Gilbertův syndrom

Gilbertův syndrom je dědičné onemocnění, které se přenáší autozomálně dominantním způsobem. Tento syndrom je pojmenován po pařížském lékaři Augustinu Gilbertovi.

U Gilbertova syndromu se vazba bilirubinu na kyselinu glukuronovou v játrech snižuje na 30 % normálu. Žluč obsahuje převážně bilirubinmonoglukuronid a v menší míře diglukuronid. Jako experimentální model pro toto onemocnění slouží bolivijské veverčí opice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Příčiny Gilbertova syndromu

Gilbertův syndrom je založen na genetické vadě - přítomnosti dalšího TA dinukleotidu v promotorové oblasti (A(TA)^TAA) genu kódujícího UDFGT 1*1, což vede ke vzniku oblasti (A(TA)^TAA). Tato vada se dědí autozomálně recesivně, proto musí být pro rozvoj onemocnění pacient homozygotní pro tuto alelu. Předpokládá se, že prodloužení promotorové sekvence narušuje vazbu transkripčního faktoru IID, což vede ke snížení tvorby enzymu UDFGT 1. Samotné snížení syntézy enzymu však pro rozvoj Gilbertova syndromu nestačí; jsou nutné i další faktory, jako je latentní hemolýza a zhoršený transport bilirubinu v játrech. Proto je u Gilbertova syndromu zaznamenána i mírná porucha vylučování bromsulfaleinu (BS) a tolbutamidu (léčiva, které nepodléhá konjugaci).

Patogeneze onemocnění je založena na deficitu enzymu glukuronyltransferázy v hepatocytech, který konjuguje bilirubin s kyselinou glukuronovou. To vede ke snížení absorpce a konjugace bilirubinu z krve a k rozvoji nekonjugované hyperbilirubinemie a vzniku žloutenky.

Makroskopicky nejsou játra u Gilbertova syndromu změněna. Histologické a histochemické vyšetření bioptických vzorků odhaluje ukládání zlatohnědého pigmentu (podobného lipofuscinu) v hepatocytech, obezitu, glykogenezi jader, aktivaci Kupfferových buněk, proteinovou dystrofii hepatocytů a fibrózu portálních polí. V raných stádiích se tyto příznaky onemocnění nemusí projevovat, ale přirozeně se objevují v pozdějších stádiích onemocnění.

Gilbertův syndrom se vyskytuje u 1–5 % populace, 10krát častěji u mužů než u žen. Onemocnění je obvykle zjištěno v dospívání a mladém věku (nejčastěji ve věku 11–30 let). Průměrná délka života u Gilbertova syndromu není nižší než u zdravých lidí, takže není nutná žádná léčba a pacienta je nutné pouze uklidnit. Hyperbilirubinémie přetrvává po celý život, ale nedochází ke zvýšení úmrtnosti.

U mnoha pacientů je Gilbertův syndrom poprvé diagnostikován po akutní virové hepatitidě (posthepatitická forma onemocnění).

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příznaky Gilbertova syndromu

Celkový stav pacientů je obvykle uspokojivý. Hlavními stížnostmi jsou výskyt žloutenky, mírná bolest a pocit tíhy v pravém podžebří, dyspeptické příznaky (nevolnost, hořkost v ústech, ztráta chuti k jídlu, říhání), nadýmání, často poruchy střev (zácpa nebo průjem), astenovegetativní projevy (depresivní nálada, únava, špatný spánek, závratě). Výše uvedené stížnosti, stejně jako výskyt žloutenky, jsou vyvolány stresovými situacemi (emoční stres, těžká fyzická námaha), epizodami infekce v nosohltanu nebo žlučových cestách.

Žloutenka je hlavním příznakem Gilbertova syndromu a má následující charakteristické rysy:

• může být intermitentní (objevuje se periodicky po vystavení provokujícím faktorům - psychické trauma, fyzická námaha, dietní chyby, konzumace alkoholu, léků atd.) nebo chronický;
• Stupeň závažnosti žloutenky se liší: u mnoha pacientů se projevuje pouze jako ikterus bělimy, zatímco u řady pacientů může být pozorováno poměrně výrazné difúzní matně nažloutlé zbarvení kůže a viditelných sliznic nebo pouze částečné zbarvení dlaní, chodidel a podpaží;
• v některých případech se pozoruje xantelasma očních víček, pigmentace obličeje a rozptýlené pigmentové skvrny na kůži;
• V některých případech může žloutenka chybět, i když hladina bilirubinu v krvi je zvýšená.

Zvětšení jater je pozorováno u 25 % pacientů, přičemž játra vyčnívají zpod žeberního oblouku o 1–4 cm, jejich konzistence je normální a palpace je nebolestivá.

Zvětšená slezina se může vyskytnout u 10 % pacientů.

Diagnóza Gilbertova syndromu

1. Kompletní krevní obraz: obvykle bez významných změn. U 1/3 pacientů se může hemoglobin zvýšit na více než 160 g/l a počet erytrocytů, přičemž je pozorován i pokles sedimentace erytrocytů (ESR).
2. Celkový rozbor moči: bez patologie, barva moči nezměněna, testy na bilirubin a urobilin negativní. U některých pacientů se může během exacerbace onemocnění vyskytnout středně těžká urobilinurie a mírné ztmavnutí moči.
3. Jaterní testy: obsah bilirubinu v krvi je zvýšen v důsledku nekonjugované (nepřímé) frakce. Hladina bilirubinu v krvi obvykle nepřesahuje 85-100 μmol/l ani v obdobích exacerbace. V některých případech je spolu se zvýšením obsahu nekonjugovaného bilirubinu pozorováno mírné zvýšení hladiny konjugovaného (přímého) bilirubinu. Tato forma Gilbertova syndromu se nazývá alternující a je způsobena nejen snížením aktivity glukuronyltransferázy, ale také porušením vylučování bilirubinu.

Hodnoty celkového proteinu a proteinových frakcí, aminotransferáz, alkalické fosfatázy, cholesterolu, močoviny, thymolu a sublimátového testu jsou obvykle normální. U některých pacientů je během období exacerbace možné mírné přechodné zvýšení aktivity aminotransferáz a mírná hypoalbuminémie. Je však třeba poznamenat, že změny v jaterních testech jsou obvykle pozorovány při dlouhém průběhu onemocnění a rozvoji chronické perzistující (portální) hepatitidy.

4. Životnost červených krvinek je normální.
5. Radioizotopová hepatografie s použitím bengálské růže značené ^131I odhaluje poruchy absorpčních a vylučovacích funkcí jater.

Mezi speciální diagnostické testy Gilbertova syndromu patří test nalačno (zvýšení hladiny sérového bilirubinu během hladovění), fenobarbitalový test (podání fenobarbitalu, který indukuje jaterní konjugační enzymy, způsobuje snížení hladiny bilirubinu) a test s kyselinou nikotinovou (intravenózní podání kyseliny nikotinové, která snižuje osmotickou rezistenci červených krvinek, způsobuje zvýšení hladiny bilirubinu).

Tenkovrstvá chromatografie odhaluje u chronické hemolýzy nebo chronické hepatitidy výrazně vyšší podíl (ve srovnání s normou) nekonjugovaného bilirubinu, což má diagnostickou hodnotu. Biopsie jater odhaluje snížení obsahu konjugujících enzymů. Gilbertův syndrom však lze obvykle diagnostikovat i bez použití těchto speciálních výzkumných metod.

Průběh Gilbertova syndromu je obvykle zvlněný s obdobími exacerbace a remise. Během exacerbace se objevuje nebo zesiluje žloutenka, subjektivní projevy onemocnění a nekonjugovaná hyperbilirubinémie. Gilbertův syndrom trvá mnoho let; přibližně 5 let po nástupu onemocnění se může vyvinout chronická perzistující (portální) hepatitida. U některých pacientů se může objevit zánětlivý proces ve žlučových cestách.

[ 8 ]

Diagnostická kritéria pro Gilbertův syndrom

1. Chronická nebo přerušovaná, mírná žloutenka, která se objevuje nebo zesiluje po psychoemocionálních stresových situacích, fyzické námaze, konzumaci alkoholu nebo dietních chybách.
2. Izolované nebo převládající zvýšení obsahu nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu v krvi.
3. Zvýšené hladiny nekonjugovaného bilirubinu v krvi příbuzných pacienta.
4. Normální délka života erytrocytů, žádné známky hemolytické anémie (v nátěru periferní krve nejsou přítomny mikrocyty ani mikrosférocyty; negativní Coombsova reakce - žádné protilátky proti erytrocytům).
5. Pozitivní výsledky testu nalačno - omezení celkového denního kalorického příjmu na 400 kcal vede ke zvýšení nekonjugovaného bilirubinu v krevním séru během dne 2krát nebo více. U hemolytické anémie a dalších onemocnění jater krátkodobé částečné hladovění nevede ke zvýšení hyperbilirubinemie.
6. Normalizace hladiny bilirubinu v krvi pod vlivem léčby fenobarbitalem (120-180 mg denně po dobu 2-4 týdnů), což zvyšuje aktivitu glukuronyltransferázy v hepatocytech.
7. V biopsiích jater je aktivita glukuronyltransferázy snížena.

Hladiny sérového bilirubinu lze snížit fenobarbitalem, ale protože žloutenka je obvykle mírná, kosmetický přínos této léčby je omezen na několik pacientů. Pacienty je třeba varovat, že žloutenka se může objevit po interkurentních infekcích, opakovaném zvracení a vynechávání jídla. Pro účely životního pojištění je důležité vědět, že tito pacienti patří do skupiny s normálním rizikem.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Léčba Gilbertova syndromu

Pro Gilbertův syndrom neexistuje etiotropní léčba. V případě exacerbace onemocnění se doporučuje klid na lůžku nebo polo-lůžku, dostatek tekutin, kalorická dieta a omezení produktů obsahujících konzervační látky.