Non-Hodgkinův lymfom

Non-Hodgkinovy lymfomy jsou heterogenní skupinou onemocnění charakterizovaných monoklonální proliferací maligních lymfoidních buněk v lymforetikulárních zónách, včetně lymfatických uzlin, kostní dřeně, sleziny, jater a gastrointestinálního traktu.

Onemocnění se obvykle projevuje periferní lymfadenopatií. U některých forem však nedochází ke zvětšení lymfatických uzlin, ale v cirkulující krvi jsou přítomny abnormální lymfocyty. Na rozdíl od Hodgkinova lymfomu je onemocnění charakterizováno diseminací procesu v době diagnózy. Diagnóza je stanovena na základě výsledků biopsie lymfatických uzlin nebo kostní dřeně. Léčba zahrnuje radioterapii a/nebo chemoterapii, transplantace kmenových buněk se obvykle provádí jako záchranná terapie v případě neúplné remise nebo relapsu onemocnění.

Non-Hodgkinův lymfom je častější než Hodgkinův lymfom. Je to šestý nejčastější typ rakoviny ve Spojených státech, přičemž každý rok je ve všech věkových skupinách hlášeno přibližně 56 000 nových případů non-Hodgkinova lymfomu. Non-Hodgkinův lymfom však není samostatné onemocnění, ale kategorie lymfoproliferativních malignit. Míra výskytu se zvyšuje s věkem (medián věku je 50 let).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny non-Hodgkinova lymfomu

Většina non-Hodgkinských lymfomů (80 až 85 %) pochází z B buněk, zbytek z T buněk nebo přirozených zabíječských buněk. Ve všech případech jsou zdrojem časné nebo zralé progenitorové buňky.

Příčina non-Hodgkinských lymfomů není známa, ačkoli stejně jako u leukémie existují silné náznaky virového původu (např. virus lidské T-buněčné leukémie/lymfomu, virus Epstein-Barrové, HIV). Mezi rizikové faktory pro rozvoj non-Hodgkinských lymfomů patří imunodeficience (sekundární imunosuprese po transplantaci, AIDS, primární imunitní onemocnění, syndrom suchého oka, revmatoidní artritida), infekce Helicobacter pylori, expozice určitým chemikáliím a předchozí léčba Hodgkinova lymfomu. Non-Hodgkinské lymfomy jsou druhým nejčastějším typem rakoviny u pacientů infikovaných HIV a mnoho pacientů s primárním lymfomem vyvine AIDS. Přesmyk C-myc je charakteristický pro některé lymfomy spojené s AIDS.

Leukémie a non-Hodgkinovy lymfomy mají mnoho společných rysů, protože obě patologie zahrnují proliferaci lymfocytů nebo jejich prekurzorů. U některých typů non-Hodgkinových lymfomů je klinický obraz podobný leukémii s periferní lymfocytózou a postižením kostní dřeně přítomen u 50 % dětí a 20 % dospělých. Diferenciální diagnostika může být obtížná, ale lymfom je obvykle diagnostikován u pacientů s postižením mnoha lymfatických uzlin (zejména mediastinálních), malým počtem cirkulujících abnormálních buněk a blastovými formami v kostní dřeni (

Hypogamaglobulinémie, způsobená progresivním poklesem produkce imunoglobulinů, se vyskytuje u 15 % pacientů a může predisponovat k rozvoji závažných bakteriálních infekcí.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Příznaky non-Hodgkinova lymfomu

U mnoha pacientů se onemocnění projevuje asymptomatickou periferní lymfadenopatií. Zvětšené lymfatické uzliny jsou elastické a pohyblivé, později se shlukují do konglomerátů. U některých pacientů je onemocnění lokalizované, ale u většiny se vyskytuje více oblastí postižení. Mediastinální a retroperitoneální lymfadenopatie může způsobit kompresní příznaky v různých orgánech. Extranodální léze mohou dominovat klinickému obrazu (například postižení žaludku může simulovat rakovinu; střevní lymfom může způsobit malabsorpční syndrom; u pacientů s HIV je často postižen centrální nervový systém).

Kůže a kosti jsou zpočátku postiženy u 15 % pacientů s agresivními lymfomy a u 7 % s indolentními lymfomy. Občas se u pacientů s rozsáhlým břišním nebo hrudním onemocněním vyvine chylózní ascites nebo pleurální výpotek v důsledku obstrukce lymfatických cest. Úbytek hmotnosti, horečka, noční pocení a astenie naznačují diseminované onemocnění. Pacienti mohou mít také splenomegalii a hepatomegalii.

Dva rysy jsou typické pro NHL a vzácné u Hodgkinova lymfomu: může se objevit zarudnutí a otok obličeje a krku v důsledku komprese horní duté žíly (syndrom horní duté žíly nebo syndrom horního mediastina), komprese močovodu retroperitoneálními a/nebo pánevními lymfatickými uzlinami zhoršuje průtok moči močovodem a může vést k sekundárnímu selhání ledvin.

Anémie je zpočátku přítomna u 33 % pacientů a u většiny pacientů se rozvíjí postupně. Anémie může být způsobena následujícími příčinami: krvácení z gastrointestinálního lymfomu s trombocytopenií nebo bez ní; hypersplenismus nebo Coombs-pozitivní hemolytická anémie; infiltrace kostní dřeně lymfomovými buňkami; myelosuprese způsobená chemoterapií nebo radioterapií.

T-buněčný lymfom/leukémie (asociovaná s HTLV-1) má akutní nástup, energický klinický průběh s infiltrací kůže, lymfadenopatií, hepatosplenomegalií a leukémií. Leukemické buňky jsou maligní T buňky se změněnými jádry. Často se rozvíjí hyperkalcemie, která je spíše spojena s humorálními faktory než s kostními lézemi.

Pacienti s anaplastickým velkobuněčným lymfomem mají rychle progredující kožní léze, adenopatii a postižení viscerálních orgánů. Onemocnění může být zaměněno za Hodgkinův lymfom nebo metastázy nediferencovaného karcinomu.

Stanovení stadia non-Hodgkinových lymfomů

Ačkoli se lokalizované non-Hodgkinovy lymfomy občas vyskytují, onemocnění je obvykle v době diagnózy diseminované. Mezi stagingové testy patří CT hrudníku, břicha a pánve, PET a biopsie kostní dřeně. Definitivní staging non-Hodgkinových lymfomů, stejně jako u Hodgkinova lymfomu, je založen na klinických a histologických nálezech.

Klasifikace non-Hodgkinových lymfomů

Klasifikace non-Hodgkinových lymfomů se neustále vyvíjí a odráží nové poznatky o buněčné povaze a biologickém základu těchto heterogenních onemocnění. Nejpoužívanější je klasifikace WHO, která odráží imunofenotyp, genotyp a cytogenetiku buněk; existují i další systematizace lymfomů (např. Lyonova klasifikace). Nejdůležitějšími novými typy lymfomů zahrnutými do klasifikace WHO jsou lymfoidní nádory asociované se sliznicí; lymfom z plášťových buněk (dříve difúzní malobuněčný štěpený lymfom); a anaplastický velkobuněčný lymfom, heterogenní onemocnění T-buněčného původu v 75 %, B-buněčného původu v 15 % a neklasifikovatelné v 10 %. Navzdory rozmanitosti typů lymfomů je však jejich léčba často stejná, s výjimkou jednotlivých typů T-buněčného lymfomu.

Lymfomy se obvykle dělí na indolentní a agresivní. Indolentní lymfomy postupují pomalu a reagují na léčbu, ale jsou nevyléčitelné. Agresivní lymfomy postupují rychle, ale reagují na léčbu a často jsou vyléčitelné.

U dětí jsou non-Hodgkinovy lymfomy téměř vždy agresivní. Folikulární a další indolentní lymfomy jsou velmi vzácné. Léčba agresivních lymfomů (Burkittův lymfom, difúzní velkobuněčný B-lymfomy a lymfoblastický lymfom) vyžaduje speciální přístupy vzhledem k postižení oblastí, jako je gastrointestinální trakt (zejména v terminálním ileu); mozkové pleny a další orgány (jako je mozek, varlata). Je také nutné vzít v úvahu možný rozvoj vedlejších účinků terapie, jako jsou sekundární malignity, kardiorespirační komplikace a potřeba zachování fertility. V současné době je výzkum zaměřen na řešení těchto otázek, stejně jako na studium vývoje nádorového procesu na molekulární úrovni, prognostických faktorů dětského lymfomu.

Podtypy non-Hodgkinova lymfomu (klasifikace WHO)

B-buněčné nádory

T-buněčné a NK-buněčné nádory

Z prekurzorů B buněk Prekurzorová lymfoblastická leukémie/lymfom B-buněk Ze zralých B buněk B-buněčná chronická lymfocytární leukémie/malobuněčný lymfom. B-buněčná prolymfocytární leukémie. Lymfoplazmocytární lymfom. B-buněčný lymfom marginální zóny sleziny. Vlasatobuněčná leukémie. Plazmobuněčný myelom/plazmocytom. Extranodální lymfom z lymfoidní tkáně marginální zóny (MALT lymfom). B-buněčný lymfom marginální zóny uzlin. Folikulární lymfom. Lymfom z plášťových buněk. Difuzní velkobuněčné B-lymfomy (včetně mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu, primárního exsudativního lymfomu). Burkittův lymfom

Z prekurzorů T buněk Prekurzorová lymfoblastická leukémie/lymfom T-buněk. Ze zralých T buněk Prolymfocytární leukémie T-buněk. T-buněčná leukémie velkých granulárních leukocytů. Agresivní NK buněčná leukémie. Leukémie/lymfom dospělých T-buněk (HTLV1-pozitivní). Extranodální I-MKD buněčný lymfom, nosní typ. Hepatosplenický T-buněčný lymfom. Subkutánní panikulitidě podobný T-buněčný lymfom. Mycosis fungoides/Sezaryho syndrom. Anaplastický velkobuněčný lymfom z T/NK buněk, primárně kožní typ. Periferní T-buněčný lymfom, nespecifický. Angioimunoblastický T-buněčný lymfom

MALT - lymfoidní tkáň asociovaná se sliznicí.

NK - přirození zabijáci.

HTLV 1 (virus lidské T-buněčné leukémie 1) - virus lidské T-buněčné leukémie 1.

Agresivní.

Líný/á.

Líný, ale rychle progresivní.

[ 9 ]

Diagnóza non-Hodgkinových lymfomů

U pacientů s bezbolestnou lymfadenopatií nebo při zjištění mediastinální adenopatie při rutinním rentgenovém vyšetření hrudníku je podezření na non-Hodgkinův lymfom. Bezbolestná lymfadenopatie může být důsledkem infekční mononukleózy, toxoplazmózy, cytomegalovirové infekce nebo leukémie.

Rentgenové nálezy mohou připomínat rakovinu plic, sarkoidózu nebo tuberkulózu. Méně často je onemocnění zjištěno na základě lymfocytózy v periferní krvi a nespecifických symptomů. V takových případech zahrnuje diferenciální diagnostika leukémii, infekci virem Epstein-Barrové a Duncanův syndrom.

Pokud nebyl dříve proveden, provede se rentgen hrudníku a v případě potvrzení lymfadenopatie pomocí CG nebo PET vyšetření se provede biopsie lymfatických uzlin. Pokud jsou mediastinální lymfatické uzliny zvětšené, měl by pacient podstoupit biopsii lymfatických uzlin pod kontrolou CG nebo mediastinoskopie. Rutinně se provádějí následující vyšetření: kompletní krevní obraz, alkalická fosfatáza, testy ledvinových a jaterních funkcí, LDH, kyselina močová. Další vyšetření se provádějí na základě předběžných údajů (např. MRI pro vyšetření symptomů komprese míchy nebo abnormalit CNS).

Histologická kritéria pro biopsii zahrnují narušení normální struktury lymfatických uzlin a invazi pouzdra, stejně jako detekci charakteristických nádorových buněk v přilehlé tukové tkáni. Imunofenotypizace určuje povahu buněk, identifikuje specifické podtypy a pomáhá určit prognózu a léčbu pacienta; tato vyšetření by měla být provedena také na periferních krevních buňkách. Přítomnost panleukocytárního antigenu CD45 pomáhá vyloučit metastatické karcinomy, které jsou často detekovány v diferenciální diagnostice nediferencovaných karcinomů. Stanovení společného leukocytárního antigenu a genové přeskupení (dokumentuje klonalitu B- nebo T-buněk) je povinné u fixních tkání. Cytogenetické studie a průtoková cytometrie vyžadují čerstvé biopsie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Léčba non-Hodgkinových lymfomů

Léčba non-Hodgkinova lymfomu se výrazně liší v závislosti na buněčném typu lymfomu a existuje mnoho léčebných programů, což nám neumožňuje je podrobně zvážit. Přístupy k léčbě lokalizovaných a diseminovaných stadií lymfomu, stejně jako agresivních a indolentních lymfomů, se zásadně liší.

Lokalizovaný non-Hodgkinův lymfom (stadium I a II)

Indolentní lymfom je v lokalizovaném stádiu diagnostikován jen zřídka, ale pokud je přítomno lokalizované onemocnění, může regionální radioterapie vést k dlouhodobé remisi. Onemocnění se však může opakovat i více než 10 let po radioterapii.

Asi u poloviny pacientů s agresivními lymfomy je diagnostikována v lokalizovaném stádiu, v takovém případě je obvykle účinná polychemoterapie s regionální radioterapií nebo bez ní. Pacienti s lymfoblastickými lymfomy nebo Burkittovým lymfomem, a to i s lokalizovaným onemocněním, by měli být léčeni intenzivními polychemoterapeutickými režimy s profylaxí CNS. Může být nutná udržovací terapie (u lymfoblastického lymfomu), ale úplné uzdravení je možné.

Běžná forma non-Hodgkinova lymfomu (stadium III a IV)

Existují různé přístupy k léčbě indolentních lymfomů. Může být použit přístup „sleduj a vyčkávej“, terapie jedním alkylačním činidlem nebo kombinace 2 nebo 3 chemoterapeutických látek. Volba léčebné strategie je založena na řadě kritérií, včetně věku, výkonnostního stavu, rozsahu onemocnění, velikosti nádoru, histologické varianty a očekávané odpovědi na léčbu. Rituximab (protilátka proti CD20 B buňkám) a další biologické látky jsou účinné, používané v kombinaci s chemoterapií nebo jako monoterapie. Nedávné zprávy o protilátkách konjugovaných s radioizotopy jsou slibné. Přestože přežití lze měřit v letech, dlouhodobá prognóza je špatná kvůli výskytu pozdních relapsů.

U pacientů s agresivními B-buněčnými lymfomy (např. difuzní velkobuněčný B-buněčný lymfom) je standardní kombinací R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon). K úplné regresi onemocnění dochází u více než 70 % pacientů a závisí na rizikové kategorii (definované pomocí IPI). Více než 70 % pacientů s kompletní odpovědí na léčbu se uzdraví, relapsy po 2 letech po ukončení léčby jsou vzácné.

Použití autologní transplantace v terapii první volby je předmětem výzkumu. Podle IPT mohou být pacienti s vysokým rizikem vybráni pro dávkově intenzifikované režimy. Zda tato léčebná strategie zlepšuje šance na vyléčení, se v současné době zkoumá. Kandidáty pro tento typ terapie mohou být i vybraní pacienti s lymfomem z plášťových buněk.

Recidiva agresivního lymfomu

První relaps po léčbě první linie je téměř vždy léčen autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk. Pacienti musí být mladší 70 let, mít dobrý výkonnostní stav, reagovat na standardní chemoterapii a mít odebrán požadovaný počet kmenových buněk CD34+ (z periferní krve nebo kostní dřeně). Konsolidační myeloablativní terapie zahrnuje chemoterapii s radioterapií nebo bez ní. Použití imunoterapie (např. rituximab, očkování, IL-2) po ukončení chemoterapie je předmětem výzkumu.

Při alogenní transplantaci se kmenové buňky odebírají od kompatibilního dárce (bratra, sestry nebo kompatibilního nepříbuzného dárce). Alogenní transplantace má dvojí účinek: obnovení normální hematopoézy a efekt „štěpu proti nemoci“.

U 30–50 % pacientů s agresivními lymfomy léčenými myeloablativní terapií se očekává zotavení. U indolentních lymfomů je zotavení po autologní transplantaci sporné, ačkoli remise může být dosaženo častěji než pouze paliativní terapií. Mortalita pacientů po použití myeloablativního režimu se pohybuje od 2 do 5 % po autologní transplantaci a po alogenní transplantaci přibližně 15 %.

Důsledky standardní a vysokodávkované chemoterapie jsou sekundární nádory, myelodysplazie a akutní myeloidní leukémie. Chemoterapie v kombinaci s radioterapií toto riziko zvyšuje, ačkoli výskyt těchto komplikací nepřesahuje 3 %.

Prognóza non-Hodgkinových lymfomů

Prognóza pacientů s T-buněčným lymfomem je obecně horší než u pacientů s B-buněčnými lymfomy, ačkoli novější intenzivní léčebné programy prognózu zlepšují.

Přežití také závisí na mnoha faktorech. U agresivních lymfomů se často používá Mezinárodní prognostický index (IPI). Je založen na 5 rizikových faktorech: věk nad 60 let, špatný výkonnostní stav [podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], zvýšená LDH, extranodální onemocnění, stadium III nebo IV. Účinnost léčby se zhoršuje s nárůstem počtu rizikových faktorů; skutečné přežití závisí také na buněčném typu nádoru, například u velkobuněčného lymfomu je 5leté přežití u pacientů s 0 nebo 1 rizikovým faktorem 76 %, zatímco u pacientů se 4 nebo 5 rizikovými faktory je to pouze 26 %. Pacienti s > 2 rizikovými faktory by obvykle měli podstoupit agresivnější nebo experimentální léčbu. U indolentních lymfomů se používá modifikovaný Mezinárodní prognostický index folikulárního lymfomu (FLIPI).