Cholestáza - patogeneze

Patogeneze cholestázy při mechanické obstrukci kamenem nebo strikturou vývodu je zřejmá. Léky, hormony, sepse způsobují poškození cytoskeletu a membrány hepatocytů.

Jak je známo, proces tvorby žluči zahrnuje následující energeticky závislé transportní procesy:

• zachycení složek žluči (žlučových kyselin, organických a anorganických iontů) hepatocyty;
• jejich přenos přes sinusoidní membránu do hepatocytů;
• vylučování přes kanalikulární membránu do žlučové kapiláry.

Transport složek žluči závisí na normální funkci speciálních transportních proteinů sinusoidálních a kanalikulárních membrán.

Vývoj intrahepatální cholestázy je založen na poruchách transportních mechanismů:

• narušení syntézy transportních proteinů nebo jejich funkce pod vlivem etiologických faktorů;
• zhoršená propustnost membrán hepatocytů a žlučovodů;
• porušení integrity tubulů.

U extrahepatální cholestázy hraje hlavní roli narušení odtoku žluči a zvýšený tlak ve žlučovodech.

V důsledku těchto procesů dochází k cholestáze a složky žluči se mohou do krve dostávat v nadměrném množství.

Změny v fluiditě membrán a aktivitě Na ⁺, K ⁺ -ATPázy mohou být doprovázeny rozvojem cholestázy. Ethinylestradiol snižuje fluiditu sinusoidálních plazmatických membrán. V experimentu na potkanech lze účinku ethinylestradiolu zabránit zavedením S-adenosylmethioninu, donoru methylové skupiny, který ovlivňuje fluiditu membrány. Endotoxin Escherichia coli inhibuje aktivitu Na⁺, K ⁺ -ATPázy, zřejmě působí podobně jako ethinylestradiol.

Integrita kanálkové membrány může být narušena poškozením mikrofilament (zodpovědných za tonus a kontrakci kanálků) nebo těsného spojení. Cholestáza pod vlivem faloidinu je způsobena depolymerací aktinových mikrofilament. Chlorpromazin také ovlivňuje polymeraci aktinu. Cytochalasin B a androgeny mají škodlivý účinek na mikrofilamenty, čímž snižují kontraktilitu kanálků. Ruptura těsného spojení (pod vlivem estrogenů a faloidinu) vede k zániku dělicí bariéry mezi hepatocyty a přímému vstupu velkých molekul z krevního oběhu do kanálků, regurgitaci rozpuštěných žlučových látek do krve. Je třeba poznamenat, že stejná látka může ovlivnit několik mechanismů tvorby žluči.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Možné buněčné mechanismy cholestázy

Složení lipidů/fluidita membrány	Mění se
Na +, K + -ATPáza/další transportní proteiny	Inhibováno
Cytoskelet	Hroutí se to
Integrita tubulů (membrány, těsné spojení)	Je to porušeno

Vezikulární transport závisí na mikrotubulech, jejichž integritu může narušit kolchicin a chlorpromazin. Nedostatečné vylučování žlučových kyselin do tubulů nebo únik z tubulů narušuje tok žluči závislý na žlučových kyselinách. Tomu napomáhá i narušení enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. Cyklosporin A inhibuje ATP-dependentní transportní protein pro žlučové kyseliny v kanálkové membráně.

Změny v toku žluči jsou pozorovány při poškození žlučovodních kanálků způsobeném zánětem, destrukcí epitelu, ale tyto změny jsou spíše sekundární než primární. Úloha poruch transmembránového regulátoru vodivosti epiteliálních buněk kanálků u cystické fibrózy vyžaduje další studium. U primární sklerotizující cholangitidy nejsou genové mutace pozorovány častěji než v kontrolní skupině.

Některé žlučové kyseliny, které se hromadí v cholestáze, mohou poškozovat buňky a zvyšovat cholestázu. Podávání méně toxických žlučových kyselin (kyselina tauroursodeoxycholová) má ochranný účinek. Když jsou hepatocyty potkanů vystaveny hydrofobním žlučovým kyselinám (kyselina taurochenodeoxycholová), dochází k tvorbě volných kyslíkových radikálů v mitochondriích. Poškození hepatocytů je sníženo posunem kanálkových transportních proteinů žlučových kyselin na bazolaterální membránu, v důsledku čehož se mění polarita hepatocytu a směr transportu žlučových kyselin a zabraňuje se akumulaci žlučových kyselin v cytoplazmě.

Patomorfologie cholestázy

Některé změny jsou způsobeny přímo cholestázou a závisí na její délce trvání. Morfologické změny charakterizující některá onemocnění doprovázená cholestázou jsou uvedeny v odpovídajících kapitolách.

Makroskopicky jsou játra při cholestáze zvětšená, zelené barvy se zaobleným okrajem. V pozdějších stádiích jsou na povrchu viditelné uzliny.

Světelná mikroskopie odhaluje výraznou stázi bilirubinu v hepatocytech, Kupfferových buňkách a tubulech zóny 3. Lze detekovat „peřící“ dystrofii hepatocytů (zřejmě způsobenou akumulací žlučových kyselin), pěnivé buňky obklopené shluky mononukleárních buněk. Nekróza hepatocytů, regenerace a nodulární hyperplazie jsou minimálně projeveny.

V portálních traktech zóny 1 je detekována proliferace žlučovodů v důsledku mitogenního účinku žlučových kyselin. Hepatocyty se transformují do buněk žlučovodů a tvoří bazální membránu. Reabsorpce žlučových složek buňkami žlučovodů může být doprovázena tvorbou mikrolitů.

V případě obstrukce žlučovodů se změny v hepatocytech vyvíjejí velmi rychle. Známky cholestázy jsou zjištěny po 36 hodinách. Zpočátku je pozorována proliferace žlučovodů, později se rozvíjí fibróza portálních cest. Asi po 2 týdnech stupeň změn v játrech již nezávisí na délce trvání cholestázy. Žlučová jezera odpovídají rupturám interlobulárních žlučovodů.

U ascendentní bakteriální cholangitidy se ve žlučovodech a sinusoidách nacházejí shluky polymorfonukleárních leukocytů.

V zóně 1 se rozvíjí fibróza. Po ústupu cholestázy dochází k opačnému vývoji fibrózy. Když se fibróza v zóně 1 rozšiřuje a oblasti fibrózy v sousedních zónách se slučují, nachází se zóna 3 v prstenci pojivové tkáně. Vztah mezi jaterními a portálními žilami se v raných stádiích onemocnění nemění, ale u biliární cirhózy je narušen. Pokračující periduktální fibróza může vést k nevratnému vymizení žlučovodů.

Edém a zánět zóny 1 jsou spojeny s žlučovým a lymfatickým refluxem a tvorbou leukotrienů. Mohou se zde také tvořit Malloryho tělíska. V periportálních hepatocytech je při barvení orceinem detekován protein vázající měď.

Antigeny HLA třídy I jsou normálně exprimovány na hepatocytech. Zprávy o expresi antigenů HLA třídy II na hepatocytech jsou protichůdné. Tyto antigeny na povrchu hepatocytů u zdravých dětí chybí, ale jsou detekovány u některých pacientů s primární sklerotizující cholangitidou a autoimunitním onemocněním jater.

Při prodloužené cholestáze se rozvíjí biliární cirhóza. Pole fibrotické tkáně v portálních zónách splývají, což vede ke zmenšení velikosti lalůčků. Můstková fibróza spojuje portální trakty a centrální oblasti, rozvíjí se nodulární regenerace hepatocytů. Při obstrukci žlučových cest se pravá cirhóza vyvíjí jen zřídka. Při úplném stlačení společného žlučovodu rakovinným nádorem hlavy slinivky břišní pacienti umírají dříve, než se vyvine nodulární regenerace. Biliární cirhóza spojená s částečnou obstrukcí žlučových cest se rozvíjí se strikturami žlučovodů a primární sklerotizující cholangitidou.

Při biliární cirhóze jsou játra větší a intenzivněji zelená než u jiných typů cirhózy. Uzlíky na povrchu jater jsou jasně definované (nejsou rozežrané moly). S ústupem cholestázy portální fibróza a akumulace žluči pomalu mizí.

Elektronovomikroskopické změny ve žlučovodech jsou nespecifické a zahrnují dilataci, edém, ztluštění a tortuozitu a ztrátu mikroklků. Je pozorována vakuolizace Golgiho aparátu, hypertrofie endoplazmatického retikula a proliferace lysozomů obsahujících měď v kombinaci s proteinem. Vezikuly kolem kanálků obsahujících žluč dodávají hepatocytům při světelném mikroskopu „peříčkový“ vzhled .

Všechny výše uvedené změny jsou nespecifické a nezávisí na etiologii cholestázy.

Změny v jiných orgánech při cholestáze

Slezina je zvětšená a ztvrdlá v důsledku hyperplazie retikuloendoteliálního systému a zvýšení počtu mononukleárních buněk. Portální hypertenze se rozvíjí v pozdním stádiu jaterní cirhózy.

Střevní obsah je objemný a má tukový vzhled. V případě úplné obstrukce žlučovodů se pozoruje změna barvy stolice.

Ledviny jsou oteklé a zbarvené žlučí. V distálních tubulech a sběrných kanálcích se nacházejí válce obsahující bilirubin. Válce mohou být hojně infiltrovány buňkami, tubulární epitel je zničen. Je patrný edém a zánětlivá infiltrace pojivové tkáně. Tvorba jizev není pozorována.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]