Chronická hepatitida

Chronická hepatitida - polietiologichesky difuzní zánět jater, který trvá déle než 6 měsíců (Evropská směrnice (Řím, 1988) a svět (Los Angeles, 1994) Gastroenterology Congress). Na rozdíl od jaterní cirhózy v chronické hepatitidě neporušuje architektoniku jater.

Hlavními příčinami jsou virové hepatitidy B nebo C, autoimunitní procesy (autoimunitní hepatitida) a léky. Mnoho pacientů nemá v anamnéze akutní hepatitidu a první známkou chronické hepatitidy je asymptomatické zvýšení hladiny aminotransferáz. U některých pacientů je prvním projevem onemocnění jaterní cirhóza nebo její komplikace (například portální hypertenze). Pro potvrzení diagnózy, klasifikace a závažnosti procesu je nutná jaterní biopsie.

Terapie je zaměřena na léčbu komplikací a základní příčiny (např. Glukokortikoidy u autoimunní hepatitidy, antivirové léčby virové hepatitidy). Transplantace jater je zpravidla ukázána v závěrečné fázi vývoje nemoci.

Chronická hepatitida je rozšířené onemocnění. Podle údajů AF Bluger a N. Novitsky (1984) je výskyt chronické hepatitidy 50-60 pacientů na 100 000 obyvatel.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Co způsobuje chronickou hepatitidu?

Hepatitida je zpravidla definována jako chronická s trváním onemocnění déle než 6 měsíců, ačkoli tyto časové rámce jsou podmíněné. Virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) jsou nejčastější příčinou chronické hepatitidy; 5-10% případů infekce HBV (s nebo bez koinfekce s virem hepatitidy D) a přibližně 75% případů infekce HCV se dostává do chronické formy. Virusy hepatitidy A a E nezpůsobují chronickou hepatitidu. Ačkoli mechanismus vývoje chronického procesu není zcela objasněn, poškození jater je dáno především imunitní odpovědí těla na infekci.

Mnoho případů je idiopatická. Vysoké procento případů idiopatické chronické hepatitidy může zjistit charakteristické rysy hepatocelulární poškození imunní (autoimunní hepatitida), včetně přítomnosti imunitních markerů v séru; asociace s haplotypy histokompatibilního antigenu, která je charakteristická pro autoimunitní onemocnění (např. HLA-B1, HLA-B8 , HLA-DR3, HLA-DR4); prevalence T-lymfocytů a plazmatických buněk v histologických přípravcích postižených oblastí jater; poruchy buněčné imunity a imunoregulační funkce v in vitro studiích; komunikace s jinými autoimunitními chorobami (například revmatoidní artritida, autoimunitní hemolytická anémie, proliferativní glomerolunefritom) a kladné odpovědi na léčbu glukokortikoidy nebo imunosupresiva. Někdy chronická hepatitida a má příznaky autoimunitní hepatitidy, a jiné chronické jaterní onemocnění (např., Primární biliární cirhóza, chronická virová hepatitida). Tyto stavy se nazývají křížové syndromy.

Mnoho léků, včetně isoniazidu, methyldopy, nitrofuranu a někdy paracetamolu, může způsobit chronickou hepatitidu. Mechanismus vývoje hepatitidy závisí na léku a může zahrnovat modifikovanou imunitní odpověď, tvorbu cytotoxických meziproduktů nebo geneticky podmíněné metabolické poruchy.

Mezi další příčiny chronické hepatitidy patří alkoholická hepatitida a nealkoholická steatohepatitis. Vzácnější příčiny chronické hepatitidy B je nedostatek dobře ₁ antitrypsin nebo Wilsonovy choroby.

Dříve byla chronická hepatitida klasifikována na základě histologického vzoru a chronické perzistující hepatitidy, byla izolována chronická lobulární a chronická aktivní hepatitida. Druhá klasifikace bere v úvahu etiologii, intenzitu zánětu a nekrózu (závažnost), stejně jako stupeň fibrózy (stadium) stanovený histologickým vyšetřením. Zánět a nekróza jsou potenciálně reverzibilní; fibróza je obvykle nevratná.

Příčiny chronické hepatitidy 

Symptomy chronické hepatitidy

Klinické projevy jsou různé. Přibližně jedna třetina případů se objevuje po akutní hepatitidě, ale častěji postupně. U mnoha pacientů je onemocnění asymptomatická, zejména u chronické HCV infekce. Často tam jsou funkce, jako je nevolnost, nechutenství a únavu, je občas nejistou teploty subfebrile a nepohodlí v horní části břicha. Žloutenka obvykle chybí. Často, zejména při HCV infekce první klinické projevy jsou příznaky chronického onemocnění jater (např., Splenomegalie, vaskulární pavouci nebo hvězdy, palmární erytém, bolest na pravé straně ). U některých pacientů s chronickou hepatitidou se může vyvinout cholestáza. Autoimunitní proces, a to zejména u mladých žen, projev nemoci může zahrnovat prakticky jakýkoli systém těla a zahrnují funkce, jako je akné, amenorea, artralgie, ulcerózní kolitidy, plicní fibróza, thyroiditis, nefritidy a hemolytická anémie.

Chronickou infekcí HCV je někdy doprovázena planus (lichen planus), mukokutánní vaskulitida, glomerulonefritida, pozdní kožní porfyrie, a možná ne-Hodgkinův lymfom B-buněk. Přibližně 1% pacientů vyvinout kryoglobulinemii únava, svalové bolesti, bolesti kloubů, neuropatie, glomerulonefritidy a kožní vyrážka (kopřivka, purpura nebo leukocytoklastická vaskulitida); charakteristická je asymptomatická kryoglobulinemie.

Diagnostika chronické hepatitidy

Diagnóza by měla být očekávána u pacientů s podobnými příznaky, s občasnou detekcí zvýšení hladiny aminotransferáz a v případě akutní indikace akutní hepatitidy. Byly zkoumány funkční jaterní testy (pokud nebyly studovány dříve), které by měly zahrnovat stanovení hladiny ALT a ACT, alkalické fosfatázy a bilirubinu v séru. Zvýšení hladiny aminotransferázy je nejcharakterističtější laboratorní důkaz. Ačkoliv hladiny enzymů se mohou lišit, jsou typicky 100-500 IU / l. ALT je obvykle vyšší než ACT. Úrovně aminotransferázy v chronické hepatitidě mohou být normální, pokud je průběh onemocnění stabilní, zejména u HCV infekce.

Alkalická fosfatáza je obvykle normální nebo mírně zvýšená, ale někdy může být výrazně vysoká. Bilirubin je zpravidla v normě s mírným průběhem a bez progrese onemocnění. Změny v těchto laboratorních testech však nejsou specifické a mohou být důsledkem jiných nemocí, jako je alkoholické jaterní onemocnění, recidivy akutní virové hepatitidy a primární biliární cirhózy.

Pokud laboratorní výsledky potvrzují klinické projevy hepatitidy, hrál serology pro viry eliminovat HBV a HCV. Pokud se tyto studie nepodporují virové etiologie, vyžaduje další studie. Počáteční studie zahrnují stanovení autoprotilátek a úrovní imunoglobulinu a1-antitrypsinu. Děti a dospívající podstoupí vyšetření na Wilsonovu chorobu s definicí úrovni ceruloplasminu. Zjištěné zvýšení sérových imunoglobulinů naznačují chronickou autoimunitní hepatitidu, ale nejsou konečné. Autoimunitní hepatitida je obvykle diagnostikována přítomnost antinukleární protilátky (AHA) titrů v 1:80 (u dospělých) nebo 1:20 (u dětí), antigladkomyshechnyh protilátky nebo protilátky proti jater a ledvin mikrosomech typu 1 (anti-LKMI).

Na rozdíl od akutní hepatitidy je nutná jaterní biopsie, pokud existuje podezření na chronickou hepatitidu. Určité případy chronické hepatitidy se mohou objevit pouze menší hepatocelulární nekrózu a infiltraci zánětlivých buněk, obvykle v portálu žilek, s normální acinárních architektonické a malou nebo žádnou fibrózu fibrózou. Takové případy se zřídka objevují klinicky a zpravidla se nemění na jaterní cirhózu. V těžších případech je biopsie zpravidla detekován periportální nekrózu s infiltrací mononukleárních buněk v doprovodu periportální fibrózy a proliferace žlučovodů různé závažnosti. Acinárních arhitektonika může dojít k deformaci zóny poškození a fibróza, cirhóza explicitní někdy v kombinaci s příznaky probíhající hepatitidy. Pro posouzení závažnosti a fáze onemocnění se také provádí biopsie.

Ve většině případů je konkrétní příčinu chronické hepatitidy nelze nastavit na základě biopsií, ačkoli případy způsobené infekcí HBV, mohou být rozlišeny přítomností hepatocytů jako „matné“ barevným HBV a speciálních komponentů. Autoimunitní hepatitida má obvykle výraznější infiltraci lymfocytů a plazmatických buněk. Pacienti s histologickými, ale nesérologickými příznaky chronické autoimunní hepatitidy by měli být diagnostikováni s různými variantami; mnohé z nich mohou odpovídat syndromům překročení.

Sérový albumin a albumin by měly být vyšetřeny s cílem posoudit závažnost procesu; selhání jater je charakterizováno nízkou hladinou albuminu a prodlouženým PV. Pokud se při chronické hepatitidě, zejména u chronické hepatitidy C, objeví příznaky nebo známky kryoglobulinémie, je třeba vyšetřit hladiny kryoglobulinu a revmatoidní faktor; vysoké hladiny revmatoidního faktoru a nízké hladiny komplementu také naznačují kryoglobulinemii.

Pacienti s chronickou hepatitidou B, aby se zabránilo hepatocelulárního karcinomu by měly být podrobeny roční ultrazvukové vyšetření a analýzu nasyvorotochny a-fetoproteinu, ačkoli nákladová efektivita takovou taktiku názory rozcházejí. Pacienti s chronickou hepatitidou C by měli podstoupit skríningový test HCC pouze v případě jaterní cirhózy.

[9], [10], [11], [12], [13],

Léčba chronické hepatitidy

Cílem léčby je léčba komplikací (např. Ascitu, encefalopatie) a příčiny. Léky, které způsobily hepatitidu, by měly být zrušeny. Hlavní nemoci, jako je Wilsonova nemoc, jsou léčitelné. U chronické virové hepatitidy B může být užitečná prevence kontaktů; Glukokortikoidy a imunosupresivní léky je třeba vyhnout, protože zvyšují replikaci virů. Preventivní opatření pro styk s HCV infekcí nejsou nutná.

Léčba autoimunní hepatitidy

Glukokortikoidy, v kombinaci s azathioprinem nebo bez nich, zvyšují očekávanou délku života pacientů s autoimunitní hepatitidou. Přednizolon je obvykle podáván v dávce 30-40 mg perorálně jednou denně, pak dávka klesá na nejnižší, která udržuje aminotransferázy při normálních nebo téměř normálních hladinách. Někteří výzkumníci předepisují paralelně azathioprin v dávce 1-1,5 mg / kg orálně 1 krát ve fuzzu; jiní přidávají azathioprin pouze v případě, že nízká dávka prednisolonu nepodporuje potlačení. Většina pacientů potřebuje dlouhodobou terapii s nízkými dávkami. Transplantace jater je indikována pouze v konečné fázi onemocnění.

Léčba chronické hepatitidy typu B

Léčba je indikována u pacientů s pozitivitou HBeAg se zvýšenou hladinou aminotransferáz. Terapie je zaměřena na eliminaci HBV DNA a přeměnu pacienta z HBeAg na anti-HBe; zmizení HBsAg ze séra je pozorováno u přibližně 10% pacientů. Pro léčbu použijte interferon (IFN, obvykle IFN-a 2b) nebo lamivudin.

Interferon se podává subkutánně v dávce 5 milionů IU denně nebo 10 milionů IU subkutánně 3krát týdně po dobu 4 měsíců. U přibližně 40% pacientů tento režim eliminuje DNA HBV a způsobuje sérokonverzi na anti-HBe; přísunem pozitivního účinku je obvykle dočasné zvýšení hladin aminotransferáz. Interferon se používá ve formě injekcí a je často špatně tolerován. První 1-2 dávky způsobují chřipkový syndrom. Později může interferon způsobit únavu, malátnost, depresi, potlačení kostní dřeně a ve vzácných případech bakteriální infekce nebo autoimunitní onemocnění. U pacientů s progresivní jaterní cirhózou může interferon urychlit rozvoj selhání jater, proto CP je kontraindikací k jeho užívání. Mezi další kontraindikace patří selhání ledvin, imunosuprese, transplantace orgánů, cytopenie a zneužívání návykových látek. Pacienti s infekcí HBV a souběžnou infekcí virem hepatitidy D obvykle nereagují dobře na léčbu. Na rozdíl od chronické hepatitidy C s chronickou hepatitidou B nebylo použití pegylovaného interferonu dostatečně studováno, ale první zprávy jsou slibné.

Jako alternativa se lamivudin podává perorálně 100 mg jednou denně. Přestože lamivudin, na rozdíl od interferonu, má několik nežádoucích účinků, ale současně vyžaduje dlouhodobou léčbu, často po mnoho let. Lamivudin snižuje hladinu HBV DNA a aminotransferáz u téměř všech pacientů, ale po přerušení léčby dochází k relapsu před sérokonverzí s HBeAg na anti-HBeg. Sérokonverze se vyskytuje u přibližně 15-20% pacientů po jednom roce léčby, který po 3 letech vzroste na přibližně 40%. Vývoj rezistence vůči léku je častým jevem při dlouhodobé léčbě. Na rozdíl od interferonu může být lamivudin podáván pacientům s progresivní cirhózou jater s infekcí HBV, neboť nevyvolává rozvoj selhání jater. Kombinace interferonu a lamivudinu není úspěšnější než léčba pouze jedním lékem.

Adefovir (užívaný perorálně) se pravděpodobně stane standardním léčivem pro léčbu chronické hepatitidy B, ale je zapotřebí dalšího výzkumu. To je obecně bezpečná droga, odpor se zřídka rozvíjí.

Transplantace jater by měly být považovány pouze v konečné fázi onemocnění jater způsobené HBV infekcí, ale agresivně napadá štěpu a prognózu méně příznivé než v případě transplantace jater vykonávané pro jiné indikace. Dlouhodobá léčba lamivudinem po transplantaci zlepšuje výsledek.

Léčba chronické hepatitidy C

U chronické hepatitidy C je léčba indikována, pokud jsou hladiny aminotransferáz zvýšeny a výsledky biopsie prokazují aktivní zánětlivý proces s vývojem fibrózy. Terapie je zaměřena na eliminaci HCV RNA (stabilní odpověď), která je doprovázena konstantní normalizací hladiny aminotransferáz a ukončením histologického postupu procesu.

Kombinace s pegylovaným interferonem-ribavirinem poskytuje nejlepší výsledky. Zavedení pegylovaný interferon-2b v dávce 1,5 mg / kg subkutánně 1 krát za týden a pegylovaným interferonem-2a v dávce 180 ug subkutánně 1 krát za týden poskytuje srovnatelné výsledky. Ribavirin se obvykle podává v dávce 500-600 mg orálně 2krát denně, ačkoli 400mg dvakrát denně může postačovat pro genotypy virů 2 a 3.

HCV genotyp a virové zatížení jsou stanoveny před zahájením léčby, protože režim léčby závisí na tom. Genotyp 1 se vyskytuje nejčastěji a je poměrně rezistentní vůči léčbě. Kombinovaná léčba je předepsána po dobu 1 roku; stabilní odpověď je pozorována u přibližně 45-50% pacientů. Výsledky jsou příznivější u pacientů v počáteční fázi onemocnění a méně příznivé u již rozvinuté cirhózy jater. HCV virové zátěž by měla být stanovena po 3 měsících; pokud se hladina RNA v tomto okamžiku nezhorší, alespoň 2 logy ve srovnání s počáteční, léčba se zastaví.

Méně časté genotypy 2 a 3 se léčí lépe. Kombinovaná léčba je nutná pouze po dobu 6 měsíců a způsobuje plnou odpověď u přibližně 75% pacientů. Dlouhodobá léčba nezlepšuje výsledky.

Při použití pegylovaného interferonu dochází ke stejným nežádoucím účinkům, jako při použití standardního interferonu, ale mohou být poněkud méně závažné. U některých pacientů s těžkými nežádoucími účinky je třeba léčbu přerušit. Léčba by měla být podávána opatrně a neměla by být předepisována pacientům s drogovou závislostí nebo závažnými psychiatrickými poruchami. Ribavirin je obvykle dobře tolerován, ale často způsobuje hemolytickou anemii; Dávka by měla být snížena, pokud je hemoglobin snížen na méně než 10 g / dl. Ribavirin je teratogenní léčivo pro muže i ženy; Během celého léčebného období a 6 měsíců po ukončení léčby by pacienti měli používat spolehlivé antikoncepční opatření. U pacientů s intolerancí na ribavirin by měl být podáván pegylovaný interferon, ale monoterapie interferonem není tak účinná jako kombinovaná léčba. Monoterapie ribavirinem nemá žádný účinek.

Ve většině center transplantace pro dospělé pacienty je nejčastějším projevem transplantace jater progresivní cirhóza jater v důsledku infekce HCV. Ačkoliv HCV infekce se objevuje u obou štěpů, průběh infekce je obvykle prodloužen a dlouhodobé přežití je poměrně vysoké.

Prognóza chronické hepatitidy

Prognóza je velmi variabilní. Chronická hepatitida způsobená léky se často po vyloučení léčiv zcela vyřeší. Bez léčby mohou být případy způsobené infekcí HBV vyřešeny (zřídka), postupovat rychle nebo pomalu po dobu desetiletí s přeměnou na cirhózu jater. Rozlišování procesu často začíná přechodnou váhou onemocnění a vede k sérokonverzi HBeAg na anti-HBe. Se souběžnou infekcí HDV se objevuje nejtěžší forma chronické hepatitidy B; bez léčby se cirhóza vyvine u 70% pacientů. Neošetřená chronická hepatitida C vede k rozvoji jaterní cirhózy u 20-30% pacientů, i když tento proces může trvat desítky let. Chronická autoimunní hepatitida obvykle dává léčbu, ale někdy vede k progresivní fibróze a často k cirhóze jater.

Chronická hepatitida B zvyšuje riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu; riziko se také zvyšuje s chronickou hepatitidou C, ale pouze v případě cirhózy.