Primární biliární cirhóza jater

Biliární cirhóza jater je zvláštní formou cirhózy jater, která se vyvíjí v důsledku dlouhodobého poškození žlučovodů a cholestázy. Primární biliární cirhóza jater je autoimunitní onemocnění jater, které začíná jako chronická destruktivní nehnisavá cholangitida, která probíhá dlouhodobě bez výrazných příznaků, což vede k rozvoji dlouhodobé cholestázy a teprve v pozdějších stádiích k tvorbě cirhózy jater.

Toto onemocnění poprvé popsali Addison a Gall v roce 1851 a poté Hano. Vzhledem k vysoké hladině cholesterolu v séru a přítomnosti xantomů na kůži bylo onemocnění nazváno xantomatózní biliární cirhóza. Termín „primární biliární cirhóza“ navrhli Ahrens a kol. Tento termín není zcela přesný, protože v raných stádiích onemocnění nejsou detekovány regenerační uzliny a cirhóza se ještě nevyvinula. Správnější název by byl „chronická nehnisavá destruktivní cholangitida“, ale nenahradil obecně přijímaný termín „primární biliární cirhóza“.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologie

Primární biliární cirhóza (PBC) je nejčastějším chronickým cholestatickým onemocněním jater u dospělých. Více než 90 % případů se vyskytuje u žen ve věku 35–70 let. Prevalence onemocnění je 23–25 pacientů na 1 milion dospělých. Je zaznamenán skupinový výskyt v rodinách.

Primární biliární cirhóza se vyskytuje po celém světě. Její výskyt se značně liší mezi jednotlivými zeměmi a regiony. Nárůst výskytu je způsoben zvýšeným povědomím lékařů, zlepšenou diagnostikou, zejména možností testovat sérový AMA, a detekcí pacientů v raných stádiích onemocnění, kdy jsou příznaky minimální. Onemocnění se může vyskytovat v rodinách; primární biliární cirhóza byla popsána u sester, dvojčat a matek s dcerami. V New Yorku byl výskyt primární biliární cirhózy v rodinách 1,33 % a v Londýně 5,5 %. Onemocnění se obvykle přenáší z matky na dcery, přičemž se onemocnění rozvíjí v mladším věku ve druhé generaci. Cirkulující AMA jsou častější u příbuzných pacientů než v běžné populaci.

Studie provedená v Sheffieldu v Anglii zjistila souvislost mezi primární biliární cirhózou a konkrétním zdrojem vody. Nebyly však identifikovány žádné specifické faktory související se zdrojem. Studie provedená v Ontariu v Kanadě nezjistila žádnou rasovou ani geografickou predispozici. Pro objasnění role těchto faktorů jsou zapotřebí další epidemiologické studie.

Existuje souvislost mezi výskytem primární biliární cirhózy a antigeny histokompatibility. Antigen HLA-DRw8 byl ve Spojených státech často detekován u bílé populace s primární biliární cirhózou.

Antigen C4A-QO a alela HLA třídy III jsou detekovány u mnoha autoimunitních onemocnění. Při genetickém typování byla alela C4A-QO detekována častěji než u zdravých jedinců a velmi významná část pacientů s primární biliární cirhózou měla jak alely DRw8, tak alely C4A-QO. Matka a dvě sestry, které trpěly primární biliární cirhózou, měly stejný haplotyp histokompatibilního antigenu. Antigeny HLA třídy III patří do systému komplementu. To pomáhá vysvětlit částečný deficit složky komplementu C4A u pacientů s primární biliární cirhózou. Kromě toho byla zjištěna souvislost mezi primární biliární cirhózou a genotypem HLA DRB1*0301 u Němců a s HLA DRB1*0803 u Japonců.

Všechna tato pozorování je obtížné kombinovat. Ukazují, že imunogenetické pozadí, které určuje dědičnou predispozici, hraje významnou roli v patogenezi primární biliární cirhózy. Nelze vyloučit ani význam faktorů prostředí, zejména infekcí; tyto faktory postihují především jedince predisponované k onemocnění.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Příčiny primární biliární cirhóza.

Jeho příčina není známa, ale předpokládá se autoimunitní mechanismus, protože ve více než 95 % případů jsou detekovány protilátky proti antigenům umístěným na vnitřních mitochondriálních membránách. Tyto antimitochondriální protilátky nejsou cytotoxické a nepodílejí se na destrukci žlučovodů.

CD4 nCD8 T lymfocyty jsou typickými mediátory zánětu v epitelové vrstvě malých žlučovodů. Je pozorována proliferace žlučovodů. Žlučové kyseliny podporují a způsobují zánět jaterního parenchymu, což vede k rozvoji fibrózy v periportálních zónách. Nakonec zánět ustupuje a jaterní fibróza progreduje do cirhózy.

Příčiny primární biliární cirhózy nejsou známy. Roli mohou hrát genetické faktory, o čemž svědčí rodinné případy onemocnění, ačkoli jejich četnost je nízká (1–7 %).

Primární biliární cirhóza jater je příkladem poruchy imunoregulace, při které se ztrácí tolerance vůči tkáním nesoucím velké množství antigenů histokompatibility. Jak a proč k těmto poruchám ve žlučovodech dochází a jaká je povaha těchto „autoantigenů“, není známo. Spouštěči imunopatologické reakce mohou být virové, bakteriální, některé další neoantigeny, nebo třeba jednoduše porucha imunoregulace.

Primární biliární cirhóza se v mnoha ohledech podobá reakci štěpu proti hostiteli, která se vyskytuje například po transplantaci kostní dřeně, kdy se imunitní systém senzibilizuje na cizí proteiny systému HLA. U těchto onemocnění se podobné strukturální změny vyvíjejí i ve žlučovodech. Postiženy jsou i další žlučovody, jejichž epitel obsahuje velké množství antigenů HLA třídy II, jako jsou vývody slzných žláz a slinivky břišní. Onemocnění se může projevovat jako suchý syndrom.

U pacientů s primární biliární cirhózou jater jsou často detekovány HLADR3, DR4 a DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Rizikové faktory

Primární biliární cirhóza je spojena s dalšími autoimunitními onemocněními, jako je revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, CREST syndrom, autoimunitní tyreoiditida a renální tubulární acidóza, u kterých se také předpokládá, že mají autoimunitní mechanismus vývoje.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneze

Hlavní patogenetické faktory primární biliární cirhózy:

1. Vývoj autoimunitních reakcí namířených proti žlučovodům.

Primární biliární cirhóza je založena na aseptické autoimunitní destruktivní cholangitidě a cholangiolitidě, která je spojena s tvorbou autoprotilátek proti intrahepatálním žlučovodům (interlobulárním a septálním žlučovodům). Cílem imunitní agrese jsou antigeny hlavního histokompatibilního komplexu (HLA) žlučovodů. Na membránách žlučového epitelu, pod vlivem hyperprodukce γ-interferonu T-lymfocyty a přirozenými zabíječi, dochází k expresi HLA antigenů třídy I a II. V důsledku toho se buňky žlučovodů stávají objektem působení cytotoxických T-lymfocytů a protilátek. Hlavními protilátkami, které mají vedoucí patogenetický význam, jsou protilátky proti vnitřní membráně žlučovodů - antimitochondriální protilátky. V současné době jsou známy protilátky proti 9 antigenům vnitřní a vnější mitochondriální membrány. Protilátky proti antigenu vnitřní mitochondriální membrány M2 _jsou detekovány téměř ve všech případech primární biliární cirhózy jater a jsou považovány za patognomonické. Antimitochondriální protilátky (proti antigenu mitochondrií M4 ₎ jsou detekovány u primární biliární cirhózy jater v kombinaci s autoimunitní hepatitidou, proti antigenu mitochondrií M8 u rychle progredující formy primární biliární cirhózy jater, proti antigenu M9 v časných stádiích primární biliární cirhózy jater.

Antimitochondriální protilátky patří do třídy IgM. Vznikají imunitní komplexy obsahující hepatobiliární a mitochondriální antigeny, antimitochondriální protilátky a C3 frakci komplementu. Imunitní komplexy cirkulují ve velkém množství v krvi a ukládají se ve žlučovodech, kde způsobují imunitní zánět - autoimunitní nebakteriální cholangitidu a cholangiolitidu. Hvězdicovité retikuloendoteliocyty (Kupfferovy buňky) u primární biliární cirhózy jater nejsou schopny eliminovat imunitní komplexy, což vytváří předpoklady pro dlouhodobé přetrvávání imunitního zánětu.

Antimitochondriální protilátky (AMA) jsou detekovány v krvi téměř 100 % pacientů s primární biliární cirhózou. Nejsou orgánově ani druhově specifické. Antigeny, proti kterým jsou tyto protilátky namířeny, se nacházejí na vnitřní membráně mitochondrií. Antigenní složka M2 je specifická pro sérum pacientů s primární biliární cirhózou. Byly identifikovány čtyři antigenní polypeptidy M2, všechny jsou součástí komplexu pyruvátdehydrogenázy (PDH) mitochondriálních enzymů. Komplex El-2-oxokyselina dehydrogenáza s molekulovou hmotností 50 kDa, komplex E2-dihydrolipoamid acyltransferáza s molekulovou hmotností 74 kDa, komplex E3-2-oxoglutarát s molekulovou hmotností 50 kDa. PDH také zahrnuje protein X (52 kDa), který křížově reaguje s E2. E2 a složky komplexu M2 lze detekovat pomocí enzymově vázaného imunosorbentního testu (ELISA). Tento test dokáže diagnostikovat primární biliární cirhózu v 88 % případů. Jeho specificita je 96 %. Při absenci protilátek proti M2 v séru je diagnóza primární biliární cirhózy nepravděpodobná. Specificky citlivý test ELISA není vždy možný; v takových případech se sérum obvykle testuje na protilátky proti mitochondriím nepřímou imunofluorescencí, přičemž jako substrát se používá ledvina potkanů. Jedná se o složitou techniku, která může v nezkušených laboratořích poskytnout falešně negativní výsledky.

Existují i další mitochondriální antigeny a protilátky. Protilátky proti M9 jsou detekovány v raných stádiích primární biliární cirhózy a lze je nalézt také u zdravých příbuzných pacientů a u laboratorních techniků pracujících se sérem pacientů s primární biliární cirhózou. Protilátky proti M9 jsou přítomny u 10–15 % zdravých lidí. V přítomnosti M2 mohou být detekovány také M4 a M8; jejich přítomnost může naznačovat progresivnější průběh onemocnění. M3 je spojován s lékovými reakcemi, M6 s iproniazidem a M5 se systémovými onemocněními pojivové tkáně.

Antinukleární protilátky (AHA) proti polypeptidu s molekulovou hmotností 200 kDa způsobují perinukleární luminiscenci u 29 % pacientů s primární biliární cirhózou. Jejich vztah k AMA u primární biliární cirhózy není jasný.

Spolu s antimitochondriálními protilátkami jsou u primární biliární cirhózy jater detekovány i další protilátky: antinukleární (ve 20–40 % případů); protilátky proti složkám hladkého svalstva (ve 10–50 %); protilátky proti složkám žlučovodů (ve 60 %); revmatoidní faktor; protilátky proti štítné žláze, lymfocytům, a protidestičkám; protilátky proti ribonukleoproteinu, proti acetylcholinovému receptoru. Nejcharakterističtější jsou však antimitochondriální protilátky, které jsou detekovány u 80–100 % pacientů s primární biliární cirhózou jater.

2. Exprese mezibuněčných adhezních molekul na epiteliálních buňkách žlučových tubulů.

V posledních letech byla stanovena hlavní patogenetická role určité třídy proteinů buněčné membrány - intercelulární adhezní molekuly (ICAM). Indukce a udržování cytotoxicity T-buněk v epitelu žlučových tubulů se provádí adhezí lymfocytů k cílovým buňkám a imunocytům. Adheze lymfocytů se zase realizuje interakcí leukocytárního antigenu a intercelulárních adhezních molekul ICAM-1 a ICAM-2.

Exprese MKAM-1 na epitelových buňkách žlučovodů je pozorována pouze u pacientů s primární biliární cirhózou jater a primární sklerotizující cholangitidou.

MCAM-1 je klíčovým mediátorem adheze lymfocytů, proto zvýšená exprese těchto molekul v interlobulárních kanálcích zvyšuje jejich poškození zprostředkované I-buňkami.

3. Vývoj přecitlivělosti opožděného typu.

V reakci na mitochondriální antigeny epitelu žlučovodů se vyvíjí hypersenzitivní reakce opožděného typu, která způsobuje cytolýzu epitelu intrahepatálních žlučovodů (antigenně specifické nebo protilátkově dependentní K-buňky). To je usnadněno expresí MKAM-1 na epitelových buňkách žlučovodů.

4. Narušení subpopulací T-lymfocytů.

U pacientů s primární biliární cirhózou jater se vyvíjí vrozený nebo získaný deficit T-supresorové funkce lymfocytů a významné zvýšení aktivity T-helper lymfocytů, což přispívá k rozvoji autoimunitních reakcí ve vztahu ke složkám žlučových tubulů.

5. Porucha metabolismu žlučových kyselin.

Poškození epitelu žlučovodů vede k vnikání žlučových kyselin do periduktálních prostor, což přispívá k rozvoji zánětlivých reakcí, fibrózy a vzniku jaterní cirhózy.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symptomy primární biliární cirhóza.

Přibližně 30–50 % pacientů má nezjevný nástup onemocnění; primární biliární cirhóza je zjištěna náhodně na základě abnormálních jaterních testů, obvykle se zvýšenou alkalickou fosfatázou. Příznaky nebo projevy se mohou objevit v jakékoli fázi onemocnění a mohou zahrnovat únavu nebo známky cholestázy (a následné malabsorpce tuků a nedostatku vitamínů, osteoporózy), hepatocelulární dysfunkci nebo cirhózu. Příznaky obvykle začínají postupně. Pruritus, únava nebo obojí jsou počátečními příznaky u více než 50 % pacientů a mohou předcházet nástupu dalších příznaků o měsíce nebo roky. Mezi další běžné nálezy s postupujícím onemocněním patří zvětšení jater, indurace a mírná citlivost (25 %); splenomegalie (15 %); hyperpigmentace (25 %); xantelasma (10 %); a žloutenka (10 %). Nakonec se rozvinou všechny příznaky a komplikace jaterní cirhózy. Mohou se také rozvinout periferní neuropatie a další autoimunitní poruchy spojené s PBC.

Primární biliární cirhóza jater postihuje převážně ženy, nejčastěji ve věku 35-50 let. Muži trpí primární biliární cirhózou velmi zřídka. postihuje převážně ženy, nejčastěji ve věku 35-50 let. Muži trpí primární biliární cirhózou velmi zřídka.

Onemocnění začíná náhle, nejčastěji svěděním, není doprovázeno žloutenkou. Pacienti obvykle nejprve vyhledají dermatologa. Žloutenka může chybět, ale ve většině případů se rozvine do 6 měsíců až 2 let od začátku svědění. Asi ve čtvrtině případů se žloutenka a svědění vyskytují současně. Vývoj žloutenky před začátkem svědění je extrémně vzácný; přítomnost žloutenky bez svědění není typická pro žádnou fázi onemocnění. Svědění se může objevit během těhotenství a být považováno za cholestatickou žloutenku posledního trimestru. Pacienty často trápí neustálá bolest v pravém horním kvadrantu břicha (17 %). Postupem času může vymizet. Pro objasnění diagnózy je nutné endoskopické vyšetření horní části gastrointestinálního traktu. Často je zaznamenána zvýšená únava.

Počáteční stádium primární biliární cirhózy

1. Svědění kůže je nejcharakterističtějším příznakem počátečního období primární biliární cirhózy. Zpočátku může být svědění kůže občasné, poté se stává trvalým, bolestivým a zesiluje se v noci a po teplé koupeli.

Nejčastěji je svědění kůže kombinováno se žloutenkou, ale u některých pacientů předchází žloutence, která se může objevit až po několika měsících nebo dokonce letech. Svědění kůže je doprovázeno škrábáním a často i kožní infekcí. Svědění pacienty obtěžuje natolik, že se může zdát nesnesitelné, pacienti se škrábou i ve spánku. Svědění kůže je způsobeno hromaděním žlučových kyselin v krvi a jejich podrážděním nervových zakončení kůže. Předpokládá se také, že játra produkují speciální látky - pruritogeny, které způsobují svědění kůže. Pozoruje se lichenifikace kůže (ztluštění, zhrubnutí, zvýraznění jejího vzoru).

2. Tmavě hnědá pigmentace kůže - pozorována u 55-60 % pacientů v počáteční fázi onemocnění. Je způsobena ukládáním melaninu, objevuje se nejprve v oblasti lopatek, poté v oblasti extenzorové plochy kloubů a v dalších oblastech těla.
3. Pomalu narůstající žloutenka cholestatického typu - v časném období primární biliární cirhózy se vyskytuje přibližně u 50 % pacientů. Rychle narůstající žloutenka v časném období onemocnění je považována za prognosticky nepříznivý znak, což naznačuje vysokou aktivitu a rychlý postup onemocnění.
4. Xantelasmata se vyskytují u 20–35 % pacientů. Jsou to vyvýšené žluté měkké útvary nad kůží způsobené usazeninami cholesterolu. Xantelasmata se nacházejí hlavně v horních víčkách, ale mohou se vyskytovat i na dlaních, hrudníku, zádech, extenzorových plochách loktů, kolenních kloubech a hýždích.
5. Extrahepatální projevy - „jaterní dlaně“, „cévní hvězdy“ v počátečním období primární biliární cirhózy jsou velmi vzácné (pouze u jednotlivých pacientů).
6. Hepatomegalie je charakteristickým znakem primární biliární cirhózy, je zjištěna u většiny pacientů. Játra vyčnívají zpod okraje žeberního oblouku o 2-3 cm, jsou hustá, jejich okraj je hladký, špičatý.
7. Splenomegalie - je zjištěna u 50-60 % pacientů, stupeň splenomegalie je malý, nejsou patrné žádné známky hypersplenismu.
8. Nespecifické příznaky - v počáteční fázi primární biliární cirhózy se může objevit bolest v pravém hypochondriu, v kloubech, myalgie, dyspeptické příznaky (nechutenství, nevolnost, hořkost v ústech) a možné je i zvýšení tělesné teploty.

Pokročilé stádium primární biliární cirhózy

1. Obecné příznaky (nespecifické projevy). V pokročilém stádiu primární biliární cirhózy jsou nespecifické příznaky onemocnění výrazně vyjádřeny. Pacienti jsou znepokojeni výraznou celkovou slabostí, zvýšením tělesné teploty na subfebrilní čísla (někdy až na febrilní), významným poklesem tělesné hmotnosti a nedostatkem chuti k jídlu.
2. Svědění kůže, změny na kůži a jejích přívěscích. V této fázi pokračuje nesnesitelné svědění kůže. Pigmentovaná kůže ztlušťuje, zdrsňuje, zejména na dlaních a chodidlech, v pokročilém stádiu se objevuje hustý kožní otok (připomínající sklerodermii, podobnost je dále umocněna pigmentací). Jsou viditelné stopy četných škrábanců, které se mohou infikovat. Často se vyskytují ložiska depigmentace (připomínající vitiligo), papulózní, vezikulární vyrážka, po otevření puchýřů zůstávají krusty. Možná je pigmentace nehtů a jejich ztluštění ve formě hodinových sklíček, koncové falangy prstů ztlušťují ve formě paliček. Ve vzácných případech je zaznamenán zvýšený růst ochlupení na obličeji a končetinách. Charakteristickým znakem je xantelasma. Charakteristickým znakem je výskyt „jaterních dlaní“ a „cévních hvězd“.
3. Zvětšení jater a sleziny. V pokročilém stádiu primární biliární cirhózy se játra prudce zvětšují, zhušťují a jejich okraje se zostřují. Velikost sleziny se výrazně zvětšuje a u některých pacientů se rozvíjí syndrom hypersplenismu (pancytopenie).
4. Syndrom portální hypertenze. V pokročilém stádiu primární biliární cirhózy je charakteristický rozvoj syndromu portální hypertenze, zejména se určují křečové žíly jícnu a žaludku, z nichž je možné krvácení. Ascites je však v této fázi vzácný, je charakterističtější pro konečné (terminální) stádium onemocnění.
5. Syndrom malabsorpce vitaminů rozpustných v tucích. Porucha sekrece a vylučování žluči vede k atrofii klků tenkého střeva a rozvoji syndromu malabsorpce vitaminů rozpustných v tucích D, A, K. Nedostatek vitaminu D se projevuje následujícími příznaky:

• rozvíjí se osteoporóza, která se vyznačuje bolestí kloubů („biliární revmatismus“), kostí, žeber, obratlů; patologickými zlomeninami; kyfózou; detekcí oblastí zředění kostí na rentgenových snímcích kostí (žebra, lopatky, pánev, krk žeber atd.).
• tvrdá ploténka zubů je zničena, zuby se uvolňují a vypadávají.

Snížená absorpce vitaminu A přispívá k trofickým poruchám kůže, zvýšené suchosti a zhoršení zraku.

Zhoršené vstřebávání vitaminu K přispívá k rozvoji hemoragického syndromu, který je také zhoršován zhoršenou syntézou protrombinu a dalších prokoagulancií v játrech.

6. Systémové projevy. Pro pokročilé stádium primární biliární cirhózy je typická také systémová povaha lézí různých vnitřních orgánů:

• Sjögrenův syndrom je zjištěn u 70–100 % pacientů s těžkou cholestázou. Projevy Sjögrenova syndromu mohou být mírné a nerozpoznané, zejména proto, že subjektivním příznakům onemocnění dominuje intenzivní svědění kůže.
• Endokrinní poruchy se projevují dysfunkcí vaječníků u žen (amenorea, dysmenorea), dysfunkcí varlat u mužů (snížené libido, sexuální slabost, snížení sekundárních pohlavních znaků, atrofie varlat, zmenšení penisu); rozvojem hypofunkce kůry nadledvin; hypotalamu; nedostatečností endokrinní funkce slinivky břišní ve formě porušené glukózové tolerance nebo manifestního diabetu mellitus;
• poškození plic ve formě difúzní pneumosklerózy (deformace plicního vzoru, vláknité, smyčkové, buněčné stíny na rentgenových snímcích hrudníku) a fibrotizující alveolitidy.
• poškození ledvin je charakterizováno rozvojem glomerulonefritidy, tubulointersticiální nefritidy;
• dysfunkce trávicího systému se projevuje jako chronická gastritida, duodenitida, rozvoj duodenostázy, hypotenze tenkého střeva. Chronická pankreatitida se často vyvíjí se snížením sekreční funkce slinivky břišní a steatorrheou;
• zvětšení periferních lymfatických uzlin.

Systémové projevy primární biliární cirhózy jsou způsobeny zkříženými imunitními reakcemi, které se vyvíjejí v důsledku shodnosti tkáňových antigenů intrahepatálních žlučovodů, slinných žláz, ledvin, dalších vnitřních orgánů a žláz s vnitřní sekrecí, jakož i v důsledku přítomnosti vaskulitidy různých orgánů.

7. Související onemocnění.

Byla popsána kombinace primární biliární cirhózy s téměř všemi známými autoimunitními onemocněními. Obzvláště často se kombinuje se systémovými onemocněními pojivové tkáně, zejména s revmatoidní artritidou, dermatomyozitidou, smíšeným onemocněním pojivové tkáně a systémovým lupus erythematodes.

Ve 4 % případů je primární biliární cirhóza kombinována se sklerodermií a může být také kombinována s CREST syndromem. Sklerodermie je obvykle omezena na sklerodaktylii a může být postižen obličej, předloktí a holeně. Vyskytuje se keratokonjunktivitida. Tito pacienti mají obvykle protilátky proti Ro s molekulovou hmotností 20-52 kDa. Sucho v ústech a suché oči jsou zjištěny u téměř 75 % pacientů; v některých případech v kombinaci s artritidou tyto projevy tvoří kompletní Sjögrenův syndrom.

Mezi další související kožní léze patří kapilaritida imunokomplexů a lichen planus. Autoimunitní tyreoiditida se vyskytuje přibližně u 20 % případů. Byl popsán rozvoj difúzní toxické strumy.

Může se objevit atrofie řasinek jejuna, připomínající celiakii. Dalším vzácným souvisejícím onemocněním může být ulcerózní kolitida.

Byla prokázána možnost vzniku autoimunitní trombocytopenie a výskytu autoprotilátek proti inzulínovým receptorům u primární biliární cirhózy.

Mezi renální komplikace patří membránová glomerulonefritida spojená s IgM.

Renální tubulární acidóza se může vyvinout v důsledku ukládání mědi v distálních renálních tubulech. Mezi další projevy poškození renálních tubulů může patřit hypourikémie a hyperurikosurie. Bakteriurie se vyvíjí v 35 % případů a může být asymptomatická.

Byla popsána kombinace primární biliární cirhózy se selektivním deficitem IgA, což naznačuje, že imunitní mechanismy závislé na IgA se na patogenezi onemocnění nepodílejí.

Riziko vzniku rakoviny prsu u pacientek s primární biliární cirhózou je 4,4krát vyšší než v populaci.

Byla identifikována kombinace primární biliární cirhózy s transverzální myelitidou, která se vyvíjí v důsledku angiitidy a nekrotizující myelopatie. Časté je paličkování prstů a může se vyvinout hypertrofická osteoartropatie.

V důsledku sníženého průtoku žluči a případně imunitního poškození pankreatického vývodu se rozvíjí pankreatická insuficience.

Žlučovodové kameny, obvykle pigmentovaného typu, byly při ERCP pozorovány u 39 % případů. Někdy jsou doprovázeny klinickými projevy, ale zřídka migrují do společného žlučovodu.

Poruchy výměny plynů v plicích jsou zřejmě spojeny s uzlíky a intersticiální fibrózou detekovanou rentgenovým vyšetřením. Biopsie plic odhaluje poškození intersticiální tkáně plic. Kromě toho byla popsána tvorba obrovskobuněčných granulomů v intersticiu plic. U těchto pacientů se často rozvíjí Sjögrenův syndrom s tvorbou Ro protilátek.

CREST syndrom je doprovázen intersticiální pneumonitidou a poškozením plicních cév.

U 81 % pacientů počítačová tomografie odhalí zvětšené (lymfatické) uzliny v gastrohepatálním vazu a v jaterním hilu. Pozorováno je také zvětšení perikardiálních a mezenterických uzlin.

U mužů může být primární biliární cirhóza kombinována s lymfogranulomatózou, rakovinou tlustého střeva, rakovinou průdušek a rakovinou prostaty.

Terminální stadium primární biliární cirhózy

Klinické projevy v terminálním stádiu (stádium dekompenzovaného selhání jater a portální hypertenze) jsou stejné jako ve stádiu II, ale jsou mnohem výraznější a stabilně progredují. Kromě toho jsou charakteristické výrazné jevy dekompenzované portální hypertenze (edém, ascites, krvácení z křečových žil jícnu, žaludku, hemoroidálních žil), vyčerpání pacientů, těžký malabsorpční syndrom, poškození ledvin.

V terminálním stádiu se může svědění kůže zmenšit a dokonce vymizet. Dochází k postupujícímu selhání jater a hepatorenálního systému, rozvíjí se těžká jaterní encefalopatie, která končí jaterním kómatem.

Hlavními příčinami úmrtí pacientů s primární biliární cirhózou jsou jaterní kóma, krvácení z křečových žil jícnu a žaludku.

„Asymptomatický“ pacient

Rozšířené používání automatizovaných biochemických testů vedlo ke zvýšené detekci asymptomatických případů, obvykle na základě zvýšených hladin alkalické fosfatázy v séru. Biopsie jater provedená u jedinců s titrem AMA 1:40 nebo vyšším téměř vždy odhalí změny obvykle odpovídající primární biliární cirhóze, a to i v případě, že je pacient jinak asymptomatický a hladina alkalické fosfatázy v séru je normální.

Primární biliární cirhóza může být diagnostikována u pacientů podstupujících vyšetření na onemocnění, která s ní mohou být spojena, jako jsou systémová onemocnění pojivové tkáně nebo onemocnění štítné žlázy, a také u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou.

Klinické vyšetření nemusí prokázat žádné známky onemocnění. AMA jsou vždy detekovány. Hladiny alkalické fosfatázy a bilirubinu v séru mohou být normální nebo mírně zvýšené. Hladiny cholesterolu a transamináz mohou zůstat nezměněny.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Průběh primární biliární cirhózy

Očekávaná délka života pacientů s asymptomatickou progresí je obvykle 10 let. S klinickými projevy onemocnění a žloutenkou je očekávaná délka života přibližně 7 let.

Steatorea může způsobit průjem. Úbytek hmotnosti probíhá pomalu. Pacienti se nejvíce obávají únavy, ale jejich běžný životní styl obvykle není narušen. Onemocnění probíhá bez horečky; bolesti břicha jsou vzácné, ale mohou být dlouhodobé.

Často se vyskytují kožní xantomy, někdy se objevují akutně, ale v mnoha případech onemocnění postupuje bez tvorby xantomů; v terminálním stádiu onemocnění mohou xantomy zmizet.

Kůže na rukou, kotnících a holení ztlušťuje a zdrsňuje. Xantomatóza může způsobit periferní polyneuropatii, která se projevuje bolestí v prstech na rukou (zejména při otevírání dveří) a u nohou. Na zádech se může nacházet oblast nepoškozené kůže ve formě motýlích křídel, na kterou je nemožné dosáhnout a na které nejsou žádné stopy po škrábání.

Změny kostí se vyvíjejí jako komplikace chronické cholestázy a jsou obzvláště výrazné při výrazné žloutence. V pokročilých stádiích pacienty obtěžují bolesti v zádech a podél žeber, někdy se vyvíjejí patologické zlomeniny.

V dvanáctníku se často tvoří vředy, které jsou komplikovány krvácením.

Krvácení z jícnových varixů může být prvním projevem onemocnění, a to ještě před objevením uzlin. V této fázi je portální hypertenze s největší pravděpodobností presinusoidní. Během 5,6 let pozorování se jícnové varixy vyvinuly u 83 (31 %) z 265 pacientů, přičemž u 40 (48 %) z nich došlo ke krvácení.

Hepatocelulární karcinom (HCC) je velmi vzácný, protože nodulární cirhóza se vyvíjí až v pozdějších stádiích.

Etapy

Klasifikace Child-Turcotte-Pugh

Klinické 1 a laboratorní parametry	1	2	3
Encefalopatie (stupeň)	Žádný	1–2	3–4
Ascites	Žádný	Mírná (reaguje na léčbu diuretiky)	Střední i přes diuretickou léčbu
PV (přírůstek v sekundách)		4–6	>6
MHO		1,7–2,3	>2,3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8–3,5
Bilirubin (mg/dl)		2–3	>3

¹ Klasifikace hodnocení: 5–6 bodů – třída A (nízké riziko); 7–9 bodů – třída B; 10–15 bodů – třída C (vysoké riziko).

• Fáze 1: poruchy spánku; snížená koncentrace; deprese, úzkost nebo podrážděnost.
• Fáze 2: ospalost; dezorientace; snížená krátkodobá paměť; dezinhibované chování.
• Fáze 3: somnolence; zmatenost; amnézie; hněv; paranoia nebo jiné abnormální chování.
• Fáze 4: kóma.

Makroskopicky jsou játra zvětšená, nazelenalé barvy a v jaterním hilu jsou viditelné zvětšené lymfatické uzliny.

Na základě dat z punkční biopsie se rozlišují 4 morfologická stádia vývoje primární biliární cirhózy jater.

1. Stádium nehnisavé destruktivní cholangitidy: zánětlivá infiltrace a destrukce interlobulárních (portálních) a septálních žlučovodů s granulomatózní reakcí. Dilatované portální trakty jsou infiltrovány lymfocyty, plazmatickými buňkami, makrofágy, eosinofily. Infiltrát portálního traktu zpravidla neproniká hluboko do parenchymu; do jaterních lalůčků pronikají pouze jednotlivé lymfocyty nebo skupiny lymfocytů mělce. Elektronovo-mikroskopické vyšetření odhalí porušení integrity bazální membrány. V blízkosti postižených žlučovodů se nacházejí granulomy sestávající z epiteloidních a obrovských mnohojaderných buněk. V tomto stádiu nejsou patrné žádné histologické známky cholestázy.
2. Stádium proliferace cholangiole a periduktální fibrózy. V portálních traktech se spolu s lymfoplazmocelulární infiltrací a rozpadajícími se žlučovody objevují ložiska proliferace biliárního epitelu, která se spolu s infiltráty šíří do periportálních úseků lalůčků. Objevuje se příznak specifický pro primární biliární cirhózu - "prázdné portální trakty", jejichž zánětlivé infiltráty neobsahují žlučovody. Kolem zbývajících žlučovodů prorůstá pojivová tkáň. V důsledku zmenšení žlučovodů se rozvíjí cholestáza. Následně se snižuje počet granulomů v játrech, mnoho z nich podléhá fibróze.
3. Stromální fibróza v přítomnosti zánětlivé infiltrace jater.

V této fázi se tvoří vrstvy pojivové tkáně, které vybíhají z portálních traktů a spojují se sousedními trakty (portoportální septa), a také spojují centrální žíly s portálními trakty (portocentrální septa). Proliferace žlučovodů se snižuje, zvyšuje se redukce interlobulárních a septálních žlučovodů, což přirozeně vede ke zvýšené cholestáze. Spolu s tím se zvyšuje buněčná infiltrace parenchymu, nekróza hepatocytů je četnější, zvyšuje se fibróza a vznikají monolobulární pseudoluly.

4. Závěrečná fáze.

Tato fáze je charakterizována všemi známkami velkonodulární nebo smíšené cirhózy jater s výraznou cholestázou na pozadí vyčerpání parenchymu žlučovodů.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostika primární biliární cirhóza.

Primární biliární cirhóza je u žen středního věku podezřelá na základě klasických znaků nebo biochemických změn naznačujících cholestázu: zvýšená alkalická fosfatáza a gama-glutamyltranspeptidáza, ale minimální změny aminotransferáz (ALT a AST). V raných stádiích je sérový bilirubin obvykle normální; jeho zvýšení naznačuje progresi onemocnění a špatnou prognózu. Sérový IgM je výrazně zvýšený. Pozitivní sérová antimitochondriální protilátka (někdy také pozitivní v nízkých titrech u autoimunitní hepatitidy typu 1) silně naznačuje diagnózu. Mezi další autoprotilátky u pacientů s PBC patří revmatoidní faktor (66 %), protilátky proti hladkému svalstvu (66 %), protilátky proti štítné žláze (40 %) a antinukleární protilátky (35 %). Biopsie jater se obvykle provádí k potvrzení diagnózy a k detekci časných patognomonické známky postižení žlučovodů v průběhu onemocnění. Primární biliární cirhóza má však čtyři stádia a s postupující fibrózou se morfologicky stává nerozlišitelnou od jiných forem cirhózy.

Je třeba vyloučit extrahepatální biliární obstrukci; v případě potřeby se k tomuto účelu používají instrumentální výzkumné metody (včetně ultrazvuku, magnetické rezonance cholangiopankreatografie a v případě potřeby ERCP).

Laboratorní údaje

1. Kompletní krevní obraz: během aktivního období onemocnění jsou možné známky anémie, zvýšená sedimentace erytrocytů, leukocytóza a s rozvojem syndromu hypersplenismu se může vyvinout pancytopenie.
2. Obecná analýza moči: proteinurie, bilirubinurie, absence urobilinu. Analýza stolice na stercobilin je slabě pozitivní nebo negativní, stolice je slabě zbarvená nebo zbarvená (acholie).
3. Biochemický krevní test: charakteristický je biochemický syndrom cholestázy - hyperbilirubinémie (zejména v důsledku zvýšení konjugované frakce bilirubinu); s úplným zastavením odtoku žluči dosahuje hyperbilirubinémie 250-340 μmol/l, dochází ke zvýšení obsahu alkalické fosfatázy, 5nukleotidového polypeptidu, γ-glutamyltranspeptidázy, žlučových kyselin (zejména litocholické), mědi, cholesterolu, beta-lipoproteinů, fosfolipidů, neesterifikovaných mastných kyselin v krvi; ke snížení obsahu železa v krvi. Aktivita výše uvedených enzymů cholestázy se zvyšuje u primární biliární cirhózy již v raných stádiích. Zvyšuje se také aktivita aminotransferáz v krevním séru, zvyšuje se obsah γ- a beta-globulinů a snižuje se hladina albuminů.
4. Imunologický krevní test: celkový počet T-lymfocytů, aktivovaných T-lymfocytů a supresorových T-lymfocytů je snížen. Počet cirkulujících imunitních komplexů je zvýšen. V krvi je zvýšen obsah IgM a často i IgA a IgG.

Detekce antimitochondriálních protilátek (AMA) je extrémně typická; jsou detekovány již v raných stádiích onemocnění. Titr AMA koreluje se stupněm aktivity, stádiem a histologickými projevy primární biliární cirhózy. AMA lze detekovat již v preklinickém stádiu a nezmizí po celou dobu onemocnění. Nejtypičtější je detekce protilátek proti mitochondriálnímu adenin nukleotidovému translokátoru (ANT protilátky) nebo mitochondriálnímu ATPázovému antigenu M2 _. Diagnosticky významný je titr 1:20 - 1:40. V některých případech lze v krevním séru detekovat protilátky proti tyreoglobulinu, revmatoidnímu faktoru atd.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentální data

• Ultrazvuk jater a žlučových cest: zvětšená játra, nezměněné velké žlučovody. Možná detekce kamenů ve žlučových cestách (u 20-30 % pacientů).
• Ultrazvuk sleziny: splenomegalie.
• FEGDS: ve stádiu rozvinuté jaterní cirhózy jsou detekovány křečové žíly jícnu a žaludku.
• Biopsie jater.

Postižení septálních nebo interlobulárních žlučovodů je diagnostickým znakem charakteristickým pro primární biliární cirhózu. Tyto žlučovody často nejsou viditelné při biopsii jater, ale obvykle jsou jasně viditelné v jaterní tkáni odebrané otevřenou biopsií. Takové biopsie se provádějí stále méně často s klesající frekvencí chirurgických zákroků. Materiál získaný biopsií by měl být vyšetřen zkušeným patologem.

Onemocnění začíná poškozením epitelu malých žlučovodů. Histometrické vyšetření ukazuje, že žlučovody s průměrem menším než 70-80 µm jsou zničeny, zejména v raných stádiích. Epitelové buňky jsou edematózní, více eozinofilní a mají nepravidelný tvar. Lumen žlučovodů je nerovnoměrný, bazální membrána je poškozena. Někdy žlučovody prasknou. Kolem poškozeného vývodu je detekována buněčná infiltrace lymfocyty, plazmatickými buňkami, eosinofily a histiocyty. Často se tvoří granulomy, obvykle v zóně 1.

Žlučovody jsou zničeny. Podél jejich průběhu jsou patrné shluky lymfoidních buněk a žlučové kanálky začínají proliferovat. V portálních zónách lze vidět větve jaterní tepny, ale bez doprovodných žlučovodů. Fibróza se rozšiřuje za portální zóny a je viditelná postupná nekróza. Histochemické vyšetřovací metody odhalují ukládání významného množství mědi a na měď vázaných proteinů. Vláknité septa postupně ničí architekturu jater a tvoří se regenerační uzliny. Ty jsou často rozloženy nerovnoměrně, takže cirhóza je viditelná v některých oblastech biopsie, ale v jiných ne. V některých oblastech není lobulární struktura narušena. V raných stádiích je cholestáza omezena na zónu 1 (portální).

Hyalinní ukládání, podobné tomu, které je pozorováno u alkoholického onemocnění jater, se v hepatocytech nachází v 25 % případů.

V závislosti na histologickém obrazu lze rozlišit 4 stádia:

• Stupeň I - výrazné poškození žlučovodů;
• Fáze II - proliferace žlučovodů;
• Stádium III - zjizvení (septální a můstková fibróza);
• Stádium IV - cirhóza. Význam takového rozdělení do stádií je malý, protože změny v játrech jsou ložiskové a vyskytují se různou rychlostí v různých částech jater. Mezi stádii nejsou žádné jasné rozdíly. Obzvláště obtížné je rozlišit mezi stádiem II a III. Průběh onemocnění se vyznačuje značnou variabilitou; při absenci příznaků lze pozorovat obraz odpovídající pokročilému stádiu III. Navíc opakované biopsie ukázaly, že stejné stádium může přetrvávat po mnoho let.

• Radioizotopová hepatografie s bengálskou růží značenou 131I odhaluje výrazné zhoršení vylučovací funkce jater.
• Infuzní cholangiografie (provádí se, když hyperbilirubinémie nepřekročí normu 3-4krát): odhaluje nezměněné extrahepatální žlučovody.

Diagnostická kritéria

1. Intenzivní svědění kůže, extrahepatální projevy (suchý Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida atd.).
2. Zvýšení aktivity cholestázových enzymů v krevním séru 2-3krát ve srovnání s normou.
3. Normální extrahepatální žlučovody na ultrazvukovém a rentgenovém kontrastním zobrazování.
4. Detekce antimitochondriálních protilátek v krevním séru v titru větším než 1:40.
5. Zvýšené hladiny IgM v krevním séru.
6. Charakteristické změny při punkci jater.

Diagnóza primární biliární cirhózy se stanoví za přítomnosti 4. a 6. kritéria nebo 3–4 výše uvedených příznaků. Je třeba vzít v úvahu i absenci markerů virů hepatitidy B, C a D.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program průzkumu

1. Obecný rozbor krve, moči a stolice. Rozbor moči na bilirubin, urobilin, rozbor stolice na stercobilin.
2. Biochemické vyšetření krve: stanovení celkové bílkoviny a bílkovinných frakcí, hladiny aminotransferáz, sublimátový a thymolový test; detekce biochemického cholestatického syndromu (stanovení aktivity alkalické fosfatázy, γ-glutamyltranspeptidázy, 5-nukleotidové...
3. Imunologický krevní test: stanovení obsahu a aktivity T-lymfocytů a jejich subpopulací, B-lymfocytů, imunoglobulinů, antimitochondriálních protilátek, revmatoidního faktoru, protilátek proti hladkému svalstvu, tyreoglobulinu, cirkulujících imunitních komplexů.
4. Ultrazvuk jater, žlučovodů, sleziny, ledvin.
5. Radioizotopová hepatografie.
6. FEGDS.
7. Laparoskopie s cílenou biopsií jater; pokud laparoskopie není možná, proveďte punkční biopsii jater pod ultrazvukovou kontrolou.
8. Infuzní cholangiografie (s hyperbilirubinémií překračující normu 3-4krát), pokud je nutná diferenciální diagnóza se sekundární biliární cirhózou.

Diferenciální diagnostika

Nejčastěji je nutné primární biliární cirhózu jater odlišit od sekundární biliární cirhózy, primární sklerotizující cholangitidy, chronické aktivní hepatitidy s cholestatickým syndromem, rakoviny jater a žlučových cest a cholestázy způsobené užíváním léků.

Diferenciální diagnostika primární biliární cirhózy jater a aktivní hepatitidy s cholestázovým syndromem může být v raných stádiích primární biliární cirhózy při absenci jasného histologického obrazu velmi obtížná, zejména proto, že primární biliární cirhóza probíhá dlouhodobě jako chronická destruktivní cholangitida bez zjevných známek jaterní cirhózy.

Často je nutné odlišit primární biliární cirhózu od cholestatické hepatitidy vyvolané léky. Na rozdíl od primární biliární cirhózy je cholestatická hepatitida vyvolaná léky charakterizována:

• anamnéza užívání léků, které způsobují cholestázu (steroidní anabolická činidla, chlorpromazin, perorální antikoncepce, methyltestosteron, chlorpropamid, bugamid, sulfonamidy atd.);
• absence antimitochondriálních protilátek v krvi;
• v biopsiích jater je destrukce interlobulárních žlučovodů a buněčná infiltrace portálních traktu méně výrazná;
• Vysazení léků vede k opačnému vývoji cholestatického syndromu.

Často je nutné odlišit primární biliární cirhózu od mechanické (subhepatální) žloutenky.

Základem diagnózy v těchto případech je použití ultrazvuku (detekce kamenů, nádorů, zevní komprese společného jaterního vývodu, společného žlučovodu), retrográdní cholangiografie, počítačové tomografie, v diagnosticky nejasných případech se používá laparoskopie a dokonce i laparotomie.

Diferenciální diagnostika primární biliární cirhózy

Choroba	Zvláštnosti	AMA	Biopsie jater
PBC	Ženy onemocní častěji Doprovázeno svěděním Vysoká hladina ALP v séru	Jsou odhaleny	Poranění žlučovodu Shluky lymfoidních buněk Malá postupná nekróza Lobuly jsou intaktní, periseptální cholestáza
Primární sklerotizující cholangitida	Muži onemocní častěji Souvisí s ulcerózní kolitidou Diagnostikováno cholangiografií	Chybí nebo má nízký titr	Fibróza a proliferace žlučovodů Fibróza cibulové slupky kanálků
Cholestatická varianta sarkoidózy	Neexistují žádné rozdíly ve frekvenci výskytu mezi pohlavími. Černoši onemocní častěji Doprovázeno svěděním Vysoká hladina ALP v séru Změny na rentgenových snímcích hrudníku	Žádný	Velké množství granulomů Mírné změny žlučovodů
Autoimunitní cholangiopatie	Ženy onemocní častěji Vysoká hladina SF v séru Vysoký titr AHA v séru	Žádný	Poranění žlučovodu Shluky lymfoidních buněk Malá postupná nekróza
Cholestatické lékové reakce	Anamnéza Vývoj do 6 týdnů od zahájení užívání léku Ostrý start	Žádný	Infiltrace portálních traktu mononukleárními buňkami, někdy eosinofily; tvorba granulomů a tuková infiltrace

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Léčba primární biliární cirhóza.

Cíle léčby zahrnují zastavení nebo zvrácení patologie jater, léčbu komplikací (chronická cholestáza a selhání jater) a v konečném důsledku transplantaci jater. Je třeba se vyhýbat alkoholu a jakýmkoli hepatotoxickým lékům. Kyselina ursodeoxycholová (4,3–5 mg/kg perorálně dvakrát denně nebo 3,25–3,75 mg/kg perorálně čtyřikrát denně s jídlem) snižuje poškození jater, prodlužuje přežití a oddaluje transplantaci jater. Asi u 20 % pacientů se po 4 měsících léčby nezlepší biochemické parametry; u těchto pacientů je pravděpodobné, že budou mít progresivní onemocnění a během několika let budou vyžadovat transplantaci jater. Jiné navrhované léky nezlepšují celkový klinický výsledek nebo poskytují protichůdné výsledky; mezi tyto léky patří glukokortikoidy, penicilamin, kolchicin, methotrexát, azathioprin, cyklosporin a chlorambucil.

Svědění lze kontrolovat cholestyraminem (6-8 g perorálně dvakrát denně). Někteří pacienti se svěděním reagují na kyselinu ursodeoxycholovou a UFO; jiní reagují na rifampin nebo antagonisty opiátů, jako je naltrexon. Malabsorpce tuků může vyžadovat další vápník a vitamíny A, D, E a K. Při osteoporóze by měla být suplementace vápníku doplněna vitamínem D, cvičební terapií, bisfosfonáty, estrogeny nebo raloxifenem. V pozdějších stádiích může být nutná léčba portální hypertenze nebo cirhózy.

Transplantace jater vede k vynikajícím výsledkům. Obecnou indikací je dekompenzované onemocnění jater: recidivující krvácení z varixů, refrakterní ascites, silné svědění a jaterní encefalopatie. Přežití jeden rok po transplantaci jater přesahuje 90 %; po 5 letech více než 80 %. Primární biliární cirhóza recidivuje u přibližně 15 % pacientů během prvních několika let, ačkoli toto zjištění není klinicky významné.

Symptomatická léčba

Symptomatická léčba primární biliární cirhózy jater se provádí u všech pacientů ke zmírnění svědění a steatorrhey.

Ztráta vitaminu D a vápníku v důsledku nedostatečného průtoku žluči do střeva vede k osteomalacii, která se léčí dalším příjmem vitaminu D a vápníku. Osteoporóza je mnohem častější a má mnohem větší klinický význam. Je obtížné ji léčit, ale přesto vyžaduje vápník, oslunění a zvýšenou fyzickou aktivitu. Lze podávat hormonální substituční terapii, i když to zvyšuje riziko rakoviny prsu. Léčba kalcitoninem se ukázala jako neúčinná.

Imunosupresiva

Jejich účinnost je nízká, mnohem nižší než u autoimunitní chronické aktivní hepatitidy, u které vede podávání kortikosteroidů k významnému zlepšení. Azathioprin, penicilamin a chlorambucil se ukázaly jako neúčinné. Použití kortikosteroidů může zmírnit klinické projevy a zlepšit biochemické parametry, ale je spojeno se zvýšenou resorpcí kostí, a proto je jejich použití nežádoucí.

Malé studie prokázaly, že cyklosporin A zmírňuje příznaky a zlepšuje biochemické parametry. Data z biopsie jater naznačují zpomalení progrese onemocnění. Použití tohoto léku je omezeno jeho nefrotoxicitou a hypertenzním účinkem; jeho dlouhodobé užívání je nebezpečné.

Methotrexát v dávce 15 mg perorálně jednou týdně také pomáhá zmírnit závažnost symptomů a snížit hladiny alkalické fosfatázy a bilirubinu v séru. Biopsie jater odhaluje pokles zánětu. Mayo prognostický index zůstává nezměněn. Mezi nežádoucí účinky patří tendence ke snížení počtu bílých krvinek a krevních destiček, což naznačuje reverzibilní myelotoxicitu. Intersticiální pneumonitida se vyskytuje u 12–15 % případů a po ukončení léčby a podání kortikosteroidů odezní. Methotrexát má malý vliv na přežití. Účinky léku na průběh primární biliární cirhózy jsou velmi variabilní. Obecně by lék neměl být na toto onemocnění předepisován; používá se pouze v probíhajících klinických studiích.

Kolchicin inhibuje syntézu kolagenu a zvyšuje jeho destrukci. U pacientů s primární biliární cirhózou lék zlepšuje syntetickou funkci jater, ale neovlivňuje přežití. Kolchicin je levný lék a nemá téměř žádné vedlejší účinky, ale jeho účinnost u primární biliární cirhózy by měla být uznána jako minimální.

Kyselina ursodeoxycholová je netoxická hydrofilní žlučová kyselina pro játra, která snižuje možnou hepatotoxicitu endogenních žlučových kyselin. Je drahá a používá se v obecné dávce 13-15 mg na 1 kg tělesné hmotnosti dvakrát denně: po obědě a po večeři. Placebem kontrolovaná studie provedená ve Francii ukázala, že kyselina ursodeoxycholová zpomaluje progresi onemocnění, zvyšuje přežití a snižuje potřebu transplantace jater. Hladiny bilirubinu v séru se snižují. Při vysokých výchozích hladinách bilirubinu a přítomnosti cirhózy byly výsledky léčby horší. Studie provedená v Kanadě ukázala méně povzbudivé výsledky: hladiny bilirubinu v séru se snížily, biochemické parametry se zlepšily, ale klinické projevy, histologie jater, přežití ani délka léčby před transplantací jater se nezměnily. Ve studii Mayo Clinic s použitím placeba se u pacientů užívajících kyselinu ursodeoxycholovou projevilo pouze malé prodloužení doby potřebné k zdvojnásobení hladiny bilirubinu v séru. Histologie jater se nezměnila. Výsledky byly lepší v dřívějších stádiích onemocnění. Metaanalýza všech studií na toto téma ukázala významné, ale malé prodloužení přežití a doby do transplantace jater. Kyselina ursodeoxycholová není všelékem pro léčbu primární biliární cirhózy. Měla by však být podávána všem pacientům s výjimkou pacientů s terminálním onemocněním, u kterých je plánována transplantace jater. Rozhodnutí o léčbě časných, asymptomatických pacientů kyselinou ursodeoxycholová je obtížné; rozhodnutí je individuální s přihlédnutím k nákladům na léčbu.

Kombinovaná léčba s nižšími dávkami léků může být účinnější, například lze kombinovat kolchicin a kyselinu ursodeoxycholovou nebo kyselinu ursodeoxycholovou a methotrexát.

V současné době neexistuje dostatečně účinná specifická terapie pro primární biliární cirhózu. V raných stádiích onemocnění je určité zlepšení dosaženo podáváním kyseliny ursodeoxycholové.

Provedené studie měly mnoho nedostatků, byly krátkodobé a zahrnovaly malý počet pacientů. U onemocnění s tak dlouhým a variabilním průběhem je obtížné identifikovat statisticky významné dlouhodobé účinky jakékoli intervence. Každá studie by měla uvádět počet pacientů v každé skupině. V raných, asymptomatických stádiích onemocnění pacienti, kteří se cítí dobře, vůbec nevyžadují léčbu. Při nepříznivé prognóze a pokročilém onemocnění je účinek léčby také nepravděpodobný. Studie by měly zahrnovat skupiny ve středních stádiích onemocnění. Při hodnocení účinnosti jakékoli léčby je nutné se spoléhat na výsledky velkých kontrolovaných klinických studií.

Krvácení z jícnových varixů se může vyvinout v časných stádiích, dokonce před rozvojem skutečné nodulární cirhózy. Není proto divu, že portokavální shunt u těchto pacientů dává pozitivní efekt. Jaterní encefalopatie se rozvíjí zřídka. Výsledky léčby pacientů z nízkorizikových skupin jsou obzvláště příznivé. V některých případech je účinný transjugulární intrahepatální portosystémový shunt se stenty.

Žlučové kameny by se neměly odstraňovat, pokud nezpůsobují výraznou bolest nebo se nenacházejí ve společném žlučovodu. Indikace k cholecystektomii jsou velmi vzácné a pacienti ji špatně snášejí.

Transplantace jater

Transplantace jater je indikována, pokud se pacientova aktivita výrazně snížila a pacient prakticky nemůže opustit dům. Indikace k transplantaci jater zahrnují také neléčitelné svědění, ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z jícnových varixů a opakované infekce. Transplantace je úspěšnější a nákladově efektivnější, pokud je provedena v rané fázi onemocnění. Pacienti by měli být pravděpodobně odesláni do centra pro transplantaci jater, pokud je hladina bilirubinu v séru 150 μmol/l (9 mg%).

Přežití po transplantaci se výrazně zvyšuje. Jednoleté přežití po transplantaci jater je 85–90 % a pětileté přežití dosahuje 60–70 %. Ve 25 % případů je nutná opakovaná transplantace, obvykle kvůli rozvoji syndromu mizejících žlučovodů. Po operaci se stav pacientů často výrazně zlepšuje.

Přestože titr AMA v séru v prvních několika měsících klesá, následně opět stoupá. Onemocnění pravděpodobně recidivuje v důsledku poškození transplantovaných jater. V jedné skupině byl histologický důkaz relapsu 1 rok po transplantaci zjištěn u 16 % pacientů. Příznaky onemocnění obvykle chyběly, i když se u některých pacientů objevilo svědění.

Během prvních 1-3 měsíců dochází k poklesu hustoty kostí, což může mít katastrofální následky. Osteoporóza je pravděpodobně způsobena klidem na lůžku a kortikosteroidní terapií. 9-12 měsíců po transplantaci začíná tvorba nové kosti a zvyšování její hustoty.

Imunitní cholangiopatie

U téměř 5 % pacientů s nástupem onemocnění připomínajícím primární biliární cirhózu nejsou AMA v séru detekovány. Zároveň jsou v séru detekovány vysoké titry AHA a protilátek proti aktinu. Klinické projevy onemocnění obvykle chybí. Histologické změny v játrech odpovídají obrazu u primární biliární cirhózy. Podávání prednisolonu vede k určitému zlepšení klinických a biochemických parametrů. Histologicky je v játrech pozorován pokles zánětu, ale poškození žlučovodů zůstává a hladina GGT v séru je velmi vysoká. Onemocnění je v těchto případech kombinací primární biliární cirhózy a autoimunitní chronické hepatitidy.

Předpověď

Průběh primární biliární cirhózy bez příznaků je nepředvídatelný, což vytváří značné obtíže při diagnostice onemocnění u pacienta a jeho rodinných příslušníků. V některých případech se příznaky vůbec nevyvinou, zatímco v jiných je zaznamenáno progresivní zhoršování. V současné době lze pacienty s primární biliární cirhózou v terminálním stádiu zachránit transplantací jater.

Očekávaná délka života u asymptomatické primární biliární cirhózy se ve srovnání s populací nezkracuje. Doby pro rozvoj symptomů popsané v literatuře se značně liší, což je pravděpodobně dáno charakteristikami studovaných skupin pacientů a výzkumnými metodami. Délka trvání onemocnění závisí na době diagnózy. Specializovaná centra, jako je Mayo Clinic nebo Royal Free Hospital, obvykle ošetřují pacienty s pozdějšími stádii onemocnění, takže pravděpodobnost klinických projevů je u nich vyšší než u pacientů v regionálních centrech, jako je Oslo nebo Newcastle. Obecně se klinické projevy u pacientů s asymptomatickou primární biliární cirhózou rozvíjejí po 2–7 letech.

V případě klinických projevů je prognóza obzvláště důležitá, protože umožňuje stanovit optimální dobu pro transplantaci jater. Pokud je hladina sérového bilirubinu trvale vyšší než 100 μmol/l (6 mg%), délka života pacienta nepřesáhne 2 roky. Přežití je navíc sníženo při klinických projevech, u starších pacientů s hepatosplenomegalií, ascitem a hladinou sérového albuminu pod 435 μmol/l (3 g%). Prognóza je horší, pokud je histologickým vyšetřením zjištěna postupná nekróza, cholestáza, přemosťující fibróza a cirhóza.

Křečové žíly se vyvinou u 31 % pacientů průměrně po 5,6 letech a 48 % z nich následně krvácí. Pravděpodobnost vzniku křečových žil je vyšší při vysokých hladinách bilirubinu v séru a významných histologických změnách. Při detekci jícnových varixů je roční míra přežití 83 % a 3leté přežití 59 %. Po prvním krvácení je roční míra přežití 65 % a 3leté přežití 46 %.

Žádný model nedokáže přesně odhadnout přežití jednotlivého pacienta. Tyto modely nezohledňují řadu faktorů, které odrážejí dynamiku onemocnění. Nemohou předpovědět život ohrožující náhlé komplikace, jako je krvácení z křečových žil.

Terminální stadium trvá přibližně 1 rok a je charakterizováno rychlým zhoršováním žloutenky s odezněním xantomů i svědění. Snižuje se hladina sérového albuminu a celkového cholesterolu. Rozvíjí se otoky a ascites. Terminální stadium je charakterizováno epizodami jaterní encefalopatie s obtížně zastavitelným krvácením, obvykle z jícnových varixů. Smrt může být také důsledkem souběžné infekce, někdy sepse, způsobené gramnegativními bakteriemi.

Primární biliární cirhóza obvykle progreduje do terminálního stádia během 15 až 20 let, ačkoli se tento časový rámec liší. Primární biliární cirhóza nemusí po mnoho let ovlivňovat kvalitu života. U asymptomatických pacientů se klinické příznaky obvykle objevují po 2 až 7 letech, ale mohou se objevit i po 10 až 15 letech. Po nástupu klinických příznaků je průměrná délka přežití 10 let. Mezi prognostické příznaky rychlé progrese onemocnění patří rychlé zhoršení symptomů, progrese histologických změn, pokročilý věk, výskyt otoků, přítomnost přidružených autoimunitních onemocnění a změny bilirubinu, albuminu, PT nebo INR. Prognóza je nepříznivá, pokud zmizí svědění kůže, zmenší se xantomy a sníží se hladina cholesterolu v séru.

Primární biliární cirhóza je autoimunitní onemocnění jater charakterizované progresivní destrukcí intrahepatálních žlučovodů, která vede k cholestáze, cirhóze a selhání jater. Pacienti jsou při vyšetření obvykle asymptomatickí, ale mohou si stěžovat na únavu nebo mít příznaky cholestázy (např. svědění, steatorea) a cirhózy (např. portální hypertenze, ascites). Laboratorní testy ukazují cholestázu, zvýšené hladiny IgM a charakteristické antimitochondriální protilátky v séru. Biopsie jater je obvykle nutná k ověření diagnózy a stadia onemocnění. Léčba zahrnuje kyselinu ursodeoxycholovou, cholestyramin (proti svědění), další vitamíny rozpustné v tucích a v případě progrese onemocnění transplantaci jater.

[ 44 ]