Chronická hepatitida

Chronická hepatitida je polyetiologický difúzní zánětlivý proces v játrech, trvající déle než 6 měsíců (Doporučení Evropského (Řím, 1988) a Světového (Los Angeles, 1994) kongresu gastroenterologů). Na rozdíl od jaterní cirhózy chronická hepatitida nenarušuje architekturu jater.

Hlavními příčinami jsou virová hepatitida B nebo C, autoimunitní procesy (autoimunitní hepatitida) a léky. Mnoho pacientů nemá v anamnéze akutní hepatitidu a prvním příznakem chronické hepatitidy je asymptomatické zvýšení hladin aminotransferáz. U některých pacientů je prvním projevem onemocnění jaterní cirhóza nebo její komplikace (např. portální hypertenze). Biopsie jater je nezbytná k potvrzení diagnózy, klasifikaci a určení závažnosti procesu.

Terapie je zaměřena na léčbu komplikací a základní příčiny (např. glukokortikoidy u autoimunitní hepatitidy, antivirová terapie u virové hepatitidy). Transplantace jater je obvykle indikována v konečném stádiu onemocnění.

Chronická hepatitida je rozšířené onemocnění. Podle A. F. Blugera a N. Novitského (1984) je prevalence chronické hepatitidy 50–60 pacientů na 100 000 obyvatel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Co způsobuje chronickou hepatitidu?

Chronická hepatitida je obecně definována jako onemocnění trvající déle než 6 měsíců, ačkoli tento časový rámec je libovolný. Virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) jsou nejčastějšími příčinami chronické hepatitidy; 5–10 % infekcí HBV (s koinfekcí hepatitidy D nebo bez ní) a přibližně 75 % infekcí HCV se stává chronickými. Viry hepatitidy A a E nezpůsobují chronickou hepatitidu. Ačkoli mechanismus vzniku chronicity není plně objasněn, poškození jater je určeno především imunitní odpovědí těla na infekci.

Mnoho případů je idiopatických. Vysoké procento případů idiopatické chronické hepatitidy má výrazné rysy imunitního poškození hepatocelulů (autoimunitní hepatitida), včetně přítomnosti sérologických imunitních markerů; asociace s haplotypy histokompatibilního antigenu charakteristickými pro autoimunitní onemocnění (např. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); převahy T lymfocytů a plazmatických buněk v histologických preparátech jaterních lézí; zhoršené buněčné imunity a imunoregulační funkce ve studiích in vitro; asociace s jinými autoimunitními onemocněními (např. revmatoidní artritida, autoimunitní hemolytická anémie, proliferativní glomerulonefritida) a pozitivní odpovědi na glukokortikoidní nebo imunosupresivní léčbu. Někdy má chronická hepatitida projevy jak autoimunitní hepatitidy, tak i jiného chronického onemocnění jater (např. primární biliární cirhóza, chronická virová hepatitida). Tyto stavy se nazývají překrývající se syndromy.

Mnoho léků, včetně isoniazidu, methyldopy, nitrofuranů a někdy i paracetamolu, může způsobit chronickou hepatitidu. Mechanismus hepatitidy závisí na léčivu a může zahrnovat změněnou imunitní odpověď, tvorbu cytotoxických meziproduktů nebo geneticky podmíněné metabolické poruchy.

Mezi další příčiny chronické hepatitidy patří alkoholická hepatitida a nealkoholická steatohepatitida. Méně často je chronická hepatitida způsobena deficitem alfa _1- antitrypsinu nebo Wilsonovou chorobou.

Dříve byla chronická hepatitida klasifikována na základě histologických znaků a zahrnovala chronickou perzistující hepatitidu, chronickou lobulární hepatitidu a chronickou aktivní hepatitidu. Druhá klasifikace zohledňuje etiologii, intenzitu zánětu a nekrózy (závažnost) a stupeň fibrózy (stadium), stanovené histologickým vyšetřením. Zánět a nekróza jsou potenciálně reverzibilní; fibróza je obvykle nevratná.

Příčiny chronické hepatitidy

Příznaky chronické hepatitidy

Klinické projevy jsou variabilní. Asi v jedné třetině případů se vyvíjejí po akutní hepatitidě, ale nejčastěji postupně. Mnoho pacientů je asymptomatických, zejména u chronické HCV infekce. Často se objevují příznaky jako malátnost, anorexie a únava, někdy s nízkou horečkou a neurčitým diskomfortem v horní části břicha. Žloutenka obvykle chybí. Často, zejména u HCV infekce, jsou prvními klinickými projevy příznaky chronického onemocnění jater (např. splenomegalie, cévní pavouci nebo hvězdičky, palmární erytém, bolest na pravé straně ). U některých pacientů s chronickou hepatitidou se může vyvinout cholestáza. V autoimunitním procesu, zejména u mladých žen, se projevy onemocnění mohou týkat prakticky jakéhokoli tělesného systému a zahrnují takové znaky, jako je akné, amenorea, artralgie, ulcerózní kolitida, plicní fibróza, tyreoiditida, nefritida a hemolytická anémie.

Chronická HCV infekce je někdy spojena s lichen planus (Wilsonův lichen), mukokutánní vaskulitidou, glomerulonefritidou, porfyrií cutanea tarda a případně s non-Hodgkinovým B-buněčným lymfomem. Asi u 1 % pacientů se rozvine kryoglobulinemie s únavou, myalgiemi, artralgiemi, neuropatií, glomerulonefritidou a vyrážkami (kopřivka, purpura nebo leukocytoklastická vaskulitida); častější je asymptomatická kryoglobulinemie.

Diagnóza chronické hepatitidy

Diagnózu je třeba zvážit u pacientů s podobnými příznaky, náhodnými nálezy zvýšených aminotransferáz a anamnézou akutní hepatitidy. Jaterní testy (pokud nebyly dříve provedeny) by měly zahrnovat sérové ALT a AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin. Zvýšené aminotransferázy jsou nejcharakterističtějším laboratorním nálezem. Ačkoli se hladiny enzymů mohou lišit, obvykle se pohybují mezi 100–500 IU/l. ALT je obvykle vyšší než AST. Hladiny aminotransferáz mohou být u chronické hepatitidy normální, pokud je onemocnění stabilní, zejména u HCV infekce.

Alkalická fosfatáza je obvykle normální nebo mírně zvýšená, ale občas může být zvýšena výrazně. Bilirubin je obvykle normální v mírných případech a bez progrese onemocnění. Změny v těchto laboratorních testech však nejsou specifické a mohou být způsobeny jinými onemocněními, jako je alkoholické onemocnění jater, recidivující akutní virová hepatitida a primární biliární cirhóza.

Pokud výsledky laboratorních testů potvrdí klinické projevy hepatitidy, provedou se sérologické testy na viry k vyloučení HBV a HCV. Pokud tyto testy nepotvrdí virovou etiologii, je nutné další vyšetření. Počáteční testy zahrnují stanovení autoprotilátek, imunoglobulinů a hladin alfa1-antitrypsinu. Děti a dospívající jsou vyšetřováni na Wilsonovu chorobu stanovením hladin ceruloplazminu. Zvýšené sérové imunoglobuliny naznačují chronickou autoimunitní hepatitidu, ale nejsou definitivní. Autoimunitní hepatitida je obvykle diagnostikována přítomností antinukleárních protilátek (ANA) v titrech vyšších než 1:80 (u dospělých) nebo 1:20 (u dětí), protilátek proti hladkému svalstvu nebo protilátek proti jaterním a ledvinovým mikrozomům typu 1 (anti-LKMI).

Na rozdíl od akutní hepatitidy je biopsie jater nutná při podezření na chronickou hepatitidu. Některé případy chronické hepatitidy se mohou projevovat pouze mírnou hepatocelulární nekrózou a infiltrací zánětlivých buněk, obvykle v oblasti portálních venul, s normální acinární architekturou a malou nebo žádnou fibrózou. Takové případy jsou klinicky zřídka patrné a obvykle neprogredují do cirhózy. V závažnějších případech biopsie obvykle odhalí periportální nekrózu s infiltrací mononukleárních buněk, doprovázenou periportální fibrózou a proliferací žlučovodů různého stupně. Acinární architektura může být deformována oblastmi poranění a fibrózy a někdy je zjevná cirhóza spojena s rysy probíhající hepatitidy. Biopsie se provádí také k posouzení závažnosti a stadia onemocnění.

Ve většině případů nelze specifickou příčinu chronické hepatitidy identifikovat biopsií, ačkoli případy způsobené infekcí HBV lze rozlišit přítomností hepatocytů typu matného skla a specifickým barvením složek HBV. Autoimunitní hepatitida má obvykle výraznější infiltraci lymfocytů a plazmatických buněk. Pacienti s histologickým, ale nikoli sérologickým průkazem chronické autoimunitní hepatitidy by měli být vyšetřeni na její různé varianty; mnohé z nich mohou odpovídat překrývajícím se syndromům.

Pro posouzení závažnosti procesu je třeba měřit sérový albumin a PT; nízký albumin a prodloužené PT jsou charakteristické pro selhání jater. Pokud se u chronické hepatitidy, zejména u chronické hepatitidy C, objeví příznaky nebo známky kryoglobulinémie, je třeba měřit hladiny kryoglobulinů a revmatoidního faktoru; vysoké hladiny revmatoidního faktoru a nízké hladiny komplementu také naznačují kryoglobulinémii.

Pacienti s chronickou hepatitidou B by měli podstoupit každoroční ultrazvukové vyšetření a testování sérového alfa-fetoproteinu k vyloučení hepatocelulárního karcinomu, ačkoli nákladová efektivita tohoto přístupu je kontroverzní. Pacienti s chronickou hepatitidou C by měli být vyšetřeni na HCC pouze v případě, že se u nich rozvine cirhóza.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Léčba chronické hepatitidy

Cílem léčby je léčba komplikací (např. ascitu, encefalopatie) a základní příčiny. Léky, které mohou hepatitidu způsobovat, by měly být vysazeny. Základní onemocnění, jako je Wilsonova choroba, by měla být léčena. U chronické virové hepatitidy B může být užitečná kontaktní profylaxe; glukokortikoidům a imunosupresivům je třeba se vyhnout, protože zvyšují replikaci viru. Kontaktní profylaxe není u infekce HCV nutná.

Léčba autoimunitní hepatitidy

Glukokortikoidy, s azathioprinem nebo bez něj, prodlužují přežití pacientů s autoimunitní hepatitidou. Prednisolon se obvykle podává v dávce 30–40 mg perorálně jednou denně, poté se dávka snižuje na nejnižší dávku, která udržuje aminotransferázy na normálních nebo téměř normálních hladinách. Někteří výzkumníci podávají současně azathioprin v dávce 1–1,5 mg/kg perorálně jednou denně; jiní přidávají azathioprin pouze tehdy, pokud nízká dávka prednisolonu neudrží supresi. Většina pacientů vyžaduje dlouhodobou nízkodávkovou terapii. Transplantace jater je indikována pouze v konečných stádiích onemocnění.

Léčba chronické hepatitidy B

Léčba je indikována u HBeAg-pozitivních pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz. Terapie je zaměřena na eliminaci HBV DNA a konverzi pacienta z HBeAg na anti-HBe; ke ztrátě sérového HBsAg dochází přibližně u 10 % pacientů. K léčbě se používá interferon (IFN, obvykle IFN-a 2b) nebo lamivudin.

Interferon se podává subkutánně v dávce 5 milionů IU denně nebo 10 milionů IU subkutánně třikrát týdně po dobu 4 měsíců. U přibližně 40 % pacientů tento režim eliminuje HBV DNA a indukuje sérokonverzi na anti-HBe; pozitivní účinek je obvykle ohlašován přechodným zvýšením hladin aminotransferáz. Interferon se podává injekčně a je často špatně snášen. První 1–2 dávky způsobují syndrom podobný chřipce. Později může interferon způsobit únavu, malátnost, depresi, potlačení kostní dřeně a vzácně bakteriální infekce nebo autoimunitní poruchy. U pacientů s pokročilou cirhózou může interferon urychlit rozvoj selhání jater, takže cirhóza je kontraindikací pro jeho použití. Mezi další kontraindikace patří selhání ledvin, imunosuprese, transplantace orgánů, cytopenie a zneužívání návykových látek. Pacienti s HBV infekcí a koinfekcí virem hepatitidy D obvykle špatně reagují na léčbu. Na rozdíl od chronické hepatitidy C nebylo použití pegylovaného interferonu u chronické hepatitidy B dobře prozkoumáno, ale první zprávy se zdají být slibné.

Alternativně se podává lamivudin 100 mg perorálně jednou denně. Ačkoli má lamivudin na rozdíl od interferonu málo vedlejších účinků, vyžaduje také dlouhodobou léčbu, často po mnoho let. Lamivudin snižuje hladiny HBV DNA a aminotransferáz téměř u všech pacientů, ale po vysazení léku před sérokonverzí z HBeAg na anti-HBeg dochází k relapsu. Sérokonverze se vyskytuje u přibližně 15–20 % pacientů po jednom roce léčby a po 3 letech se zvyšuje na přibližně 40 %. Vývoj rezistence na lék je při dlouhodobé léčbě běžný. Na rozdíl od interferonu lze lamivudin podávat pacientům s pokročilou cirhózou v důsledku infekce HBV, protože nevyvolává rozvoj selhání jater. Kombinace interferonu a lamivudinu se nezdá být úspěšnější než léčba jednotlivými léky samostatně.

Adefovir (užívaný perorálně) se pravděpodobně stane standardním lékem pro léčbu chronické hepatitidy B, ale je zapotřebí dalšího výzkumu. Je obecně bezpečný a rezistence se vyvíjí jen zřídka.

Transplantace jater by měla být zvažována pouze v konečných stádiích onemocnění jater vyvolaného HBV, ale infekce agresivně napadá štěp a prognóza je méně příznivá než u transplantace jater provedené z jiných indikací. Dlouhodobá léčba lamivudinem po transplantaci zlepšuje výsledek.

Léčba chronické hepatitidy C

U chronické hepatitidy C je léčba indikována, pokud jsou hladiny aminotransferáz zvýšené a výsledky biopsie prokazují aktivní zánětlivý proces s rozvojem fibrózy. Terapie je zaměřena na eliminaci HCV RNA (trvalá odpověď), která je doprovázena konstantní normalizací hladin aminotransferáz a zastavením histologické progrese procesu.

Kombinovaná terapie s pegylovaným interferonem a ribavirinem dává lepší výsledky. Pegylovaný interferon-2b v dávce 1,5 mcg/kg subkutánně jednou týdně a pegylovaný interferon-2a v dávce 180 mcg subkutánně jednou týdně dávají srovnatelné výsledky. Ribavirin se obvykle podává v dávce 500-600 mg perorálně dvakrát denně, i když u genotypů 2 a 3 viru může být dostatečná dávka 400 mg dvakrát denně.

Genotyp HCV a virová nálož se stanoví před léčbou, protože ovlivňují léčebný režim. Genotyp 1 je nejčastější a relativně rezistentní na terapii. Kombinovaná terapie se podává po dobu 1 roku; setrvalá odpověď je pozorována u přibližně 45–50 % pacientů. Výsledky jsou příznivější u pacientů s časným onemocněním a méně příznivé u pacientů s pokročilou cirhózou. Virová nálož HCV by měla být stanovena po 3 měsících; pokud se hladiny RNA nesníží alespoň o 2 logaritmy ve srovnání s výchozím stavem, léčba se ukončí.

Méně časté genotypy 2 a 3 se léčí snadněji. Kombinovaná terapie trvá pouze 6 měsíců a u přibližně 75 % pacientů vede k úplné a trvalé odpovědi. Delší léčba výsledky nezlepšuje.

Nežádoucí účinky pegylovaného interferonu jsou podobné jako u standardního interferonu, ale mohou být poněkud méně závažné. U některých pacientů se závažnými nežádoucími účinky je třeba léčbu přerušit. Lék by měl být používán s opatrností a neměl by být používán u pacientů se závislostí na lékech nebo závažnými psychiatrickými poruchami. Ribavirin je obecně dobře snášen, ale často způsobuje hemolytickou anémii; dávkování by mělo být sníženo, pokud hemoglobin klesne pod 10 g/dl. Ribavirin je teratogenní u mužů i žen; pacienti by měli během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pacientům s intolerancí ribavirinu by měl být podáván pegylovaný interferon, ale monoterapie interferonem není tak účinná jako kombinovaná terapie. Monoterapie ribavirinem nemá žádný účinek.

Ve většině transplantačních center je nejčastější indikací k transplantaci jater u dospělých pacientů progresivní cirhóza způsobená HCV infekcí. Přestože HCV infekce v štěpu recidivuje, průběh infekce je obvykle vleklý a dlouhodobé přežití je relativně vysoké.

Prognóza chronické hepatitidy

Prognóza je velmi variabilní. Chronická hepatitida vyvolaná léky často po vysazení léků zcela odezní. Neléčené případy způsobené infekcí HBV se mohou (vzácně) vyřešit, rychle progredovat nebo pomalu, po dobu deseti let, progredovat k cirhóze. Vyřešení často začíná přechodným zhoršením onemocnění a vede k sérokonverzi HBeAg na anti-HBe. Současná infekce HDV vede k nejtěžší formě chronické hepatitidy B; bez léčby se cirhóza vyvine u 70 % pacientů. Neléčená chronická hepatitida C progreduje do cirhózy u 20–30 % pacientů, i když tento proces může trvat desítky let. Chronická autoimunitní hepatitida je obvykle léčitelná, ale občas vede k progresivní fibróze a často i k cirhóze.

Chronická hepatitida B zvyšuje riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu; riziko se zvyšuje i u chronické hepatitidy C, ale pouze v případě, že se rozvine cirhóza jater.