Cholestáza - příznaky

Hlavními příznaky cholestázy (akutní i chronické) jsou svědění kůže a malabsorpce. Chronická cholestáza je charakterizována poškozením kostí (jaterní osteodystrofie), usazeninami cholesterolu (xantomy, xantelasmata) a pigmentací kůže v důsledku hromadění melaninu. Na rozdíl od pacientů s hepatocelulárním onemocněním jsou slabost a únava méně časté. Při fyzikálním vyšetření jsou játra obvykle zvětšená, s hladkými okraji, zhutněná a bezbolestná. Splenomegalie je méně častá, pokud není přítomna biliární cirhóza a portální hypertenze. Stolice je zbarvená.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Svědění kůže a žloutenka

Svědění kůže a žloutenka se objevují s velmi výrazným narušením vylučovací funkce hepatocytů.

Svědění kůže u cholestatické syndromu je způsobeno pruritogeny syntetizovanými v játrech, stejně jako endogenními opiátovými sloučeninami, které ovlivňují centrální neurotransmiterové mechanismy. Pravděpodobně hraje určitou roli ve vzniku svědění kůže akumulace žlučových kyselin v krvi a jejich podráždění nervových zakončení kůže. Neexistuje však striktní přímá korelace mezi intenzitou svědění kůže a hladinou žlučových kyselin v krvi. Svědění kůže u cholestázového syndromu může být velmi výrazné, dokonce bolestivé, činí pacienty podrážděnými, narušuje spánek a způsobuje neustálé škrábání. Na kůži se objevují četné škrábance a oděrky, které se mohou infikovat, kůže ztlušťuje, stává se suchou (což je také usnadněno nedostatkem vitaminu A rozpustného v tucích, jehož vstřebávání je při cholestáze narušeno).

Předpokládá se, že svědění kůže při cholestáze je způsobeno sloučeninami, které se normálně vylučují žlučí a pravděpodobně se syntetizují v játrech (to je podpořeno vymizením svědění v terminálním stádiu selhání jater). Užívání cholestyraminu je účinné, ale lék má schopnost vázat mnoho sloučenin, což znemožňuje izolaci specifického činitele zodpovědného za rozvoj svědění.

Sloučeniny, které mohou způsobovat svědění ovlivněním mechanismů centrálních neurotransmiterů, přitahují zvýšenou pozornost. Data ze studií na zvířatech a klinických studií naznačují roli endogenních opioidních peptidů ve vývoji svědění. Zvířata s cholestázou se vyvíjejí v důsledku akumulace endogenních opiátů v analgezii, kterou lze eliminovat naloxonem. Závažnost svědění u pacientů s cholestázou je snížena léčbou naloxonem. Antagonista receptoru 5-HT3-serotoninu ondansetron také snižuje svědění u pacientů s cholestázou. Je zapotřebí dalšího výzkumu patogeneze svědění a hledání účinných a bezpečných metod pro boj s tímto bolestivým, někdy oslabujícím symptomem cholestázy.

Žloutenka se může objevit současně s cholestázou a někdy se připojí později. Hlavní příčinou žloutenky je porušení vylučování bilirubinu a jeho vstupu do krve. Nadbytek bilirubinu v krvi způsobuje odpovídající zbarvení kůže. Při prodlouženém syndromu cholestázy může žloutenka získat nazelenalý nebo tmavě olivový odstín. Zpravidla se nápadné žloutnutí kůže a viditelných sliznic objevuje, když je hladina bilirubinu v krvi 50 μmol/l a vyšší.

Ve vzácných případech, u tzv. disociované cholestázy, nemusí být vylučování bilirubinu narušeno a žloutenka chybí.

Kožní xantomy

Kožní xantomy jsou poměrně častým a charakteristickým markerem cholestázy. Xantomy jsou ploché nebo mírně vyvýšené žluté měkké útvary nad kůží. Obvykle se nacházejí kolem očí (v oblasti horního víčka - xantelasma), v palmárních záhybech, pod mléčnými žlázami, na krku, hrudníku a zádech. Xantomy ve formě tuberkul se mohou nacházet na extenzorovém povrchu velkých kloubů, v hýždích. Možné je i poškození nervů, šlachových pochev a kostí. Xantomy jsou způsobeny zadržováním lipidů v těle, hyperlipidemií a ukládáním lipidů v kůži. Xantomy se obvykle objevují při hypercholesterolemii přesahující 11 mmol/l a trvající 3 měsíce nebo déle. Po odstranění příčiny cholestázy a normalizaci hladiny cholesterolu mohou xantomy zmizet.

Kožní xantomy se vyvíjejí úměrně hladině lipidů v séru. Vzniku xantomů předchází dlouhodobé (více než 3 měsíce) zvýšení hladiny cholesterolu v séru nad 11,7 μmol/l (450 mg%). Xantomy mizí s odezněním cholestázy a normalizací hladiny cholesterolu nebo v terminálním stádiu selhání jater.

Acholia, výkaly a steatorea

Při cholestázovém syndromu se stolice zbarvuje do bílé barvy (acholie), což je způsobeno absencí stercobilinogenu, který se netvoří v tlustém střevě kvůli nedostatku žluči vstupující do dvanáctníku. Současně je narušeno vstřebávání tuků v tenkém střevě (kvůli nedostatku žlučových kyselin), což vede ke steatorrhei („tučné“ stolici).

Steatorea je způsobena nedostatečným obsahem žlučových solí ve střevním lumen, které jsou nezbytné pro vstřebávání tuků a v tucích rozpustných vitamínů A, D, K, E, a odpovídá závažnosti žloutenky. Nedochází k dostatečnému micelárnímu rozpouštění lipidů. Stolice se stává tekutou, slabě zbarvenou, objemnou a zapáchající. Barva stolice může být použita k posouzení dynamiky biliární obstrukce (úplná, intermitentní, ustupující).

Závažné a dlouhodobé zhoršení absorpce tuků přispívá k rozvoji úbytku hmotnosti.

[ 6 ], [ 7 ]

Nedostatek vitamínů rozpustných v tucích

U cholestázového syndromu je narušena absorpce vitamínů rozpustných v tucích A, D, E, K a objevují se klinické příznaky odpovídající hypovitaminózy.

Nedostatek vitaminu D vede k rozvoji tzv. jaterní osteodystrofie. Tomu napomáhá i současné narušení vstřebávání vápníku ve střevě. Jaterní osteodystrofie se projevuje poškozením kostí, rozvojem difúzní osteoporózy, která se vyznačuje bolestí v kostech, v páteři, snadno se vyskytujícími zlomeninami kostí, zejména žeber, kompresními zlomeninami páteře.

Na rozvoji osteoporózy se podílí nejen nedostatek vitaminu D a zhoršené vstřebávání vápníku ve střevech, ale také faktory, jako je hyperprodukce parathormonu, nedostatečná sekrece kalcitoninu a snížená proliferace osteoblastů pod vlivem nadbytku bilirubinu.

Nedostatek vitaminu K se projevuje snížením hladiny protrombinu v krvi a hemoragickým syndromem.

Nedostatek vitaminu E se projevuje dysfunkcí mozečku (mozečková ataxie), periferní polyneuropatií (necitlivost, pocit pálení v nohou, slabost svalů nohou, snížená citlivost a šlachové reflexy) a degenerací sítnice.

Klinické příznaky nedostatku vitaminu E se nejčastěji pozorují u dětí a mnohem méně často u dospělých.

Nedostatek vitaminu A se projevuje suchou a šupinatou kůží (zejména na dlaních) a zhoršeným viděním ve tmě (snížená adaptace na tmu – „noční slepota“).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tvorba kamenů ve žlučovodech

Tvorba kamenů ve žlučovodech může být pozorována při prodloužené cholestáze. Klinická a instrumentální diagnostika. Žlučové kameny mohou být komplikovány bakteriální cholangitidou, jejíž hlavními příznaky jsou bolest v pravém hypochondriu, horečka se zimnicí a zvětšení jater).

Jaterní osteodystrofie

Poškození kostí je komplikací chronických onemocnění jater, zejména cholestatických, u kterých bylo studováno nejpodrobněji. Pozorovány jsou bolesti kostí a zlomeniny. Pravděpodobnými příčinami jsou osteomalacie a osteoporóza. Studie primární biliární cirhózy a primární sklerotizující cholangitidy ukázaly, že ve většině případů je poškození kostí způsobeno osteoporózou, ačkoli určitou roli hraje i osteomalacie.

Kostní léze se projevují bolestmi zad (obvykle v hrudní nebo bederní páteři), sníženou výškou, kompresí obratlových těl, zlomeninami s minimálním traumatem, zejména žeber. Rentgenové snímky páteře mohou odhalit sníženou hustotu a kompresní zlomeniny obratlových těl.

Hustotu kostních minerálů lze stanovit duální absorpční fotometrií. U 31 % ze 123 žen s primární biliární cirhózou bylo touto metodou zjištěno závažné poškození kostí. Následně byly zlomeniny pozorovány u 7 %. Snížená hustota kostních minerálů byla zjištěna také u pacientek s pokročilou primární sklerotizující cholangitidou se zvýšenými hladinami bilirubinu.

Patogeneze kostních lézí nebyla dosud zcela objasněna. Předpokládá se, že se na tomto procesu podílí několik faktorů. Normální struktura kostní tkáně je udržována rovnováhou dvou opačně směřujících procesů: resorpce kosti osteoklasty a tvorba nové kosti osteoblasty. Remodelace kostní tkáně začíná snížením počtu buněk v neaktivních zónách kosti. Osteoklasty, resorbující kost, vytvářejí lakuny. Tyto buňky jsou následně nahrazeny osteoblasty, které vyplňují lakuny novou kostí (osteoidem), kolagenem a dalšími matrixovými proteiny. Poté dochází k procesu mineralizace osteoidů závislému na vápníku a následně i na vitaminu D. Metabolické poruchy kostí zahrnují dvě hlavní formy: osteomalacii a osteoporózu. Při osteoporóze je pozorován úbytek kostní tkáně (matrix a minerální prvky). Při osteomalacii je mineralizace osteoidů narušena. Ověření poruch kostí u chronické cholestázy bylo provedeno pomocí biopsie a vyšetření kostní tkáně speciálními technikami.

Studie ukázaly, že ve většině případů je jaterní osteodystrofie reprezentována osteoporózou. U chronických cholestatických onemocnění byl identifikován jak pokles tvorby nové kostní hmoty, tak i zvýšená resorpce kostí. Bylo naznačeno, že v rané, precirhotické fázi léze dochází k narušení procesu tvorby kostí, zatímco u cirhózy dochází ke zvýšení resorpce. U žen bez onemocnění jater jsou procesy tvorby nové kostí a resorpce kostí během menopauzy zesíleny, přičemž převládá druhá možnost. To může hrát roli v poškození kostí při primární biliární cirhóze u žen v menopauze.

Příčina osteoporózy u chronických cholestatických onemocnění jater nebyla definitivně stanovena. Patogenetický význam může mít mnoho faktorů podílejících se na metabolismu kostí: vitamin D, kalcitonin, parathormon, růstový hormon, pohlavní hormony. Stav kostí u pacientů s chronickou cholestázou je ovlivněn vnějšími faktory, jako je omezená pohyblivost, špatná výživa a snížení svalové hmoty. Hladiny vitaminu D klesají v důsledku zhoršené absorpce, nedostatečného příjmu potravy a nedostatečného vystavení slunečnímu záření. Léčba vitaminem D však neovlivňuje stav kostní tkáně. Procesy aktivace vitaminu D v játrech (25-hydroxylace) a ledvinách (1-hydroxylace) nejsou narušeny.

Nedávné studie prokázaly pokles proliferace osteoblastů v reakci na plazmu u pacientů se žloutenkou; nekonjugovaný bilirubin, nikoli však žlučové kyseliny, měl inhibiční účinek |451. Tato data mohou pomoci vysvětlit poruchy tvorby kostí u chronické cholestázy, ale vyžadují další potvrzení.

Léčba kyselinou ursodeoxycholovou nezastavuje úbytek kostní hmoty u pacientů s primární biliární cirhózou. Po transplantaci jater se hustota kostí zvyšuje pouze po 1–5 letech. Během prvního roku jsou spontánní zlomeniny časté u 35 % pacientů s primární sklerotizující cholangitidou. Jedním z důvodů vysoké míry zlomenin může být užívání kortikosteroidů k imunosupresi. Hladiny vitaminu D se po transplantaci nevrací k normálu několik měsíců. Proto se doporučuje substituční terapie.

Stanovení hladin vitaminu D u pacientů s chronickou cholestázou má velký význam, protože osteomalacie, i přes svou vzácnost, se snadno léčí. Při studiu izoenzymů alkalické fosfatázy v séru může být kromě jaterní frakce zvýšena i kostní frakce enzymu. Není možné předpovědět vývoj kostních změn na základě hladiny vápníku a fosforu v séru. Rentgenové vyšetření odhaluje změny charakteristické pro osteomalaci: pseudofraktury, Looser zóny. Rentgen rukou odhaluje zředění kostní tkáně. Biopsie kosti odhaluje široké nekalcifikované osteoidní masy obklopující trabekuly. Existuje mnoho důvodů pro snížení hladiny vitaminu D. Pacienti s chronickou cholestázou netráví dostatek času venku na slunci a dodržují nedostatečnou stravu. Steatorhea a malabsorpce se mohou zhoršit dlouhodobým užíváním cholestyraminu.

Dalším projevem kostní patologie je bolestivá osteoartropatie kotníků a zápěstí – nespecifická komplikace chronického onemocnění jater.

Porucha metabolismu mědi

Přibližně 80 % absorbované mědi se normálně vylučuje žlučí a stolicí. U všech forem cholestázy, ale zejména u chronických forem (např. primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, biliární atrézie) se měď hromadí v játrech v koncentracích, které jsou typické pro Wilsonovu chorobu, nebo je dokonce překračují. Ve vzácných případech lze detekovat pigmentovaný rohovkový prstenec připomínající Kayserův-Fleischerův prstenec.

Usazeniny mědi v játrech jsou detekovány histochemicky (barvení rhodaninem) a lze je kvantifikovat biopsií. Protein vázající měď se detekuje barvením orceinem. Tyto metody nepřímo potvrzují diagnózu cholestázy. Měď, která se hromadí v cholestáze, se nezdá být hepatotoxická. Elektronová mikroskopie detekuje měď v elektronově hustých lysozomech, ale změny organel spojené s cytosolickou mědí, které jsou charakteristické pro Wilsonovu chorobu, nejsou pozorovány. Při cholestáze se měď hromadí v hepatocytech v netoxické formě.

Vývoj hepatocelulární insuficience

Hepatocelulární insuficience se vyvíjí pomalu, funkce jater při cholestáze zůstává dlouhodobě zachována. Jaterní insuficience nastává, když žloutenka trvá 3–5 let; projevuje se rychlým zhoršením žloutenky, výskytem ascitu, otoků a poklesem hladiny albuminu v séru. Svědění kůže se snižuje, krvácení nereaguje na léčbu parenterálním podáváním vitaminu K. V terminálním stádiu se rozvíjí jaterní encefalopatie.

Mikrozomální oxidace léčiv. U pacientů s intrahepatální cholestázou je pozorován pokles hladin cytochromu P450 úměrný závažnosti cholestázy.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Extrahepatální příznaky cholestázy

Kromě zjevných příznaků, jako je žloutenka a svědění, je cholestáza doprovázena dalšími, méně nápadnými projevy, které se studují zejména v případech obstrukce žlučových cest. Závažné komplikace se mohou vyskytnout, pokud je pacient oslaben (dehydratace, ztráta krve, operace, lékařské a diagnostické manipulace). Mění se aktivita kardiovaskulárního systému, zhoršují se cévní reakce v reakci na arteriální hypotenzi (vazokonstrikce). Zvyšuje se citlivost ledvin na škodlivé účinky arteriální hypotenze a hypoxie. Obrana těla je narušena při sepsi a hojení ran. Zvýšení protrombinového času se koriguje podáváním vitaminu K, ale dysfunkce krevních destiček může být příčinou poruch koagulace. Žaludeční sliznice se stává náchylnější k ulceraci. Příčiny těchto změn jsou různé. Žlučové kyseliny a bilirubin narušují metabolismus a funkci buněk. Změny ve složení sérových lipidů ovlivňují strukturu a funkci membrán. Endotoxémie může mít škodlivý účinek. Metabolické a funkční poruchy u pacientů s cholestázou a těžkou žloutenkou tedy za určitých podmínek (chirurgické zákroky, terapeutické a diagnostické manipulace) mohou vést k rozvoji akutního selhání ledvin, krvácení, jsou doprovázeny špatným hojením ran a vysokým rizikem sepse.

Mezi vzácné dědičné formy cholestázy patří Summerskillův syndrom a Bylerova choroba (syndrom).

Summerskillův syndrom je benigní recidivující familiární cholestáza charakterizovaná opakovanými epizodami cholestatické žloutenky, začínající v raném dětství, a příznivým průběhem (bez progrese do jaterní cirhózy).

Bylerova choroba (syndrom) je progresivní intrahepatální familiární cholestáza způsobená patologií genu na chromozomu XVIII, charakterizovaná fatálním průběhem s časnou tvorbou biliární cirhózy jater a fatálním koncem.

Intrahepatální cholestáza těhotenství je benigní onemocnění, které se vyvíjí během těhotenství a projevuje se syndromem cholestázy.

Patogeneze onemocnění je způsobena zvýšenou sekrecí progesteronu, estrogenů, placentárních hormonů a vysokou syntézou cholesterolu v játrech. Je možné, že těhotenství predisponuje k výskytu dříve existujících genetických defektů v sekreci žluči. Intrahepatální cholestáza těhotenství se rozvíjí v posledních měsících těhotenství a projevuje se žloutenkou, svěděním kůže a laboratorními známkami cholestázy.

Histologické vyšetření jater odhaluje centrilobulární cholestázu bez nekrózy hepatocytů.

V posledních letech se diskutuje o syndromu „mizejících žlučovodů“. Zahrnuje onemocnění charakterizovaná zmenšením žlučovodů:

• primární biliární cirhóza jater;
• primární sklerotizující cholangitida;
• autoimunitní cholangitida (klinickými a morfologickými projevy odpovídá primární biliární cirhóze jater, ale liší se od ní absencí antimitochondriálních protilátek);
• cholangitida známé etiologie (s cytomegalovirovou infekcí, kryptosporidiózou, na pozadí stavů imunodeficience, včetně AIDS);
• recidivující bakteriální cholangitida způsobená infekcí cyst intrahepatálního vývodu (u Caroliho choroby);
• vrozená atrézie nebo hypoplazie žlučových cest;
• cholestáza, cystická fibróza a sarkoidóza.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]