Cholestáza: patogeneze

Patogeneze cholestázy s obstrukcí mechanického kamene nebo striktury kanálků je zřejmá. Léky, hormony, sepse způsobují poškození cytoskeletu a membrány hepatocytů.

Jak je známo, proces tvorby žluči zahrnuje následující těkavé transportní procesy:

• zachycení hepatocytů žlučových složek (žlučové kyseliny, organické a anorganické ionty);
• přeneste je přes sinusovou membránu do hepatocytů;
• Vylučování tubulární membránou do žilní kapiláry.

Přeprava žlučových složek závisí na normálním fungování speciálních proteinových nosičů sinusových a tubulárních membrán.

Jádrem vývoje intrahepatální cholestázy jsou porušení dopravních mechanismů:

• porušení syntézy transportních proteinů nebo jejich funkcí pod vlivem etiologických faktorů;
• porušení permeability membrán hepatocytů a žlučovodů;
• porušování tubulární integrity.

Při extrahepatální cholestázi vede vedoucí úloha k porušení odtoku žluči a zvýšeného tlaku v žlučových cestách.

V důsledku těchto procesů nastává cholestáza a složky žluče jsou schopné nadměrně proudit do krve.

Změny tekutosti membrány a aktivity Na ⁺, K ⁺ -ATPázy mohou být doprovázeny vývojem cholestázy. Ethinylestradiol snižuje tekutost sinusových plazmatických membrán. Při pokusu na krysách lze účinku ethinylestradiolu zabránit podáváním S-adenosylmethioninu, donoru methylové skupiny, který ovlivňuje tekutost membrán. Endotoxin Escherichia coli inhibuje aktivitu Na ⁺, K ⁺ -ATPázy, zjevně působí jako ethinylestradiol.

Integrita trubkové membrány může být ohrožena poškozením mikrofilamentů (zodpovědných za řezy tónů a trubek) nebo těsných spojů. Cholestáza při expozici phalloidinu je způsobena depolymerací aktinových mikrovláken. Chlorpromazin také ovlivňuje polymeraci aktinu. Cytochalasin B a androgeny mají škodlivý účinek na mikrofilamenty, což snižuje kontrakční schopnost tubulů. Ruptura těsná spojení (pod vlivem estrogenu a phalloidinu) vede k vymizení uvážení bariéry mezi hepatocytů a přímé pronikání velkých molekul z krevního řečiště do kanálků, regurgitace žlučových rozpuštěných látek v krvi. Je třeba poznamenat, že stejná látka může ovlivnit několik mechanismů tvorby žluči.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Možné buněčné mechanismy cholestázy

Složení lipidů / tekutost membrán	Změna
Na +, K + -ATPáza / další transportní proteiny	Zakázáno
Cytoskeleton	Zničeno
Integrita tubulů (membrány, těsné křižovatky)	Porušeno

Vezikulární transport závisí na mikrotubulech, jejichž celistvost může být narušena působením kolchicinu a chlorpromazinu. Při nedostatečném vylučování žlučových kyselin v trubičkách nebo úniku tubulů je žlučový proud závislý na žlučových kyselinách narušen . To také přispívá k narušení enterohepatální cirkulace žlučových kyselin. Cyklosporin A inhibuje ATP-dependentní transportní protein pro žlučové kyseliny tubulární membrány.

Změny toku žluči jsou pozorovány při poruše potrubí způsobené zánětem, destrukcí epitelu, ale tyto změny jsou spíše sekundární než primární. Úloha poruch regulátoru transmembránové vodivosti duktálních epiteliálních buněk v cystické fibróze vyžaduje další studium. U primární sklerotizující cholangitidy nejsou genové mutace pozorovány častěji než v kontrolní skupině.

Některé žlučové kyseliny, které se hromadí v cholestáze, mohou poškodit buňky a zvýšit cholestázu. Příjem méně toxických žlučových kyselin (taurusodoseoxychol) má ochranný účinek. Expozice hepatocytů potkana hydrofobní žlučové kyseliny (taurohenodezoksiholevoy kyseliny), tvorby kyslíkových radikálů v mitochondriích. Poškození hepatocytů snižuje při pohybu trubkových transportní proteiny pro žlučových kyselin v bazolaterální membráně, čímž se mění hepatocytů polaritu a směr transportu žlučových kyselin, žlučové kyseliny zabráněno hromadění v cytoplazmě.

Pathomorfologická cholestáza

Některé změny jsou způsobeny přímo cholestázou a závisí na její délce. Morfologické změny charakterizující některé choroby spojené s cholestázou jsou uvedeny v příslušných kapitolách.

Makroskopicky je játra s cholestázou zvětšena, zelená, se zaobleným okrajem. V pozdějších fázích jsou uzly viděny na povrchu.

Ve světelné mikroskopie se bilirubinostaz vyjádřené v hepatocytech, Kupfferových buněk a kanálků zóna 3 může být detekována „peřový“ hepatocytů dystrofie (způsobil. Zřejmě akumulace žlučových kyselin), pěnové buňky obklopené shluky mononukleárních buněk. Nekrózu hepatocytů, regenerace a nodulární hyperplazie jsou vyjádřeny minimálně.

V portálním traktu zóny 1 je proliferace duktulů detekována kvůli mitogennímu vlivu žlučových kyselin. Hepatocyty se přeměňují na buňky žlučovodů a tvoří bazální membránu. Reabsorpci žlučových složek buňkami buňky může být doprovázena tvorbou mikrolit.

Při obstrukci žlučových cest se změny hepatocytů vyvíjejí velmi rychle. Známky cholestázy jsou zjištěny po 36 hodinách. Nejprve je pozorována proliferace žlučovodů, později vzniká fibróza portálních traktů. Přibližně o 2 týdny později již stupeň změn v játrech nezávisí na délce cholestázy. Žluté jezery odpovídají ruptu interlobulárních žlčovodů.

S vzestupnou bakteriální cholangitidou jsou zjištěny shluky polymorfonukleárních leukocytů v žlučových kanálech i sinusoidy.

Fibróza se rozvíjí v zóně 1. Při vyřešení cholestázy dochází k opačnému vývoji fibrózy. Při expanzi fibrózy zóny 1 a fúzi oblastí fibrózy přilehlých zón se zóna 3 nachází v kroužku pojivové tkáně. Vztah mezi jaterní a portální žilou v počátečních stádiích onemocnění se nezměnil, biliární cirhóza byla narušena. Pokračující periduktální fibróza může vést k nevratnému vymizení žlučových cest.

Edém a zánět v zóně 1 je spojen s žlučovým lymfatickým refluxem a tvorbou leukotrienů. Malloryho telata se zde mohou také tvořit. V periportálních hepatocytech odbarvování orseinem odhaluje bílkoviny vázající měď.

Antigeny HLA třídy I jsou normálně exprimovány na hepatocytech. Zprávy o expresi hepatocytů antigenů HLA třídy II jsou protichůdné. Tyto antigeny na zdravých dětech chybějí na povrchu hepatocytů, ale u některých pacientů se objevují s primární sklerotizující cholangitidou a autoimunitním poškozením jater.

Při prodloužené cholestázi se vytváří biliární cirhóza. Polí vláknité tkáně v portálových zónách se spojují, což vede k poklesu velikosti lalůček. Přemostění fibrózy spojuje portální trakt a centrální oblasti, vyvíjí se nodulární regenerace hepatocytů. Při biliární obstrukci se zřídka vytváří pravá cirhóza. Při úplném stlačení společného žlučovodu s rakovinovým nádorem hlavy pankreatu pacienti zemřou před vyvíjením regenerace uzliny. Biliární cirhóza spojená s částečnou biliární obstrukcí se vytváří se strictu žlučových cest a primární sklerotizující cholangitidou.

Při biliární cirhóze je játra větší a sytější, než u jiných typů cirhózy. Uzlíky na povrchu jater jsou jasně vymezené (nemají formu "jedí můra"). Při vyřešení cholestázy se fibróza portálových zón a akumulace žluče pomalu mizí.

Při elektronové mikroskopii jsou změny žlučovodů nespecifické a zahrnují dilataci, edém, zhuštění a zkřivení, ztrátu mikrovilů. Byla pozorována vakualizace přístroje Golgi, hypertrofie endoplazmatického retikulu, proliferace lysosomů obsahujících měď v kombinaci s proteinem. Vezikuly kolem tubulů obsahujících žluči dávají hepatocyty "svěží" vzhled se světelnou mikroskopií.

Všechny tyto změny jsou nešpecifické a nezávisí na etiologii cholestázy.

Změny v jiných orgánech s cholestázou

Slezina je zvětšena a zhutněna v důsledku hyperplazie retikuloendotelového systému a zvýšení počtu mononukleárních buněk. V pozdním stadiu cirhózy se rozvíjí portální hypertenze.

Obsah čreva je objemný a má tučný vzhled. Při celkové obstrukci žlučovodů je pozorováno zbarvení výkalů.

Ledviny jsou edematózní, barevné s žluč. V distálních tubulích a sběrných trubkách jsou nalezeny válce obsahující bilirubin. Cylindry mohou být buňkami infiltrovány hojně, tubulární epitel je zničen. Vyjádřený edém a zánětlivá infiltrace pojivové tkáně. Tvorba jizev není pozorována.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],