Cholestáza

Cholestáza je stagnace a snížení průtoku žluči do dvanáctníku v důsledku porušení jejího vylučování v důsledku patologického procesu v jakékoli oblasti od hepatocytů až po Vaterovu papilu. Dlouhodobá cholestáza vede k rozvoji biliární cirhózy jater v průběhu několika měsíců nebo let. Vznik cirhózy není doprovázen prudkými změnami klinického obrazu. Diagnóza biliární cirhózy je morfologická a stanoví se za přítomnosti regenerovaných uzlin v játrech a takových známek cirhózy, jako je jaterní encefalopatie nebo zadržování tekutin v těle.

Funkčně cholestáza znamená snížení tubulárního toku žluči, jaterní vylučování vody a organických aniontů (bilirubin, žlučové kyseliny).

Morfologicky cholestáza znamená hromadění žluči v hepatocytech a žlučovodech.

Klinicky cholestáza znamená zadržování složek normálně vylučovaných žlučí v krvi. Koncentrace žlučových kyselin v krevním séru se zvyšuje. Mezi klinické příznaky patří svědění kůže (ne vždy), zvýšené hladiny alkalické fosfatázy (biliární izoenzym) a GGT v séru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Příčiny cholestázy

K obstrukci toku žluči může dojít na jakékoli úrovni, od intrahepatálních vývodů až po Vaterovu ampuli. Mezi příčiny intrahepatální cholestázy patří hepatitida, léková toxicita a alkoholické onemocnění jater. Mezi vzácnější příčiny patří primární biliární cirhóza, cholestáza v těhotenství a metastatické karcinomy.

Mezi extrahepatální příčiny cholestázy patří žlučovodové kameny a rakovina slinivky břišní. Mezi méně časté příčiny patří striktury žlučovodu (obvykle související s předchozí operací), rakovina žlučovodu, pankreatitida, pankreatická pseudocysta a sklerotizující cholangitida.

Příčiny cholestázy

[ 5 ], [ 6 ]

Jak se vyvíjí cholestáza?

Mechanismy cholestázy jsou složité, a to i při mechanické obstrukci. Patofyziologické mechanismy odrážejí absenci složek žluči (zejména bilirubinu, žlučových solí a lipidů) ve střevě a jejich reabsorpci, která vede k jejich vstupu do systémového oběhu. Stolice je často zbarvená v důsledku nízkého příjmu bilirubinu do střeva. Absence žlučových solí může vést k malabsorpci, která způsobuje steatorheu a nedostatek vitamínů rozpustných v tucích (zejména A, K a D); nedostatek vitamínu K může vést ke snížení hladiny protrombinu. Při dlouhodobé cholestáze může souběžná malabsorpce vitamínu D a vápníku způsobit osteoporózu nebo osteomalacii.

Zhoršený průchod bilirubinu má za následek smíšenou hyperbilirubinemii. Část konjugovaného bilirubinu se dostává do moči, což jí dodává tmavou barvu. Vysoké hladiny žlučových solí cirkulujících v krvi mohou být zodpovědné za svědění. Zvýšené hladiny cholesterolu a fosfolipidů vedou k hyperlipidemii navzdory malabsorpci tuků (to je usnadněno zvýšenou syntézou v játrech a sníženou esterifikací cholesterolu v krevní plazmě); hladiny triglyceridů se významně nemění. Lipidy cirkulují v krvi jako speciální, atypický lipoprotein s nízkou hustotou nazývaný lipoprotein X.

Patogeneze cholestázy

Necholestatická konjugovaná hyperbilirubinemie

Poruchy metabolismu bilirubinu způsobující konjugovanou hyperbilirubinemii bez cholestázy jsou asymptomatické a bez komplikací, s výjimkou žloutenky. Na rozdíl od nekonjugované hyperbilirubinemie u Gilbertova syndromu se bilirubin může objevit v moči. Hladiny aminotransferázy a alkalické fosfatázy zůstávají v normálním rozmezí. Léčba není nutná.

Příznaky cholestázy

Dubin-Johnsonův syndrom

Toto vzácné autozomálně recesivní onemocnění má za následek poruchu vylučování bilirubin-glukuronidu. Onemocnění se obvykle diagnostikuje biopsií jater; játra jsou silně pigmentovaná v důsledku intracelulární akumulace látky podobné melaninu, ale játra jsou jinak histologicky normální.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotorův syndrom

Jedná se o vzácné onemocnění, které má klinický obraz podobný Dubin-Johnsonovu syndromu, ale pigmentace jater není pozorována, ačkoli jsou přítomny další jemné metabolické rozdíly.

Nekonjugovaná hyperbilirubinemie je porucha metabolismu bilirubinu, spočívající v jeho zvýšené syntéze nebo zhoršené konjugaci.

Hemolýza

Hemolýza červených krvinek je nejčastější a klinicky významnou příčinou zvýšené syntézy bilirubinu. Ačkoli zdravá játra dokáží vázat přebytečný bilirubin, hemolýza může vést k nekontrolovanému zvýšení bilirubinu. I při rozsáhlé hemolýze však sérový bilirubin zřídka dosahuje hodnot vyšších než 5 mg/dL (> 86 μmol/l). Hemolýza spojená s onemocněním jater však může způsobit významné zvýšení hladiny bilirubinu; v těchto případech je také narušeno duktální vylučování žluči, což někdy vede ke konjugované hyperbilirubinemii.

Gilbertův syndrom

Gilbertův syndrom je považován za asymptomatické onemocnění s mírnou nekonjugovanou hyperbilirubinemií po celý život; může být zaměněn za chronickou hepatitidu nebo jiná onemocnění jater. Gilbertův syndrom se vyskytuje u 5 % populace. Existuje rodinná anamnéza, ale jasný vzorec dědičnosti je obtížné stanovit.

Patogeneze zahrnuje komplex složitých poruch metabolismu bilirubinu v játrech. V tomto případě je aktivita glukuronyltransferázy snížena, i když ne tak výrazně jako u Crigler-Najjar syndromu typu II. Mnoho pacientů má také mírně zrychlenou destrukci červených krvinek, ale to nevysvětluje hyperbilirubinemii. Histologická struktura jater je v normálních mezích.

Gilbertův syndrom je nejčastěji zjištěn náhodně u mladých dospělých, když se zjistí zvýšené hladiny bilirubinu, které se obvykle pohybují mezi 2 a 5 mg/dL (34–86 µmol/l) a mají tendenci se zvyšovat s hladovění a stresem.

Gilbertův syndrom by měl být odlišen od hepatitidy vyšetřením bilirubinových frakcí, které prokazují převahu nekonjugovaného bilirubinu, normální jaterní testy a absenci bilirubinu v moči. Absence anémie a retikulocytózy pomáhá vyloučit hemolýzu. Není nutná žádná specifická léčba.

Crigler-Najjarův syndrom

Jedná se o vzácný, dědičný syndrom způsobený deficitem enzymu glukuronyltransferázy. Pacienti s autozomálně recesivním onemocněním typu I (úplné) mají výraznou hyperbilirubinemii. Obvykle umírají na kernicterus do 1 roku věku, ale mohou přežít až do dospělosti. Léčba zahrnuje ultrafialové záření a transplantaci jater. Pacienti s autozomálně dominantním onemocněním typu II (parciální) (které má variabilní penetranci) mají méně závažnou hyperbilirubinemii [

Primární shuntovací hyperbilirubinemie je vzácný familiární benigní stav spojený s nadprodukcí časně značeného bilirubinu.

Klasifikace cholestázy

Cholestáza se dělí na extra- a intrahepatální, stejně jako na akutní a chronickou.

Extrahepatální cholestáza se vyskytuje při mechanické obstrukci žlučovodů, obvykle mimo játra; do této skupiny však lze zahrnout i obstrukci hilem cholangiokarcinomu, který postihuje hlavní intrahepatální vývody. Nejčastější příčinou extrahepatální cholestázy je kámen v běžném žlučovodu; mezi další příčiny patří rakovina slinivky břišní a ampuly, benigní striktury vývodů a cholangiokarcinom.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnóza cholestázy

Hodnocení je založeno na anamnéze, fyzikálním vyšetření a diagnostických testech. Diferenciální diagnostika mezi intrahepatálními a extrahepatálními příčinami je velmi důležitá.

Cholestáza má za následek žloutenku, tmavou moč, zbarvenou stolici a generalizované svědění. Pokud je cholestáza chronická, může se rozvinout zvýšené krvácení (v důsledku malabsorpce vitaminu K) nebo bolest kostí (v důsledku osteoporózy způsobené malabsorpcí vitaminu D a vápníku). Bolest břicha a konstituční příznaky (např. anorexie, zvracení, horečka) odrážejí základní příčinu a nejsou projevy samotné cholestázy. Důkazy o hepatitidě způsobené zneužíváním alkoholu nebo léky, které mohou způsobit cholestázu, naznačují intrahepatální cholestázu. Bilaterální kolika nebo bolest typická pro onemocnění slinivky břišní (např. rakovinu slinivky břišní) naznačují extrahepatální cholestázu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fyzikální vyšetření

Chronická cholestáza může být doprovázena tmavou pigmentací kůže, exkoriacemi (v důsledku svědění) nebo lipidovými usazeninami (xantelasma nebo xantomy). Příznaky chronického hepatocelulárního onemocnění (např. pavoučí žilky, splenomegalie, ascites) naznačují intrahepatální cholestázu. Příznaky cholecystitidy naznačují extrahepatální cholestázu.

Laboratorní výzkum

Bez ohledu na etiologii odráží charakteristické zvýšení hladin alkalické fosfatázy spíše zvýšenou syntézu než snížené vylučování. Hladiny aminotransferáz jsou obvykle mírně zvýšené. Hladiny bilirubinu se liší. Pro objasnění příčiny zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, za předpokladu, že ostatní jaterní testy jsou v normálním rozmezí, je nutné stanovit hladinu gama-glutamyltranspeptidázy (GGT). Při podezření na selhání jater je nutné stanovit PT (obvykle se používá INR). Bohužel ani hladina alkalické fosfatázy a GGT, ani hladina bilirubinu neodrážejí příčinu cholestázy.

Další laboratorní testy mohou někdy pomoci objasnit příčinu cholestázy. Zvýšené aminotransferázy naznačují hepatocelulární abnormality, ale často jsou zvýšené i při extrahepatální cholestáze, zejména při akutní obstrukci žlučovodu kamenem. Zvýšená sérová amyláza je nespecifická, ale naznačuje úplnou obstrukci žlučovodu. Korekce prodlouženého PT nebo INR po podání vitaminu K naznačuje extrahepatální obstrukci, ale k ní může dojít i při hepatocelulárních abnormalitách. Detekce antimitochondriálních protilátek je u primární biliární cirhózy definitivní.

Instrumentální vyšetření žlučových cest je povinné. Ultrazvuk, CT a MRI mohou odhalit dilataci žlučovodu, ke které obvykle dochází několik hodin po vzniku příznaků mechanické obstrukce. Výsledky těchto vyšetření mohou stanovit základní příčinu obstrukce; obecně jsou žlučové kameny dobře diagnostikovány ultrazvukem a pankreatické léze CT. Ultrazvuk je obvykle upřednostňován kvůli jeho nižším nákladům a absenci ionizujícího záření. Pokud ultrasonografie odhalí extrahepatální obstrukci, ale ne její příčinu, je indikováno informativnější vyšetření, obvykle endoskopická nebo magnetická rezonanční cholangiopankreatografie (ERCP, MRCP). Diagnostická laparoskopie nebo laparotomie se používá zřídka, pouze v případě progrese extrahepatální obstrukce a pokud není možné stanovit příčinu jinými instrumentálními metodami. Biopsie jater je indikována při podezření na intrahepatální cholestázu, pokud diagnóza není stanovena neinvazivními diagnostickými metodami. Vzhledem k tomu, že tato manipulace zahrnuje poškození žlučového stromu, což může vést k peritonitidě, musí být před biopsií vyloučena dilatace žlučových cest (pomocí ultrazvuku nebo CT).

Diagnóza cholestázy

Léčba cholestázy

Extrahepatální biliární obstrukce vyžaduje mechanickou dekompresi. V jiných případech je nutná léčba základní příčiny, projevů a komplikací (např. malabsorpce vitamínů).

Dekomprese žlučových cest obvykle vyžaduje laparotomii, endoskopii (např. k odstranění kamenů z žlučovodu) nebo umístění stentů a drenáž v případě striktur a částečné obstrukce. V případě obstrukce neoperovatelným maligním nádorem se stent obvykle zavádí transhepatálně nebo endoskopicky, aby se zajistila dostatečná drenáž.

Léčba cholestázy

Svědění obvykle odezní po odstranění základní příčiny cholestázy nebo po podání cholestyraminu v dávce 2–8 g perorálně dvakrát denně. Cholestyramin váže žlučové soli ve střevě. Cholestyramin je však neúčinný při úplné biliární obstrukci. Pokud hepatocelulární dysfunkce není závažná, je hypoprotrombinémie obvykle kompenzována suplementací vitaminu K. Suplementace vápníku a vitaminu D, s bisfosfonátem nebo bez něj, jen mírně zpomaluje progresi osteoporózy u dlouhodobé a ireverzibilní cholestázy. Suplementace vitaminu A zabraňuje jeho nedostatku a příznaky závažné steatorrhey lze minimalizovat nahrazením tuků v potravě triglyceridy (se středním řetězcem).