Hodgkinův lymfom (Hodgkinova choroba)

Hodgkinův lymfom (Hodgkinova choroba) je lokalizovaná nebo diseminovaná maligní proliferace buněk lymforetikulárního systému, postihující především tkáň lymfatických uzlin, sleziny, jater a kostní dřeně.

Mezi příznaky patří bezbolestná lymfadenopatie, někdy s horečkou, noční pocení, postupný úbytek hmotnosti, svědění, splenomegalie a hepatomegalie. Diagnóza je založena na biopsii lymfatických uzlin. Léčba je ze 75 % kurativní a spočívá v chemoterapii a/nebo radioterapii.

Ve Spojených státech je každoročně diagnostikováno přibližně 75 000 nových případů Hodgkinova lymfomu. Poměr mužů a žen je 1,4:1. Hodgkinův lymfom je vzácný před 10. rokem věku a nejčastější mezi 15. a 40. rokem věku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny a patofyziologie Hodgkinova lymfomu

Hodgkinův lymfom je výsledkem klonální transformace B buněk, která vede k tvorbě dvoujaderných Reed-Sternbergových buněk. Příčina onemocnění není známa, ale existuje souvislost s dědičností a faktory prostředí (např. povolání jako je zpracování dřeva; léčba fenytoinem, radioterapie nebo chemoterapie; infekce virem Epstein-Barrové, Mycobacterium tuberculosis herpesvirus typu 6, HIV). Riziko onemocnění je zvýšené u jedinců s určitým typem imunosuprese (např. pacienti po transplantaci, užívající imunosupresiva), u pacientů s vrozenými imunodeficienčními stavy (např. ataxie-teleangiektázie, Klinefelterův, Chediak-Higashiho, Wiskott-Aldrichův syndrom), u pacientů s některými autoimunitními onemocněními (revmatoidní artritida, netropická sprue, Sjögrenův syndrom, SLE).

Většina pacientů má pomalu progresivní poruchu buněčné imunity (funkce T-buněk), která podporuje rozvoj bakteriálních, atypických plísňových, virových a protozoálních infekcí. U pacientů s progresivním onemocněním je také narušena humorální imunita (tvorba protilátek). Sepse je častou příčinou úmrtí.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Příznaky Hodgkinovy choroby

Většina pacientů si stěžuje na bezbolestné, zvětšené krční lymfatické uzliny. Bolest v postižené oblasti se však může objevit po požití alkoholu, což je jeden z časných příznaků onemocnění, ačkoli mechanismus bolesti není jasný. Dalším projevem onemocnění je šíření nádoru retikuloendoteliálním systémem do přilehlých tkání. Je charakterizován časným výskytem intenzivního svědění. Mezi běžné příznaky patří horečka, noční pocení, spontánní úbytek hmotnosti (>10 % tělesné hmotnosti za 6 měsíců) a známky poškození vnitřních lymfatických uzlin (mediastinálních nebo retroperitoneálních), viscerálních orgánů (játer) nebo kostní dřeně. Často je přítomna splenomegalie a může se vyvinout hepatomegalie. Někdy je přítomna Pel-Ebsteinova horečka (střídání zvýšené a normální tělesné teploty; vysoká tělesná teplota se objevuje několik dní a poté se v průběhu následujících dnů nebo týdnů mění na normální nebo nízkou teplotu). S postupem onemocnění dochází ke kachexii.

Postižení kostí je často asymptomatické, ale mohou se vyskytnout vertebrální osteoblastické léze (sloní obratle) a méně často bolest způsobená osteolytickými lézemi a kompresními zlomeninami. Intrakraniální, žaludeční a kožní léze jsou vzácné a naznačují Hodgkinův lymfom spojený s HIV.

Lokální komprese nádorovými masami často způsobuje příznaky, jako je žloutenka v důsledku intrahepatální nebo extrahepatální obstrukce žlučovodů; otok nohou v důsledku obstrukce lymfatických cest v tříselné oblasti nebo pánvi; dušnost a sípání s tracheobronchiální kompresí; plicní abscesy nebo dutiny v důsledku infiltrace plicního parenchymu, které mohou simulovat lobární konsolidaci nebo bronchopneumonii. Epidurální invaze může vést ke kompresi míchy a způsobit paraplegii. Hornerův syndrom a laryngeální paralýza mohou být způsobeny kompresí sympatických krčních a rekurentních laryngeálních nervů zvětšenými lymfatickými uzlinami. Neuralgie mohou být důsledkem komprese nervových kořenů.

Staging Hodgkinovy choroby

Jakmile je diagnóza stanovena, volba terapie je určena stadiem onemocnění. Běžně používaným systémem stagingů je Ann Arborův systém stagingů, který je založen na následujících datech: externí lékařské vyšetření; výsledky instrumentálních vyšetření, včetně CT hrudníku, břišních orgánů a pánve; biopsie kostní dřeně. Laparotomie není podmínkou. Další vyšetření k určení stadia onemocnění mohou zahrnovat PET vyšetření, funkční srdeční a plicní testy.

Cotswoldská modifikace stagingového systému NN RBOR pro Hodgkinovy a non-Hodgkinovy lymfomy

Fáze	Kritéria
Já	Léze jedné lymfoidní zóny
II.	Léze 2 nebo více lymfoidních zón na jedné straně bránice
III.	Postižení lymfatických uzlin, sleziny nebo obou na obou stranách bránice
IV.	Extranodální léze (kostní dřeň, plíce, játra)

Podkategorie E označuje postižení extranodálních oblastí sousedících s postiženými lymfatickými uzlinami (např. postižení mediastinálních lymfatických uzlin, plicního hilu s infiltrací sousedních oblastí plicní tkáně je klasifikováno jako stadium HE). Kategorie klasifikovaná jako „A“ označuje absenci systémových příznaků, „B“ označuje přítomnost systémových příznaků (úbytek hmotnosti, horečka nebo noční pocení). Systémové příznaky se obvykle vyskytují ve stadiu III nebo IV (20–30 % pacientů); „X“ se používá k označení velikosti léze, která je větší než 10 cm v maximálním rozměru nebo větší než 1/3. průměr hrudníku na rentgenovém snímku.

Písmeno A v jakékoli fázi označuje absenci systémových klinických projevů u pacienta. Písmeno B označuje přítomnost alespoň jednoho systémového příznaku v anamnéze pacienta. Přítomnost systémových příznaků koreluje s odpovědí na léčbu.

Diagnóza Hodgkinova lymfomu

Hodgkinův lymfom je podezření na pacienty s bezbolestnou lymfadenopatií nebo mediastinální adenopatií zjištěnou při rutinním rentgenovém vyšetření hrudníku. Taková lymfadenopatie může být důsledkem infekční mononukleózy, toxoplazmózy, cytomegalovirové infekce, non-Hodgkinova lymfomu nebo leukémie. Rentgenový obraz hrudníku je podobný rakovině plic, sarkoidóze nebo tuberkulóze.

Rentgen hrudníku je obvykle následován biopsií lymfatických uzlin, pokud CT nebo PET vyšetření potvrdí nález. Pokud jsou zvětšeny pouze mediastinální uzliny, provádí se mediastinoskopie nebo Chamberlainova operace (omezená levá horní torakotomie, která umožňuje biopsii mediastinální uzliny pomocí medianiskopu). K diagnostice lymfomu může být také doporučena biopsie pod kontrolou CT.

Měl by být proveden kompletní krevní obraz, sedimentace erytrocytů (ESR), alkalická fosfatáza, testy jaterních a ledvinových funkcí. Další testy by měly být provedeny v závislosti na indikacích (např. magnetická rezonance (MRI) pro vyšetření míšních symptomů, scintigrafie kostí pro vyšetření ossalgie).

Biopsie odhaluje Reed-Sternbergovy buňky (velké binokulární buňky) v charakteristickém heterogenním buněčném infiltrátu sestávajícím z histiocytů, lymfocytů, monocytů, plazmatických buněk a eosinofilů. Klasický Hodgkinův lymfom má 4 histologické podtypy; existuje také typ s převahou lymfocytů. Určité antigeny na Reed-Sternbergových buňkách mohou pomoci odlišit Hodgkinův lymfom od NHL a klasického Hodgkinova lymfomu s typem s převahou lymfocytů.

Abnormality v jiných testech mohou být detekovány, ale mají malou diagnostickou hodnotu. Obecný krevní test může ukázat mírnou polymorfonukleární leukocytózu. Lymfopenie je někdy pozorována brzy a s postupem onemocnění se zhoršuje. Eozinofilie a trombocytóza mohou být přítomny u 20 % pacientů. Anémie, často mikrocytární, se obvykle rozvíjí s postupem onemocnění. Anémie je charakterizována zhoršeným reutilizací železa a nízkými hladinami železa v séru, nízkou vazebnou kapacitou železa a zvýšenou hladinou železa v kostní dřeni. Pancytopenie se rozvíjí s infiltrací kostní dřeně, která je typická pro typ s lymfoidní deplecí. U pacientů s výraznou splenomegalií se může vyskytnout hypersplenismus. Sérová alkalická fosfatáza může být zvýšená, ale to ne vždy naznačuje postižení jater nebo kostní dřeně. Zvýšené hladiny leukocytární alkalické fosfatázy, sérového haptoglobinu, sedimentace erytrocytů a dalších ukazatelů akutní fáze obvykle odrážejí aktivitu onemocnění.

Histologické podtypy Hodgkinova lymfomu (klasifikace WHO)

Histologický typ	Morfologické znaky	Imunofenotyp	Setkání
Klasický
Nodulární skleróza	Hustá vláknitá tkáň kolem Hodgkinových uzlíků	CD15, CD30	67 %
Smíšená buňka	Střední počet Reed-Sternbergových buněk se smíšeným infiltrátem	CD30	25 %
Převaha lymfoidů	Málo Reed-Sternbergových buněk, mnoho B buněk, retikulární skleróza	CD30
Lymfoidní deplece	Četné Reed-Sternbergovy buňky a intenzivní fibróza	CD30	Zřídka
Typ s převahou nodulární lymfoidní tkáně
	Málo neoplastických buněk (L&H buňky), mnoho malých B buněk, nodulární rysy	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Léčba Hodgkinova lymfomu

Léčba pacientů ve stadiu IA, IIA, IB nebo IIB onemocnění se obvykle provádí chemoterapií v kombinaci s radioterapií. Taková terapie vede k uzdravení 80 % pacientů. U pacientů s hlavní nádorovou masou v mediastinu může být doba trvání chemoterapie delší a před zahájením radioterapie se používají různé chemoterapeutické režimy.

Stadium IIIA se obvykle léčí kombinovanou chemoterapií, s radioterapií nebo bez radioterapie primární léze. Vyléčení je dosaženo v 75–80 % případů.

Stadium IIIB vyžaduje polychemoterapii, někdy v kombinaci s radioterapií. Použití samotné radioterapie nevede k vyléčení. Zotavení je dosaženo v 70–80 % případů.

Ve stadiích IVA nebo IVB se používá polychemoterapie dle režimu ABVD [doxorubicin (Adriamycin), bleomycin, vinblastin, dakarbazin], která vede k úplné remisi u 70–80 % pacientů s 10–15letým přežitím bez onemocnění u 50 % pacientů. Režim MOPP [mechloretamin, vinkristin (Oncovin), prokarbazin, prednisolon] se již nepoužívá kvůli vedlejším účinkům, včetně sekundární anémie. Účinné jsou také následující léky: nitrosourey, ifosfamid, cisplatina nebo karboplatina, etoposid. Slibnou kombinací léků je Stanford V, 12týdenní chemoterapeutický režim. Pacienti, kteří nedosáhnou úplné remise nebo u kterých dojde k relapsu onemocnění do 12 měsíců, mají špatnou prognózu. U pacientů s relabujícím nebo refrakterním onemocněním, kteří reagovali na chemoterapii, může být účinná autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Komplikace léčby Hodgkinovy choroby

Chemoterapie režimy podobnými MORR zvyšuje riziko sekundární leukémie, která se obvykle rozvíjí po 3 letech. Chemoterapie a radioterapie zvyšují riziko maligních solidních nádorů (např. rakovina prsu, gastrointestinálního traktu, rakovina plic, sarkom měkkých tkání). Ozařování mediastina zvyšuje riziko koronární aterosklerózy. Riziko rakoviny prsu se u žen zvyšuje 7 let po ukončení radioterapie blízkých lymfatických uzlin.

Hodgkinův lymfom. Sledování po ukončení léčby

Stupeň	Naprogramovat
Lékařské vyšetření, kompletní krevní obraz, krevní destičky, sedimentace erytrocytů (ESR), biochemie krve	První 2 roky - po 3-4 měsících, 3-5 let - po 6 měsících, > 5 let - po 12 měsících
Rentgen hrudníku při každé návštěvě, pokud nebylo provedeno CT hrudníku	První 2 roky - po 3 měsících, 3-5 let - po 6 měsících, > 5 let - po 12 měsících
CT vyšetření hrudních orgánů	První 2 roky - po 6-8 měsících, 3-5 let - po 12 měsících, > 5 let, pokud jsou na rentgenu zjištěny abnormality
KG břišní dutiny a pánevních orgánů	Fáze I a II: prvních 5 let ročně, další fáze: první 2 roky každých 6 měsíců, od 3 do 5 let ročně
Hladiny hormonů štítné žlázy	Každých 6 měsíců po ozáření krku
Roční mamografie 7 let po léčbě	Při ozáření nad bránicí u pacientů mladších 30 let
Roční mamografické vyšetření od 37 let	Pro ozáření nad bránicí u pacientů starších 30 let

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognóza Hodgkinova lymfomu

U Hodgkinova lymfomu je absence recidivy onemocnění po dobu 5 let považována za vyléčení; recidiva po 5 letech je extrémně vzácná. Chemoterapie s radioterapií nebo bez ní umožňuje vyléčení u více než 75 % nově diagnostikovaných pacientů. Volba léčby je poměrně složitá a závisí na stádiu onemocnění.