté žloutne obličej, dlaně, chodidla a celá kůže. Někdy může existovat rozdíl mezi hladinou bilirubinu a stupněm žloutenky: například žloutenka je méně patrná při současné přítomnosti hypoonkotického edému, anémie, obezity; naopak hubené a svalnaté obličeje jsou žlutější. Je zajímavé, že při městnavém onemocnění jater, pokud se vyskytne hyperbilirubinémie, žloutne převážně horní polovina těla.

Při delší hyperbilirubinemii se ikterické zbarvení stává nazelenalým (oxidace bilirubinu v kůži a tvorba biliverdinu) až bronzově černým (melanojaundice).

Hyperbilirubinemie je důsledkem poruch v jednom nebo více článcích metabolismu bilirubinu. Rozlišují se následující frakce bilirubinu: volný (nepřímý) neboli nevázaný (nekonjugovaný) a vázaný (přímý) neboli konjugovaný, který se dělí na málo prozkoumaný bilirubin I (monoglukuronid) a bilirubin II (diglukuronid-bilirubin). Obvykle se k charakterizaci metabolismu bilirubinu používají indikátory nekonjugovaného bilirubinu a konjugovaného bilirubinu II (diglukuronid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Příčiny žloutenky

Žloutenka může být důsledkem zvýšené produkce bilirubinu nebo onemocnění hepatobiliárního systému (hepatobiliární žloutenka). Hepatobiliární žloutenka může být důsledkem hepatobiliární dysfunkce nebo cholestázy. Cholestáza se dělí na intrahepatální a extrahepatální.

Zvýšená tvorba bilirubinu a hepatocelulární onemocnění vedou k poruše nebo snížení konjugace bilirubinu v játrech a způsobují hyperbilirubinemii v důsledku nekonjugovaného bilirubinu. Porucha vylučování žluči vede k hyperbilirubinemii v důsledku konjugovaného bilirubinu. Ačkoli se tyto mechanismy zdají být odlišné, v klinické praxi je žloutenka, zejména ta způsobená onemocněním jater a žlučových cest, téměř vždy důsledkem hyperbilirubinemie v důsledku nekonjugovaného a konjugovaného bilirubinu (smíšená hyperbilirubinemie).

U některých poruch je pozorována převaha jedné či druhé frakce bilirubinu. Nekonjugovaná hyperbilirubinémie v důsledku zvýšené tvorby bilirubinu může být důsledkem hemolytických poruch; snížená konjugace bilirubinu je pozorována u Gilbertova syndromu (mírná bilirubinémie) a Crigler-Najjarova syndromu (těžká bilirubinémie).

Hyperbilirubinemie způsobená konjugovaným bilirubinem v důsledku zhoršeného vylučování může být pozorována u Dubin-Johnsonova syndromu. Konjugovaná hyperbilirubinemie způsobená intrahepatální cholestázou může být důsledkem hepatitidy, lékové toxicity a alkoholického onemocnění jater. Mezi méně časté příčiny patří cirhóza, zejména primární biliární cirhóza, cholestáza v těhotenství a metastazující rakovina. Konjugovaná hyperbilirubinemie způsobená extrahepatální cholestázou může být důsledkem choledocholitiázy nebo rakoviny slinivky břišní. Mezi vzácnější příčiny patří striktury žlučovodu (obvykle související s předchozí operací), duktální karcinom, pankreatitida, pankreatická pseudocysta a sklerotizující cholangitida.

Onemocnění jater a obstrukce žlučových cest obvykle způsobují různé poruchy, doprovázené zvýšením konjugovaného a nekonjugovaného bilirubinu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Stručný přehled metabolismu bilirubinu

Destrukce hemu vede k tvorbě bilirubinu (nerozpustného metabolického produktu) a dalších žlučových pigmentů. Než se bilirubin může vyloučit žlučí, musí se přeměnit na formu rozpustnou ve vodě. Tato přeměna probíhá v pěti fázích: tvorba, transport v krevní plazmě, příjem v játrech, konjugace a vylučování žlučí.

Tvorba. Denně se tvoří přibližně 250–350 mg nekonjugovaného (nevázaného) bilirubinu; 70–80 % vzniká při rozpadu červených krvinek a 20–30 % v kostní dřeni a játrech z jiných hemových proteinů. Hemoglobin se štěpí na železo a biliverdin, který se přeměňuje na bilirubin.

Transport. Nekonjugovaný (nepřímý) bilirubin není rozpustný ve vodě a je transportován vázaný na albumin. Nemůže projít glomerulární membránou ledvin a dostat se do moči. Za určitých podmínek (např. acidóza) vazba s albuminem oslabuje a některé látky (např. salicyláty, některá antibiotika) soutěží o vazebná místa.

Příjem v játrech: Játra rychle absorbují bilirubin.

Konjugace. V játrech se nekonjugovaný bilirubin konjuguje, přičemž vzniká převážně bilirubin diglukuronid nebo konjugovaný (přímý) bilirubin. Tato reakce, katalyzovaná mikrozomálním enzymem glukuronyltransferázou, vede k tvorbě ve vodě rozpustného bilirubinu.

Vylučování žluči. Malé kanálky umístěné mezi hepatocyty se postupně slévají do žlučovodů, interlobulárních žlučových cest a velkých jaterních vývodů. Mimo portální žílu se jaterní vývod slučuje s žlučovodem a tvoří společný žlučovod, který ústí do dvanáctníku přes Vaterovu ampulu.

Konjugovaný bilirubin se vylučuje do žlučových cest spolu s dalšími složkami žluči. Ve střevě bakterie metabolizují bilirubin na urobilinogen, jehož většina se poté přemění na stercobilin, který dává stolici hnědou barvu. Při úplné žlučové obstrukci stolice ztrácí svou normální barvu a stává se světle šedou (jílovitá stolice). Samotný urobilinogen se reabsorbuje, zachycuje hepatocyty a znovu se dostává do žluči (enterohepatální oběh). Malé množství bilirubinu se vylučuje močí.

Protože konjugovaný bilirubin se vylučuje močí, ale nekonjugovaný nikoli, je bilirubinurie způsobena pouze konjugovanou frakcí bilirubinu (např. hepatocelulární nebo cholestatická žloutenka).

Diagnóza žloutenky

V případě žloutenky by vyšetření mělo začít diagnózou onemocnění jater a žlučových cest. Hepatobiliární žloutenka může být důsledkem cholestázy nebo hepatocelulární dysfunkce. Cholestáza může být intrahepatální nebo extrahepatální. Diagnóza je rozhodující pro stanovení příčiny žloutenky (například hemolýza nebo Gilbertův syndrom, pokud není přítomna jiná hepatobiliární patologie; viry, toxiny, jaterní projevy systémových onemocnění nebo primární poškození jater s hepatocelulární dysfunkcí; žlučové kameny při extrahepatální cholestáze). Přestože laboratorní a instrumentální vyšetření mají v diagnostice velký význam, většina chyb je výsledkem podcenění klinických údajů a nesprávného posouzení získaných výsledků.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anamnéza

Nevolnost nebo zvracení předcházející žloutence často naznačuje akutní hepatitidu nebo obstrukci žlučovodu kamenem; bolesti břicha nebo zimnice se objevují později. Postupný rozvoj anorexie a malátnosti je obvykle charakteristický pro alkoholické onemocnění jater, chronickou hepatitidu a rakovinu.

Vzhledem k tomu, že hyperbilirubinemie způsobuje ztmavnutí moči před objevením viditelné žloutenky, indikuje to hyperbilirubinemii spolehlivěji než samotný výskyt žloutenky.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Fyzikální vyšetření

Mírná žloutenka se nejlépe vizualizuje vyšetřením bělimy v přirozeném světle; obvykle je viditelná, když sérový bilirubin dosáhne 2 až 2,5 mg/dl (34 až 43 mmol/l). Mírná žloutenka bez tmavé moči naznačuje nekonjugovanou hyperbilirubinemii (nejčastěji způsobenou hemolýzou nebo Gilbertovým syndromem); závažnější žloutenka nebo žloutenka doprovázená tmavou močí naznačuje onemocnění jater a žlučových cest. Příznaky portální hypertenze nebo portosystémové encefalopatie nebo kožní či endokrinní změny naznačují chronické onemocnění jater.

U pacientů s hepatomegalií a ascitem naznačují rozšířené jugulární žíly možnost postižení srdce nebo konstriktivní perikarditidy. Kachexie a neobvykle pevná nebo nodulární játra s větší pravděpodobností naznačují rakovinu jater než cirhózu. Difuzní lymfadenopatie naznačuje infekční mononukleózu s akutní žloutenkou, lymfom nebo leukémii při chronické žloutence. Hepatosplenomegalie při absenci dalších příznaků chronického onemocnění jater může být způsobena infiltrativními lézemi (např. lymfom, amyloidóza nebo v endemických oblastech schistosomiáza nebo malárie ), ačkoli žloutenka je u těchto onemocnění obvykle nenápadná nebo chybí.

Laboratorní výzkum

Měly by se měřit hladiny aminotransferázy a alkalické fosfatázy. Mírná hyperbilirubinemie [např. bilirubin

Další krevní testy by měly být provedeny dle potřeby. Například sérologické testy by měly být provedeny při podezření na akutní nebo chronickou hepatitidu, PT nebo INR při podezření na selhání jater, hladiny albuminu a globulinů by měly být stanoveny při podezření na chronické onemocnění jater a antimitochondriální protilátky při podezření na primární biliární cirhózu. V případech izolovaného zvýšení alkalické fosfatázy by měly být stanoveny hladiny gama-glutamyltranspeptidázy (GGT); tyto enzymy jsou zvýšené při onemocnění jater a žlučových cest, ale vysoké hladiny alkalické fosfatázy mohou být také způsobeny onemocněním kostí.

V případě hepatobiliární patologie není ani stanovení frakcí bilirubinu, ani stupeň zvýšení bilirubinu užitečné v diferenciální diagnostice hepatocelulární patologie a cholestatické žloutenky. Zvýšení hladin aminotransferáz o více než 500 jednotek naznačuje hepatocelulární patologii (hepatitidu nebo akutní hypoxii jater) a neúměrné zvýšení alkalické fosfatázy (např. alkalická fosfatáza vyšší než 3 ULN a aminotransferáza nižší než 200 jednotek) naznačuje cholestázu. Infiltrace jater může také vést k neúměrnému zvýšení hladin alkalické fosfatázy v porovnání s aminotransferázami, ale hladiny bilirubinu se obvykle nezvyšují nebo se zvyšují jen mírně.

Protože izolované onemocnění jater a žlučových cest zřídka způsobuje hladiny bilirubinu vyšší než 30 mg/dl (>513 μmol/l), vyšší hladiny bilirubinu obvykle odrážejí kombinaci závažného onemocnění jater a hemolýzy nebo renální dysfunkce. Nízké hladiny albuminu a vysoké hladiny globulinů naznačují spíše chronické než akutní onemocnění jater. Zvýšené PT nebo INR, které klesá s vitamínem K (5-10 mg intramuskulárně po dobu 2-3 dnů), naznačuje spíše cholestázu než hepatocelulární onemocnění, ale není to definitivní příčinná zjištění.

Instrumentální vyšetření umožňuje lepší diagnostiku infiltrativních změn v játrech a příčin cholestatické žloutenky. Obvykle se okamžitě provádí abdominální ultrazvuk, CT nebo MRI. Tato vyšetření mohou detekovat změny ve žlučových cestách a ložiskové léze jater, ale jsou méně informativní v diagnostice difúzních hepatocelulárních změn (např. hepatitida, cirhóza). U extrahepatální cholestázy poskytuje endoskopická nebo magnetická rezonanční cholangiopankreatografie (ERCP, MRCP) přesnější posouzení žlučových cest; ERCP také poskytuje léčbu obstrukce (např. odstranění kamene, stentování striktury).

Biopsie jater se zřídka používá k přímé diagnostice žloutenky, ale může být užitečná při intrahepatální cholestáze a některých typech hepatitidy. Laparoskopie (peritoneoskopie) umožňuje vyšetření jater a žlučníku bez nutnosti traumatické laparotomie. Nevysvětlitelná cholestatická žloutenka ospravedlňuje laparoskopii a někdy i diagnostickou laparotomii.