Chronická hepatitida B

Chronické hepatitidě B ne vždy předchází rozpoznatelná akutní forma hepatitidy B. K chronizaci však někdy dochází bezprostředně po akutní epizodě. V jiných případech je i přes náhlý nástup podobný akutnímu onemocnění chronická hepatitida již přítomna. U přibližně 10 % dospělých pacientů s akutní hepatitidou B HBsAg nezmizí ze séra do 12 týdnů a stávají se chronickými nosiči. Novorozenci s hepatitidou B se stávají chronickými nosiči v 90 % případů.

Hlavní cesty přenosu viru hepatitidy B jsou parenterální (různé injekce, zejména intravenózní, transfuze krve, jejích náhrad a složek), sexuální a z matky na plod.

Akutní virová hepatitida B se projevuje v anikterické, ikterické nebo fulminantní formě. Po odeznění akutní virové hepatitidy B HBsAg mizí ze séra během 4–6 týdnů od začátku onemocnění.

Přechod procesu do chronické virové hepatitidy je doprovázen HBsAgémií. Chronická virová hepatitida B (CHVH-B) se může vyvinout v jaterní cirhózu (LC), na jejímž pozadí se může vyvinout rakovina jater.

Chronická hepatitida B je výsledkem akutní hepatitidy B způsobené perzistencí viru hepatitidy B v těle. Chronická hepatitida B se obvykle dělí na 2 hlavní varianty na základě infekce „divokou“ (HBe-pozitivní chronická hepatitida B) nebo mutantní variantou HBV (HBe-negativní anti-HBe-pozitivní virová hepatitida B - pre-core/core-promoter mutantní varianty). Každá z těchto variant má nerovnoměrné rozložení v různých oblastech, vyznačuje se určitým biochemickým a replikačním profilem aktivity HBV a odpovědí na léčbu interferonem i nukleosidovými analogy. V raných stádiích chronické hepatitidy B může mít pacient jak „divoký“ typ HBV, tak i HBeAg-negativní mutantní kmen. S prodlužující se dobou infekce se „divoký“ kmen viru vyvíjí pod vlivem imunitního systému těla a postupně začíná převažovat procento mutantních forem, které následně vytlačují „divoký“ typ viru. V tomto ohledu se předpokládá, že HBeAg-negativní chronická virová hepatitida B je fází přirozeného průběhu chronické HBV infekce, a nikoli samostatnou nozologickou formou. Navrhuje se také rozlišovat chronickou hepatitidu B s vysokou a nízkou replikační aktivitou. Použití PCR umožnilo identifikovat pacienty s nízkou virémií a stanovit vztah mezi konstantně vysokou virovou náloží a nepříznivými výsledky onemocnění - jaterní cirhózou a hepatocelulárním karcinomem. Konstantně vysoká virová nálož se v současné době navrhuje považovat za jedno z kritérií pro předepisování antivirové terapie pacientovi s chronickou HBV infekcí.

Avšak pouze výsledky morfologického vyšetření jater mohou diagnostikovat hepatitidu určité aktivity a stádia na základě posouzení takových ukazatelů, jako je závažnost zánětu a fibróza. Každý pacient s detekovatelnou hladinou HBV by tedy měl být považován za pacienta s chronickou hepatitidou B a morfologicky diagnostikovaný stupeň aktivity hepatitidy a stádium fibrózy v kombinaci s dynamikou aktivity ALT a virové nálože umožňuje lékaři stanovit přesnou diagnózu a rozhodnout o vhodnosti či nevhodnosti zahájení antivirové terapie v tomto okamžiku.

Kritéria pro asymptomatické nosičství HBV jsou kombinací řady znaků: perzistence HBsAg po dobu 6 měsíců nebo déle při absenci sérologických markerů replikace HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), normální hladiny jaterních transamináz, absence histologických změn v játrech nebo obraz chronické hepatitidy s minimální nekrozánětlivou aktivitou [histologický index aktivity (HAI) 0-4] a hladina HBV DNA kopií /ml.

Z hlediska morfologie jater lze „neaktivní nosičství HBsAg“ definovat jako perzistující infekci HBV bez výrazného zánětlivě-nekrotického procesu v játrech a fibrózy. Navzdory obecně příznivé prognóze u většiny těchto pacientů nelze status „neaktivního nosiče viru“ považovat za trvalý stav, protože u pacientů, kteří se nacházeli ve fázi „neaktivního nosiče HBsAg“, je možná reaktivace HBV infekce a opakovaný rozvoj výrazného zánětlivě-nekrotického procesu v játrech. U této kategorie osob je možný i vznik cirhózy a rozvoj hepatocelulárního karcinomu, což odůvodňuje potřebu celoživotního dynamického sledování této skupiny pacientů. Současně dochází každoročně ke spontánní eliminaci HBsAg u 0,5 % „neaktivních nosičů HBsAg“ a následně jsou v krvi většiny těchto pacientů registrovány anti-HBs.

Chronická HBV infekce se vyznačuje širokou škálou klinických variant průběhu a výsledků onemocnění. Existují 4 fáze přirozeného průběhu chronické HBV infekce v závislosti na přítomnosti HBeAg v krvi pacienta, stupni zvýšení ALT a úrovni virémie: fáze imunitní tolerance, fáze imunitní clearance, fáze imunitní kontroly a fáze reaktivace.

Nezávislými rizikovými faktory pro rozvoj hepatocelulárního karcinomu jsou mužské pohlaví pacienta, kouření, zneužívání alkoholu, zvýšené hladiny ALT, přítomnost HBeAg a trvale vysoké hladiny HBV DNA (>105 ^kopií /ml neboli 20 000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Chronická HBe-pozitivní hepatitida B

Chronická hepatitida způsobená infekcí HBV, vyvolanou „divokým“ typem viru HBV, je rozšířená především v Evropě a Severní Americe, ale vyskytuje se i v oblastech s vysokou úrovní nosičství HBsAg. Je charakterizována neustále zvýšenou aktivitou jaterních transferáz a vysokou hladinou virémie. V závislosti na věku v době infekce probíhá tato varianta virové hepatitidy B odlišně. U dětí infikovaných in utero nebo perinatálně do 18–20 let věku je pozorována fáze imunitní tolerance – normální hladiny ALT, žádné klinické příznaky onemocnění, minimální histologické změny v játrech, ale přítomnost vysoké hladiny replikace HBV DNA a HBeAgémie. Po dosažení dospělosti dochází u některých z těchto pacientů ke spontánní clearance HBeAg. Imunitní clearance HBeAg může být asymptomatická nebo doprovázena klinickými příznaky akutní hepatitidy B. Následně může dojít k remisi onemocnění a přechodu do fáze chronické HBV infekce s nedetekovatelnou hladinou HBV DNA na pozadí přetrvávající HBsAgémie.

Významná část jedinců infikovaných in utero nebo perinatálně se však následně rozvine HBeAg-pozitivní chronická virová hepatitida B se zvýšenými hladinami ALT v krevním séru, k sérokonverzi HBeAg/anti-HBe nikdy nedochází a vyvíjí se progresivní hepatitida s možným výsledkem v jaterní cirhózu. Pokud k infekci dojde v dětství, většina HB Ag-pozitivních dětí má zvýšené hladiny ALT v krevním séru a k sérokonverzi HBeAg na anti-HBe obvykle dochází ve věku 13–16 let. U pacientů infikovaných v dospělosti (typické pro Evropu a Severní Ameriku) je onemocnění charakterizováno přítomností klinických příznaků, přetrvávající zvýšenou aktivitou ALT, přítomností HBeAg a HBV DNA v krvi a histologickým obrazem chronické hepatitidy. U pacientů všech věkových skupin s HBV infekcí získanou v dětství nebo dospělosti se míra spontánní eliminace HBeAg z těla pohybuje od 8 do 12 % za rok. Míra spontánní clearance HBsAg je 0,5–2 % za rok. Celkově se 70–80 % pacientů s chronickou HBV infekcí časem stane asymptomatickými nosiči a u 20–50 % pacientů s chronickou HBV infekcí se vyvine progresivní onemocnění, u kterých se během 10–50 let může rozvinout jaterní cirhóza a hepatocelulární karcinom.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Chronická HBeAg-negativní hepatitida B

Chronická hepatitida způsobená mutantní variantou HBV je charakterizována přítomností anti-HBe v krvi, absencí HBeAg a nižšími koncentracemi HBV ve srovnání s HBcAg-pozitivní virovou nepatitidou B. Chronická HBeAg-negativní virová hepatitida B je nejčastější formou v jižní Evropě a Asii, v severní Evropě a USA se vyskytuje u 10–40 % osob s chronickou infekcí HBV. Ve Středomoří se infekce touto variantou virové hepatitidy B obvykle vyskytuje v dětství, je asymptomatická po dobu 3–4 desetiletí a vede k jaterní cirhóze v průměru do 45 let věku. Průběh HBeAg-negativní chronické virové hepatitidy B je charakterizován buď přetrvávající zvýšenou aktivitou AST a ALT (3–4krát vyšší než normál), která je pozorována u 3–40 % pacientů, nebo kolísavou aktivitou AST a ALT (45–65 %) a vzácnými dlouhodobými spontánními remisemi (6–15 %) případů. Přechod HBeAg-negativní chronické hepatitidy B do inaktivní nereplikativní fáze virové nosičství nebo spontánního uzdravení se téměř nikdy nepozoruje.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Léčba chronické hepatitidy B

Jednotlivé složky konceptu „reakce na léčbu“ jsou nyní definovány a standardizovány.

• Biochemická odpověď (což znamená, že pacient měl před léčbou zvýšenou hladinu ALT) - normalizace hladin ALT během terapie.
• Histologická odpověď - zlepšení indexů histologické aktivity o 2 body (dle stupnice IGA - index histologické aktivity - 0-18 bodů) bez zhoršení indexů fibrózy nebo se zlepšením tohoto indexu při porovnání výsledků biopsie jater před a po ukončení léčby.
• Virologická odpověď - pokles hladiny virové nálože v krvi na nedetekovatelnou úroveň (v závislosti na citlivosti použité metody a testovacího systému) a vymizení HBeAg u pacienta s přítomností HBeAg v krvi před zahájením léčby.
• Kompletní odpověď - přítomnost kritérií biochemické a virologické odpovědi a vymizení HBeAg.

Rozlišují se také následující pojmy: odpověď na léčbu během terapie, přetrvávající odpověď během terapie (po celou dobu trvání léčby), odpověď na konci terapie (na konci plánované léčebné kúry), setrvalá odpověď po ukončení terapie v šestém měsíci a setrvalá odpověď po ukončení terapie ve 12. měsíci.

K popisu exacerbací se také používají následující termíny:

• virologický průlom - výskyt nebo zvýšení virové zátěže HBV DNA o více než 1xIg10 (desetinásobné zvýšení) po dosažení virologické odpovědi na pozadí antivirové terapie;
• virologický průlom (rebound) - zvýšení virové nálože HBV DNA o více než 20 000 IU/ml nebo zvýšení virové nálože HBV DNA o více než 20 000 IU/ml, než bylo zaznamenáno před léčbou, a to při pokračující antivirové terapii. Délka léčby, včetně doby po dosažení konečného cíle léčby (konsolidace výsledku, konsolidační terapie), závisí na typu chronické virové hepatitidy B a typu léku použitého k léčbě.

Léčba chronické hepatitidy B se provádí interferony nebo nukleosidovými analogy.

Na Ukrajině jsou pro léčbu chronické hepatitidy B registrovány 2 typy interferonových léků (standardní interferon alfa, pegylovaný interferon alfa-2) a 3 nukleosidové analogy: lamivudin, entekavir a telbivudin.

Léčba interferonem

Léčba standardním interferonem se doporučuje pacientům s chronickou hepatitidou B s nízkou virovou náloží a zvýšenými hladinami sérových aminotransferáz (více než 2 normální hodnoty), protože léčba je neúčinná při vysoké virové náloži a normálních hladinách ALT. Léčba standardním interferonem u pacientů s HBe-pozitivní chronickou hepatitidou B umožňuje dosáhnout sérokonverze HBeAg/anti-HBe u 18–20 % pacientů, stabilní biochemická odpověď je zaznamenána u 23–25 % pacientů a virologická odpověď na léčbu u 37 % pacientů. U 8 % pacientů, kteří reagovali na léčbu, lze dosáhnout kompletní odpovědi na terapii (vymizení HBsAg). U HBeg-negativní chronické hepatitidy B je i přes vyšší procento pacientů reagujících na terapii během léčby (60–70 % virologická a biochemická odpověď) stabilní odpověď zaznamenána pouze u 20 % pacientů a ve většině případů je po ukončení léčby zaznamenána exacerbace. Léčba se provádí po dobu 16 týdnů v dávce 5 milionů IU denně nebo 10 milionů IU třikrát týdně subkutánně.

Pegylovaný interferon alfa-2 má stejné indikace jako standardní interferon, ale účinnost léčby je vyšší z hlediska sérokonverze (27-32 %). Léčba se podává po dobu 48 týdnů v dávce 180 mcg jednou týdně subkutánně.

Léčba lamivudinem

U pacientů s HBe-pozitivní chronickou hepatitidou B je dosaženo sérokonverze HBeAg/anti-HBe v 16–18 % případů při perorálním užívání 100 mg léku jednou denně po dobu jednoho roku a v 27 % případů při užívání tohoto léku po dobu 2 let. Zlepšení histologického obrazu jater bylo zaznamenáno bez ohledu na sérokonverzi u přibližně 50 % pacientů. U pacientů s HBeAg-negativní chronickou hepatitidou B je během léčby lamivudinem po dobu 48–52 týdnů virologická a biochemická odpověď zaznamenána u 70 % pacientů, ale po ukončení léčby je u 90 % pacientů zaznamenán návrat k virémii a zvýšení aktivity ALT. Zlepšení histologického obrazu jater je také zaznamenáno u více než poloviny pacientů po roční léčebné kúře. Kompletní virologická odpověď se zpravidla nedostaví. Kombinovaná terapie interferonem a lamivudinem neprokázala žádnou výhodu oproti monoterapii pegylovanými interferony.

Významnou nevýhodou terapie lamivudinem je vysoká pravděpodobnost vzniku rezistence na lék (17–30 % po 2 letech) v důsledku virové mutace. Léčbu lze ukončit 6 měsíců po dosažení sérokonverze (6 měsíců konsolidované terapie). Léčba se provádí v dávce 100 mg denně perorálně. Lamivudin se vyznačuje dobrým bezpečnostním profilem.

Léčba entekavirem

Entekavir nejúčinněji a nejrychleji potlačuje replikaci HBV během 48 týdnů léčby (67% a 90% účinnost u HBe-pozitivní a HBe-negativní chronické hepatitidy B) a s více než 70% účinností při vytváření biochemické remise u obou forem chronické hepatitidy B. Účinek rychlého snížení virové nálože je registrován i u pacientů s iniciálně vysokou replikační aktivitou. Histologická odpověď je registrována u 70–72 % pacientů s HBe-pozitivní a HBe-negativní chronickou hepatitidou B po 48 týdnech léčby. Frekvence sérokonverze HBe/anti-HBe po jednom roce léčby nepřesahuje 21 %, ale zvyšuje se s prodlužující se dobou léčby (u 11 % pacientů, kteří v léčbě pokračovali další rok). Významnou výhodou entekaviru je nízká pravděpodobnost vzniku rezistence na léčbu (méně než 1 % po 5 letech léčby). Optimální délka léčby nebyla stanovena. Entekavir se podává v dávce 0,5 mg denně perorálně. Délka konsolidační terapie u HBe-pozitivní infekce virem hepatitidy B se doporučuje po dobu nejméně 6 měsíců. U pacientů s rozvinutou rezistencí nebo refrakterností na lamivudin se léčba podává v dávce 1,0 mg denně po dobu nejméně 6 měsíců. Entekavir má dobrý bezpečnostní profil.

Léčba telbivudinem

Telbivudin se vyznačuje účinným potlačením replikace HBV během 48 týdnů léčby (60% a 88% účinnost u HBe-pozitivní a HBe-negativní chronické hepatitidy B a více než 70% účinnost při vytváření biochemické remise u obou forem chronické virové hepatitidy B). Histologická odpověď je zaznamenána u 65–67 % pacientů s HBe-pozitivní a HBe-negativní chronickou hepatitidou B. Frekvence sérokonverze HBe anti-HBe po jednom roce léčby nepřesahuje 23 %. Riziko vzniku rezistence na telbivudin je významně nižší než u lamivudinu, ale vyšší než u léčby entekavirem (8–17 % po 2 letech léčby). Telbivudin se vyznačuje dobrým bezpečnostním profilem. Léčba telbivudinem se provádí v dávce 600 mg denně perorálně. Délka konsolidační terapie u HBe-pozitivní virové hepatitidy B se doporučuje po dobu nejméně 6 měsíců.

Pacienti s chronickou hepatitidou B jsou schopni práce. Doporučuje se sledování specialistou na infekční choroby; poliklinikou, specialistou v hepatologickém centru. V případě enzymatické exacerbace onemocnění se doporučuje opustit práci, při zvýšení aktivity ALT o více než 10 norm se doporučuje hospitalizace. Pacienti s jaterní cirhózou mají omezenou schopnost práce při absenci dekompenzace a jsou neschopní práce při přítomnosti příznaků dekompenzace onemocnění.

Entekavir (Baraclude) je analog guanosinu s nukleosidem, který má silnou a selektivní aktivitu proti DNA polymeráze viru hepatitidy B. Rychle a silně inhibuje replikaci viru na nedetekovatelné úrovně a vyznačuje se také nízkou úrovní rezistence.

Indikace k použití. Léčivo je indikováno k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B, doprovázenou kompenzovanou funkcí jater, známkami aktivní replikace viru a zánětem jater.

V současné době byla klinická účinnost entekaviru stanovena v šesti klinických studiích fáze II-III a dalších dvanáct studií fáze II-IV je plánováno ke studiu účinnosti entekaviru u určitých kategorií pacientů a také ke stanovení srovnávací účinnosti s jinými antivirovými léky. Je třeba poznamenat, že většina klinických studií entekaviru byla provedena za účasti ruských výzkumných center.

Na základě výsledků registračních klinických studií, kterých se zúčastnilo celkem přibližně 1700 pacientů s chronickou hepatitidou B, prokázal entekavir maximální schopnost potlačit replikaci viru hepatitidy B a minimální riziko vzniku rezistence, zejména u pacientů, kteří dříve nedostávali nukleosidové analogy.

Baraclude je dobře snášen, má vysoký bezpečnostní profil, podobně jako lamivudin, a snadno se používá (jedna tableta denně). Na základě toho je lék zařazen do moderních doporučení pro léčbu pacientů s chronickou hepatitidou B jako lék první volby (např. doporučení Americké asociace pro studium onemocnění jater, 2007; doporučení Evropské asociace pro onemocnění jater, 2008).

Způsob podání a dávkování. Baraclude se užívá perorálně nalačno (tj. nejméně 2 hodiny po jídle a nejpozději 2 hodiny před dalším jídlem). Doporučená dávka přípravku Baraclude je 0,5 mg jednou denně. U pacientů refrakterních na lamivudin (tj. u pacientů s anamnézou virémie způsobené virem hepatitidy B, která přetrvává během léčby lamivudinem, nebo u pacientů s potvrzenou rezistencí na lamivudin) je doporučená dávka 1 mg entekaviru jednou denně.