Cholestáza: příznaky

Vedoucí příznaky cholestázy (akutní i chronické) jsou svědění a malabsorpce kůže. Při chronické cholestázy pozorována onemocnění kostí (jaterní osteodystrofie), cholesterolu vklady (xantomů, xanthelasmata) a pigmentaci pokožky v důsledku nahromadění melaninu. Na rozdíl od pacientů s hepatocelulární chorobou jsou slabost a únava netypická. Při objektivním výzkumu se játra zpravidla zvyšují, s hladkým okrajem, kondenzovaným, bezbolestným. Splenomegalie není charakterizována, pokud nedojde k biliární cirhóze a portální hypertenzi. Výkaly jsou vybledlé.

[1], [2], [3], [4], [5]

Svědění kůže a žloutenka

Svědění kůže a žloutenka se objevuje s velmi výrazným poškozením vylučovací funkce hepatocytů.

Svědění kůže, když cholestatické syndromy způsobené pruritogenami, syntetizovaný v játrech, jakož i endogenních opioidních sloučenin, které působí na centrální mechanismy neyrotransmitgernye. Pravděpodobně určitou úlohou ve vzhledu svědění kůže je nahromadění žlučových kyselin v krvi a podráždění nervových zakončení kůže. Neexistuje však přísná přímá korelace mezi intenzitou svrbení pokožky a hladinou žlučových kyselin v krvi. Svědění kůže s syndrom cholestázy může být velmi těžké, dokonce i bolestivé, to dělá pacienti podrážděný, narušuje spánek, nás nutí neustále k poškrábání sama. Kůže poškrábání určených více, odřeniny, které mohou nakazit, zahuštěný kůže vysušuje (což přispívá k vitamin rozpustný v tucích nedostatek, je absorpce, které v cholestázy porušil).

Předpokládá se, že svědění v cholestáza způsobují sloučeniny normálně vylučuje do žluči a mohou být syntetizovány v játrech (To je indikováno zmizení svědění na svorce selhání jater fázi). Použití cholestyraminu je účinné, ale lék má schopnost vázat mnoho sloučenin, což neumožňuje izolaci určitého činidla odpovědného za vznik pruritu.

Zvýšená pozornost je věnována sloučeninám, které mohou způsobit svědění kůže postižením centrálních neurotransmiterních mechanismů. Údaje z experimentálních studií na zvířatech a výsledky testů na léky naznačují úlohu endogenních opioidních peptidů ve vývoji pruritu. U zvířat s cholestázou se stav analgezie rozvíjí v důsledku akumulace endogenních opiátů, které mohou být eliminovány naloxonem. Závažnost svrbení u pacientů s cholestázou je snížena při léčbě naloxonem. Antagonista receptorů 5-HT3-serotoninu ondansetron také snižuje svědění u pacientů s cholestázou. Je zapotřebí dalšího výzkumu patogeneze svědění kůže a hledání účinných a bezpečných metod proti tomuto bolestivému, někdy oslabujícímu symptomu cholestázy.

Žloutenka se může objevit současně s cholestázou a někdy se později připojí. Hlavní příčinou žloutenky je porušení vylučování bilirubinu a jeho vniknutí do krve. Nadbytečný bilirubin v krvi způsobuje vhodné barvení pokožky. Při prodlouženém syndromu cholestázy může žloutenka získat zelenčí nebo tmavý odstín oliv. Zpravidla se objevuje zřejmá žloutenka kůže a viditelných sliznic na hladině bilirubinu v krvi 50 μmol / l a vyšší.

Ve vzácných případech s tzv. Disociovanou cholestázou nelze vyloučit vylučování bilirubinu a neexistuje žloutenka.

Xanthoma skin

Xanthoma kůže - poměrně častý a charakteristický marker cholestázy. Xantomomy jsou ploché nebo mírně vyvýšené nad kůží vytváření žluté měkké konzistence. Obyčejně se nacházejí kolem očí (v horním víčku - xanthelasmu), v palmových záhybech, pod prsními žlázami, na krku, na hrudi, na zádech. Xanthoma ve formě tuberkulóz může být umístěn na ploše velkých kloubů v hýždě. Možná dokonce i porážka nervů, skořápky šlach, kosti. Xantomy jsou způsobeny zpožděním lipidů v těle, hyperlipidemií a ukládáním lipidů do kůže. Obvykle se vyskytují xantomy s hypercholesterolemií vyšší než 11 mmol / l a existují po dobu 3 měsíců nebo více. Při eliminaci příčiny cholestázy a normalizace hladiny cholesterolu mohou xantomy vymizet.

Xantom v kůži se vyvíjí v poměru k hladině sérových lipidů. Vzhled xanthomu předchází prodloužení (po více než 3 měsících) zvýšení hladiny cholesterolu v séru o více než 11,7 μmol / l (450 mg%). Xanthomy zmizí při rozlišení cholestázy a normalizace hladiny cholesterolu nebo v terminálním stadiu jaterní insuficience.

Ahoia calla a steatorea

Syndrom cholestáza cal změně barvy, bílá (acholia), vzhledem k absenci něm sterkobilinogena, který je vytvořen v tlustém střevě v důsledku nepřítomnosti ve žluči Příchozí 12-dvanáctníku. Současně narušen a absorpce tuku v tenkém střevě (v důsledku nedostatku žlučových kyselin), což vede k steatorrhea ( „tuk“ CAL).

Steatorrhea způsobené deficitem solí žlučových kyselin ve střevním lumen potřebných pro absorpci tuků a vitamínů rozpustných v tucích A, D, K, E, a odpovídá závažnosti žloutenky. Neexistuje dostatečné micelární rozpuštění lipidů. Židle se stává tekutým, mírně zbarveným, objemným, urážlivým. Barvou výkalů je možné posoudit dynamiku obstrukce žlučových cest (úplné, přerušované, vyřešené).

Výrazné a dlouhodobé narušení absorpce tuku přispívá k rozvoji úbytku hmotnosti.

[6], [7]

Nedostatek vitamínů rozpustných v tucích

Při syndromu cholestázy je narušena absorpce vitamínů A, D, E, K rozpustných v tucích a objevují se klinické příznaky odpovídajících hypovitaminózy.

Nedostatek vitaminu D vede k rozvoji tzv. Jaterní osteodystrofie. Toto je také usnadněno současným snížením absorpce vápníku v střevě. Jaterní osteodystrofie projevuje kostní léze, difuzní vývoj osteoporózy, který se vyznačuje tím, bolest kostí páteře, objeví snadno zlomené kosti, zejména žebra, obratlů komprese zlomeniny.

Rozvoj osteoporózy zahrnuje nejen nedostatek vitaminu D a porušení intestinální absorpce vápníku, ale také faktory, jako je nadprodukce parathormonu, neadekvátní sekrece kalcitoninu, snížení proliferace osteoblastů pod vlivem přebytku bilirubinu.

Nedostatek vitaminu K se projevuje snížením hladiny protrombinu v krvi a hemoragického syndromu.

Nedostatek vitaminu E se projevuje dysfunkci mozečku (cerebelární ataxie), periferní neuropatie (necitlivost, pocit pálení v nohou, slabost svalů nohou, sníženou citlivost a šlachových reflexů), degenerace sítnice.

Klinické příznaky nedostatku vitaminu E jsou nejčastěji pozorovány u dětí a významně méně často u dospělých.

Nedostatek vitaminu A se projevuje suchostí a škálováním kůže (zejména v dlani) a zhoršením zraku ve tmě (snížení temné adaptace - "noční slepota").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Tvorba kamenů v žlučových cestách

Tvorba kamenů v žlučovém traktu může být pozorována s prodlouženou existencí cholestázy. Klinická a instrumentální diagnostika. Možná komplikace cholelitiázy s bakteriální cholangitidou, jejíž hlavními příznaky jsou bolesti v pravém horním kvadrantu, horečka s mrazem, zvětšení jater).

Osteodystrofie jater

Porážka kostí je komplikací chronických onemocnění jater, zvláště cholestatických, ve kterých je nejdůkladněji studována. Existují bolesti v kostech a zlomeninách. Pravděpodobnými příčinami jsou osteomalacie a osteoporóza. Studie s primární biliární cirhózou a primární sklerotizující cholangitidou ukázaly, že ve většině případů je kostní poškození způsobeno osteoporózou, i když má osteomalacie určitou hodnotu.

Kostní léze se projevuje bolestí v zádech (obvykle v hrudní nebo bederní páteři), sníženým růstem, stlačením vertebrálních těl, zlomeninami s minimálními zraněními, zejména žebry. Radiografie páteře nám umožňuje zjistit pokles hustoty a zlomeniny komprese těl obratlů.

Hustota minerálů v kostní tkáni lze stanovit metodou dvojité absorpční fotometrie. U 31% ze 123 žen s primární biliární cirhózou byla tato metoda použita k detekci silného poškození kosti. V budoucnosti bylo 7% vystaveno zlomeninám. Snížení kostní minerální hustoty bylo také zjištěno u pacientů s dalekosáhlou primární sklerotizující cholangitidou se zvýšenou hladinou bilirubinu.

Patogeneze poškození kosti není zcela specifikována. Existuje několik faktorů. Normální struktura kostní tkáně je udržována rovnováhou dvou odlišně řízených procesů: resorpce kostí pomocí osteoklastů a tvorba nové kostní tkáně osteoblasty. Rekonstrukce kostní tkáně začíná poklesem počtu buněk neaktivních kostních zón. Osteoklasty, resorbující kosti, vytvářejí lakuny. Později jsou tyto buňky smíchány s osteoblasty, které vyplňují mezonu s novou kostní (osteoidní), kolagenovou a dalšími matricovými proteiny. Poté dochází k mineralizaci osteoidu, která závisí na vápníku a proto závisí na vitaminu D. Metabolické kostní poruchy zahrnují dvě hlavní formy: osteomalacie a osteoporózu. U osteoporózy se pozoruje ztráta kostní tkáně (matrice a minerální prvky). Osteomalacie ovlivňuje mineralizaci osteoidu. Ověření kostních poruch chronické cholestázy bylo provedeno pomocí biopsie a studium kostní tkáně pomocí speciálních technik.

Studie ukázaly, že ve většině případů je jaterní osteodystrofie reprezentována osteoporózou. U chronických cholestatických onemocnění bylo zjištěno jak snížení tvorby nové kosti, tak zvýšení resorpce kostní tkáně. Předpokládá se, že v časném pre-cirhotickém stadiu léze dochází k narušení procesu tvorby kosti, zatímco v cirhóze dochází ke zvýšení resorpce. U žen, které nemají onemocnění jater, jsou při menopauze posíleny procesy nové tvorby kostí a resorpce kostní tkáně s převahou těchto onemocnění. To může hrát roli při poškození kosti v primární biliární cirhóze u žen v menopauze.

Příčina osteoporózy u chronických cholestatických onemocnění jater nebyla plně stanovena. Patogenetický význam může mít mnoho faktorů, které se podílejí na metabolismu kostní tkáně: vitamín D, kalcitonin, parathormon, růstový hormon, pohlavní hormony. Stav kostí u pacientů s chronickou cholestázou je ovlivněn takovými vnějšími faktory, jako je omezená pohyblivost, podvýživa, pokles svalové hmoty. Úroveň vitaminu D je snížena z důvodu porušení absorpce, nedostatečného příjmu z jídla, nedostatečné expozice sluncem. Léčba vitaminem D však neovlivňuje stav kostní tkáně. Neprobíhají se procesy aktivace vitaminu D v játrech (25-hydroxylaci) a ledvinách (1-hydroxylaci).

V nedávných studiích bylo prokázáno snížení proliferace osteoblastů plazmou odvozené od pacientů s žloutenkou; s inhibičním účinkem nekonjugovaného bilirubinu, ale ne žlučových kyselin | Tyto údaje nám umožňují vysvětlit poruchy tvorby kostní tkáně při chronické cholestázi, ale vyžadují další potvrzení.

Léčba kyselinou ursodeoxycholovou nezastaví ztrátu kostní hmoty u pacientů s primární biliární cirhózou. Po transplantaci jater se hustota kostí zvyšuje až po 1-5 letech. Během prvního roku jsou spontánní zlomeniny často pozorovány u 35% pacientů s primární sklerotizující cholangitidou. Snad jedním z důvodů vysokého výskytu zlomenin je použití kortikosteroidů za účelem imunosuprese. Úroveň vitaminu D se po transplantaci nevrátí k normálu. V této souvislosti se doporučuje substituční terapie.

Stanovení hladiny vitaminu D u pacientů s chronickou cholestázou má velký význam, protože osteomalacie je navzdory vzácnosti snadno léčitelná. Ve studiích izoenzymů alkalické fosfatázy v séru může být kromě jater také zvýšena kostní frakce enzymu. Podle hladiny vápníku a fosforu v séru není možné předvídat vývoj změn kostní hmoty. Radiografie odhaluje změny, které jsou charakteristické pro osteomalacie: pseudo-zlomeniny, Loozerovy zóny. Radiografie rukou odhaluje vyrytí kostní tkáně. Při kostních biopsiích jsou identifikovány široké nekalcifikované osteoidní hmoty obklopující trabekuly. Důvody poklesu hladiny vitaminu D jsou četné. Pacienti s chronickou cholestázou netrvají dostatečně dlouho ve vzduchu pod slunečním paprskem, pozorují nedostatečnou stravu. Steaterrhea, zhoršená absorpce se může zhoršit dlouhodobým užíváním cholestyraminu.

Dalším projevem kostní patologie je bolestivá osteoartropatie kotníků a zápěstí - nešpecifická komplikace chronických onemocnění jater.

Metabolické poruchy mědi

Přibližně 80% absorbované mědi se obvykle vylučuje žlučí a odstraňuje se výkaly. Ve všech formách cholestázy, ale zejména chronická (např., Primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, biliární atrézie), dochází k hromadění mědi v játrech jako koncentrace, typické pro Wilsonovu chorobu, nebo je dokonce vyšší než. Ve vzácných případech lze nalézt pigmentovaný rohovkový prstenec podobný prstenci Kaiser-Fleischer.

U depozice mědi v játrech se objevuje při histochemickém vyšetření (zbarvení rhodaninem) a lze jej kvantifikovat biopsií. Během barvení s orseinem se zjistí protein vázající měď. Tyto metody nepřímo potvrzují diagnózu cholestázy. Měď, nahromaděná v cholestáze, zřejmě nemá hepatotoxický účinek. Elektronová mikroskopie detekuje měď v elektronově hustých lysosomech, ale změny v organelách spojených s působením cytosolické mědi nejsou pro Wilsonovu chorobu charakteristické. Při cholestáze se měď akumuluje uvnitř hepatocytů v netoxické formě.

Vývoj hepatocelulární insuficience

Jaterní jaterní nedostatečnost se vyvíjí pomalu, funkce jater s cholestázou zůstává dlouhou dobu. Selhání jater je spojeno s trvání žloutenka 3-5 let; Důkazem toho je rychlý nárůst žloutenky, výskyt ascites, edém, pokles hladiny albuminu v séru. Kožní svržení se snižuje, krvácení nelze léčit parenterálním podáním vitaminu K. V konečné fázi se rozvíjí jaterní encefalopatie.

Mikrozomální oxidace léků. U pacientů s intrahepatální cholestázou je pokles obsahu cytochromu P450 úměrný závažnosti cholestázy.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Extrahepatální příznaky cholestázy

Kromě těchto jasných funkcí je žloutenka, svědění, cholestázy pozorovaných v jiných, méně významných projevů studovány především v obstrukcí žlučových cest. V případě oslabení pacienta mohou dojít k vážným komplikacím (dehydratace, ztráta krve, chirurgické zákroky, lékařsko-diagnostická manipulace). Aktivita kardiovaskulárního systému se mění, vaskulární reakce jsou porušeny v reakci na arteriální hypotenzi (vazokonstrikce). Citlivost ledvin na poškozující účinek arteriální hypotenze a hypoxie se zvyšuje. Porušila reakce těla na obranu proti sepse, hojení ran. Zvýšení protrombinového času je korigováno zavedením vitaminu K, ale příčinou poruch koagulace může být dysfunkce trombocytů. Sliznice žaludku se stane náchylnější k ulceraci. Důvody těchto změn jsou různé. Glandové kyseliny a bilirubin narušují metabolismus a funkci buněk. Změna složení sérových lipidů ovlivňuje strukturu a funkci membrán. Endotoxemie může mít škodlivý účinek. Tak, metabolické a funkční abnormality u pacientů s těžkou žloutenky a cholestázy, za určitých podmínek (chirurgie, lékařské diagnostické manipulace), může vést k akutní selhání ledvin, krvácení, doprovázený špatné hojení ran a vysoké riziko vzniku sepse.

Mezi vzácné dědičné formy cholestázy patří Sumerskillův syndrom a onemocnění (syndrom) Byler.

Sammerskilla syndrom - benigní recidivující familiární cholestáza je charakterizován opakovanými epizodami holsstaticheskoy žloutenku, od raného dětství a příznivý průběh (bez výsledku v cirhózy).

Nemoc (syndrom) Baylera - progresivní familiární intrahepatální cholestáza, vzhledem k patologii genu na chromosomu XVIII, vyznačující se tím fatální průběh s počátkem tvorby biliární cirhózy a smrti.

Intrahepatální cholestáza těhotných žen je benigní onemocnění, které se vyvine během těhotenství a které se projevuje syndromem cholestázy.

Patogeneze onemocnění je způsobena zvýšenou sekrecí progesteronu, estrogenů, placentárních hormonů a vysoké syntézy cholesterolu v játrech. Je možné, že těhotenství předisponuje k výskytu dříve existujících genetických defektů sekrece žluči. Intrahepatální cholestáza těhotných žen se vyvíjí v posledních měsících těhotenství a projevuje se žloutenkou, svěděním kůže a laboratorními příznaky cholestázy. 

Histologické vyšetření jater odhaluje centrolobulární cholestázu bez nekrózy hepatocytů.

V posledních letech se diskutuje o syndromu "ohrožených žlučových cest". Zahrnuje onemocnění charakterizované snížením žlučových cest:

• primární biliární cirhóza jater;
• primární sklerotizující cholangitida;
• autoimunní cholangitida (odpovídá klinicky a morfologicky primární biliární cirhóze, avšak v nepřítomnosti antimitochondriálních protilátek se liší);
• Cholangitida známá etiologie (s cytomegalovirovou infekcí, kryptosporidií, proti stavům imunodeficience včetně AIDS);
• recidivující bakteriální cholangitidu s infekcí cyst intrahepatálních kanálů (s Caroliho chorobou);
• vrozená atrezie nebo hypoplázie žlučovodů;
• Cholestáza primovikrosy a isarkoidózy.

[20], [21], [22]