Chronická hepatitida B

Chronické hepatitidě B ne vždy předchází identifikovatelná akutní forma hepatitidy B. Nicméně, někdy ihned po akutní epizodě, dochází k chronizaci. V jiných případech, i přes náhlý nástup, podobný akutní nemoci, již dochází k chronické hepatitidě. Přibližně 10% dospělých pacientů s akutní hepatitidou B, HBsAg nezmizí ze séra po dobu 12 týdnů a stanou se chronickými nosiči. Novorozenci s hepatitidou B se stávají chronickými nosiči v 90% případů.

Hlavní způsoby přenosu viru hepatitidy B jsou parenterální (různé injekce, zejména intravenózní, krevní transfúze, náhražky a složky), sexuálně a od matky k plodu.

Akutní virová hepatitida B se projevuje anicterickými, ikterickými nebo fulminantními formami. Po vyřešení akutní virové hepatitidy B 4-6 týdnů po nástupu onemocnění, HBsAg zmizí ze séra.

Přechod procesu na chronickou virovou hepatitidu je doprovázen HBsAg-emei. Chronická virový hepatitida B (CVH-B) se může vyvinout do cirhózy jater (CP), proti které se může vyvinout rakovina jater.

Chronická hepatitida B - je výsledkem akutní hepatitidy B. Vzhledem k přetrvávání v těle viru hepatitidy B. Jsou rozděleny chronickou hepatitidou B v 2 hlavních variant principu infekce "divoký" (NVE-pozitivní chronickou B) nebo mutantní varianty HBV (NVE-negativní anti-NVE-pozitivní hepatitida B - pre-core / core-promotor mutantní varianty). Každá z těchto variant má nerovnoměrné rozdělení v různých oblastech, odlišné specifické biochemický profil a replikace HBV aktivity a jako odpověď na léčení interferonem nebo nukleosidových analogů. Pacient v časných stádiích chronické hepatitidy B může být detekován jako „divoký“ typ HBV, a NVeAg-negativní mutantní kmen. Vzhledem k tomu, trvání infekce působením imunitního systému je evoluce z „divokého“ kmene viru a procenta mutantní formy se postupně začíná převládat. A následně mutantní variant vysílá "divoký" typ viru. V tomto ohledu se předpokládá, že HBeAg negativní chronickou hepatitidou B - to je přirozený průběh chronické fáze HBV infekce, a ne samostatným nozologických formě. Rovněž se navrhuje rozlišit chronickou hepatitidu B s vysokou a nízkou replikační aktivitou. Pomocí PCR ukázala, pacientů s nízkou hladinou virémie a stanovit vztah mezi trvale vysokou virovou zátěží a negativních výsledků onemocnění - cirhózu karcinomu jater a hepatocelulárního. Trvale vysoká hladina virové zátěže v právě navrhovaná považovány jako kritérium pro podávání pacientovi s chronickou HBV infekci antivirovou terapii.

Nicméně, pouze výsledky morfologické studie jater hepatitidy může být diagnostikována konkrétní aktivitu a hodnotící krok na základě takových faktorů, jako je závažnost zánětu a fibrózy. Tak, každý pacient s detekovatelnými hladinami HBV by měly být považovány u pacientů s chronickou hepatitidou B a diagnostikována morfologicky Míra aktivity hepatitidy a fibrózy fázi ve spojení s dynamikou ALT a virové zátěže umožňuje lékař provést přesnou diagnózu a rozhodnout o vhodnosti nebo jinak začínajících antivirotika terapie v současné době.

Kritéria nositelsgva asymptomatická HBV je kombinací několika znaků: HBsAg přetrvávání po dobu delší než 6 měsíců, v nepřítomnosti sérologické markery replikace HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), normální hladiny jaterních transamináz. Absence histologických změn v játrech, nebo vzoru chronické hepatitidy s minimálním nekro-zánětlivé aktivity [index histologické aktivity (HAI) 0-4], a na úrovni DNA HBV <10 ⁵ kopií / ml.

Z hlediska morfologie jater „neaktivní nosič HBsAg» může být definována jako přetrvávající HBV infekci bez významných zánětlivého procesu v nekrotické játrech a fibrózy. Přes celkově příznivý výhled pro většinu těchto pacientů, stav „neaktivní virové nosiče“ není trvalý stav, jako jsou pacienti, kteří byli v „neaktivní nosič stavu HBsAg“ fáze, to je možné, reaktivace HBV infekce a znovu rozvoj zánětlivé nekrotického procesu v játrech . V této kategorii osob je také nevyloučil vznik cirhózy a vývoje hepatocelulárního karcinomu, což odůvodňuje potřebu celoživotní dynamické sledování této skupiny pacientů. Ve stejné době, 0,5% z „neaktivních nosičů HBsAg» každý rok je spontánní eliminace HBsAg, a většina z těchto pacientů následně zaznamenány v krvi anti-HBs.

Chronická infekce HBV je charakterizována širokou škálou klinických variant průběhu a výsledku onemocnění. Přidělit 4 fáze přirozený průběh HBV-chronické infekce, v závislosti na přítomnosti krve v HBeAg pacienta, a ALT zvýšit stupeň hladiny virémie: fázi imunitní tolerance, imunitní clearance fáze, imunitní kontrolní fáze a fáze reaktivace.

Nezávislé rizikové faktory pro vývoj hepatocelulárního karcinomu jsou mužské pohlaví pacienta, kouření, zneužívání alkoholu, zvýšené hladiny ALT, přítomnost HBeAg. Trvale vysoká úroveň DNA HBV (> 10 ⁵ kopií / ml, nebo 20 000, ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Chronická hepatitida B pozitivní HBe

Chronická hepatitida způsobena HBV infekce způsobené „divokým“ typem viru HBV, převládající hlavně v Evropě a Severní Americe, ale také v oblastech s vysokou nosnou HBsAg. Je charakterizována neustále zvýšenou aktivitou přenosu jater a vysokou úrovní viremie. V závislosti na věku v době infekce se tato varianta virové hepatitidy B liší. Děti infikovaná v děloze nebo perinatálně na 18-20 let, pozorována imunitní tolerance fáze - normální hladiny ALT, nepřítomnost klinických příznaků onemocnění, minimální histologických změn v játrech, ale přítomnost vysoké úrovni replikace HBV DNA a HBeAg-emiya. Po dosažení dospělosti někteří z těchto pacientů podstoupí spontánní clearance HBeAg. Imunitní clearance HBeAg může být bez příznaků nebo doprovázeny klinickými příznaky akutní hepatitidy B. V další remise onemocnění může dojít v přechodné fázi a chronické HBV infekce s nedetekovatelnou úroveň HBV DNA v HBsAg odolné pozadí EMII.

Avšak podstatná část nakažených v děloze nebo perinatálně následně vyvíjí HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B s hladinami ALT v séru zvýšeny, a nedochází sérokonverze HBeAg / anti-HBe a vytvoří progresivní průběh hepatitidy s možným výsledkem v cirhózy . Pokud dojde k infekci v dětství, většina z HB Ag-pozitivních dětí mají zvýšené hladiny ALT v krevním séru, a HBeAg sérokonverzi na anti-NVE se obvykle objevuje ve věku 13-16 let mezi. U pacientů infikovaných v dospělosti (typické pro Evropě a Severní Americe), což je onemocnění charakterizované přítomností klinických příznaků, trvale zvýšené ALT aktivitu. Přítomnost HBeAg a HBV DNA v krvi, histologické chronická hepatitida. Mezi pacienty všech věkových kategorií s HBV infekce získané v dětství nebo v dospělých, frekvence spontánního vylučování z těla HBeAg je od 8 do 12% ročně. Frekvence spontánního clearance HBsAg je 0,5-2% za rok. Obecně platí, že počet pacientů s chronickou HBV infekcí 70-80% časem stát asymptomatických nosičů, a u 20-50% pacientů s chronickou HBV infekcí a progresi onemocnění se vyvíjí v průběhu 10-50 let, může tvořit cirhózu a hepatocelulární karcinom.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Chronic HBeAg-negativní hepatitida B

Chronická hepatitida způsobená HBV mutantní varianty, vyznačující se tím, že se v krvi proti NVE, absence HBeAg a HBV nižších koncentracích v porovnání s B HBeAg negativní chronickou hepatitidou B HBcAg-virové pozitivnym nepatitom - nejběžnější forma v jižní Evropě a Asii, v severní Evropě a ve Spojených státech se vyskytuje u 10-40% osob s chronickou HBV infekcí. Ve Středomoří tohoto provedení infekce hepatitidy B, se obvykle vyskytuje v dětství, bez příznaků po dobu 3-4 let, což vede k cirhóze jater v průměru 45 let věku. U HBeAg-negativní chronické hepatitidy B je charakterizován trvale zvýšené nebo aktivity ACT a ALT (3-4 krát nad normální), pozorovanou u 3-40% pacientů, nebo kolísavý činnost ACT a ALT (45-65%) a méně časté dlouhodobé spontánní remisie (6-15%) případů. Denní HBeAg-negativní chronické hepatitidy B v neaktivní fázi, je non-replikační virové infekce nebo spontánní zotavení stěží splněny.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Léčba chronické hepatitidy typu B

Složky pojmu "odpověď na léčbu" jsou nyní definovány a standardizovány.

• Biochemická odezva (rozumí se, že před léčbou měl pacient zvýšenou hladinu ALT) - normalizace indexů ALT na pozadí terapie.
• Histologická odpověď - zlepšení histologické aktivity o 2 body (na stupnici IGA - histologický index aktivity - 0-18 bodů), aniž by byla obětována fibrózu nebo zlepšení tohoto parametru porovnáním jaterní biopsie před a po léčbě.
• Virologická odpověď - snížení virové zátěže na nedetekovatelné hladiny v krvi (v závislosti na citlivosti použitého způsobu a testovacího systému) a vymizení HBeAg u pacienta s přítomností HBeAg v krvi před zahájením léčby.
• Plnou odpovědí je přítomnost biochemických a virologických kritérií odezvy a zmizení HBeAg.

Také jsou zde tyto pojmy: odezva na léčbu v průběhu léčby, trvalá odpověď na léčbu (průběhu), odpověď na konci léčby (na konci plánovaného průběhu léčby), trvalé odezvy po ošetření šesti měsíců a trvalé odezvy po ošetření na 12. Měsíci.

Následující termíny se také používají při charakterizaci exacerbací:

• virologické exacerbace (průlom) - vzhled nebo zvýšení virového zatížení HBV DNA přes 1xIg10 (desetinásobně zvětšení) po dosažení virologické odpovědi na antivirovou terapii pozadí;
• virologické průlom (rebound) - zvýšení virové nálože HBV DNA je více než 20 000 IU / ml, nebo zvýšení virové zátěže hladin HBV DNA větší než před zahájením léčby byla registrována na pozadí probíhající antivirové terapie. Trvání léčby, a to i po dosažení konečného cíle léčení (výsledek fixace terapie konsolidace) v závislosti na variantě chronické hepatitidy B a typu přípravku je léčen.

Léčba chronické hepatitidy B se provádí s interferonovými přípravky nebo s nukleosidovými analogy.

Na Ukrajině pro léčbu chronické hepatitidy B jsou registrované 2. Typu interferonu přípravky (standardní interferon alfa, interferon alfa-pegilirovannyn 2) a 3 nukleosidových analogů: lamivudin, entekaviru a telbivudin.

Léčba interferonem

Léčba se standardním IFN se doporučuje u pacientů s chronickou hepatitidou B s nízkou virovou zátěží a zvýšené hladiny sérových transamináz (2 normy), protože vyšší virové zátěže a normální hodnoty ALT v průběhu léčby je neúčinný. Léčba pacientů NVE standardním interferonem-pozitivní chronickou hepatitidou B umožňuje dosáhnout sérokonverze HBeAg / Anti-HBe v 18-20% pacientů, odolný biochemická reakce je zaznamenána v 23-25% pacientů, a virologická odpověď na léčbu - 37% pacientů. U 8% pacientů, kteří reagovali na léčbu, je možné dosáhnout úplné odpovědi na léčbu (vymizení HBsAg). Při HBeg-negativní chronická hepatitida B, i když větší podíl odpovědi na léčbu, v průběhu léčby (60-70% virologické a biochemické reakce) rezistentní reakce registru pouze 20% pacientů, a ve většině případů zhoršení zaznamenáno po ukončení léčby. Léčba se provádí 16 týdnů v dávce 5 milionů IU denně nebo 10 milionů IU třikrát týdně subkutánně.

Pegylovaný interferon alfa-2 má stejné indikace jako standardní interferon, ale účinnost léčby je vyšší, pokud jde o míru sérokonverze (27-32%). Léčba se provádí 48 týdnů v dávce 180 mcg jednou týdně subkutánně.

Léčba lamivudinem

Pacienti HBe-pozitivní chronickou hepatitidou B se podaří dosáhnout sérokonverze HBeAg / anti-HBe v 16-18% případů při použití 100 mg účinné látky orálně jednou denně po celý rok a v 27% případů v aplikaci tohoto přípravku po dobu 2 let. Zlepšení histologického profilu jater bylo zaznamenáno bez ohledu na sérokonverzi u přibližně 50% pacientů. U pacientů s HBeAg-negativní chronické hepatitidy B v průběhu léčby s lamivudinem pro 48-52 týdnů virologické a biochemické reakce byla pozorována u 70% pacientů, ale po ukončení léčby u 90% pacientů zaznamenány návrat k virémie a zvýšené ALT. Zlepšení histologického vzoru jater je také zaznamenáno u více než poloviny pacientů po ročním průběhu léčby. Celková virologická odezva se zpravidla nezaznamenává. Kombinovaná léčba interferonem a lamivudinem neprokázala žádné výhody oproti monoterapii pegylovaným interferonem.

Významnou nevýhodou léčby lamivudinem je vysoká pravděpodobnost rezistence k léku (17-30% po 2 letech) v důsledku mutace viru. Léčba může být ukončena po 6 měsících po dosažení sérokonverze (6 měsíců konsolidované léčby). Léčba se provádí v dávce 100 mg denně per os. Lamivudin je charakterizován dobrým bezpečnostním profilem.

Léčba entekavirem

Entekavir nejefektivněji a rychle potlačuje replikaci HBV v průběhu 48 týdnů léčby (67 a 90% účinnosti při NVE-pozitivních a NVE-negativní chronické hepatitidy B, v tomto pořadí), a s více než 70% účinnost tvorby biochemické remise při které a jiných forem chronické hepatitidy B . účinek rychlému poklesu virové zátěže byl zaznamenán včetně pacientů s původně vysokou replikační aktivitě. Histologická odpověď zaznamenána v 70-72% pacientů s NVE NVE-pozitivní a negativní chronickou hepatitidou B po 48 týdnech léčby. Sérokonverze NVE / anti-NVE rokem terapie nepřesahuje 21%, ale zvyšuje se s rostoucí dobou léčby (11% pacientů pokračovat v léčbě na další rok). Významnou výhodou entekaviru je nízká pravděpodobnost vývoje rezistence na léčbu (méně než 1% po 5 letech léčby). Optimální doba trvání léčby není stanovena. Léčba entekavir se provádí v dávce 0,5 mg denně per os. Doba trvání konsolidační terapie NVE-pozitivní virové hepatitidy B doporučuje po dobu alespoň 6 měsíců. U pacientů s pokročilou nebo refrakterní rezistentní k léčbě lamivudinem se provádí v dávce 1,0 mg denně po dobu alespoň 6 měsíců. Entecavir je charakterizován dobrým bezpečnostním profilem.

Léčba telbivudinem

Telbivudin vyznačující účinné inhibice replikace HBV po 48 týdnech léčby (60 a 88% účinnosti v HBe-pozitivním a HBe-negativní chronické hepatitidy B, v tomto pořadí, a s více než 70% účinnost tvorby biochemické remisi během tohoto a jiných forem chronické virové hepatitidy B). Histologická odpověď se zaznamená v 65-67% pacientů s HBe-pozitivním a HBe-negativní chronické hepatitidy B. Frekvenci sérokonverze HBe, anti-HBe po roce léčby nepřekročí 23%. Riziko vzniku rezistence na telbivudin), mnohem menší než lamivudin, avšak vyšší než v léčbě entekaviru (8-17% po 2 letech léčby). Telbivudin je charakterizován dobrým bezpečnostním profilem. Léčba Telbivudin se provádí v dávce 600 mg denně per os. Trvání konsolidační terapie HBe pozitivním virem hepatitidy B doporučuje po dobu nejméně 6 měsíců.

Pacienti s chronickou hepatitidou B jsou schopni pracovat. Doporučuje se sledování infekčních onemocnění; polyklinik, specialista v hepatologickém centru. V případě enzymů: exacerbace nemoci doporučují osvobození od práce, se zvýšenou aktivitou ALT o více než 10 normách, doporučuje se hospitalizace. Pacienti s jaterní cirhózou mají omezenou schopnost pracovat bez dekompenzace a nejsou schopni pracovat, pokud se vyskytnou příznaky dekompenzace onemocnění.

Entekavir (Baraklyud) je nukleosidový analog guanosinu silný a selektivní účinek proti DNA polymeráze viru hepatitidy B. Je rychle a silně inhibuje replikaci viru na nedetekovatelné hladiny, jakož i nízkou hladinu rezistence.

Indikace pro použití. Léčba je indikována k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B, doprovázenou kompenzovanou funkcí jater, známkami aktivní replikace viru a zánětem jater.

V současné klinické účinnosti entekaviru instalovaného v šesti klinických studií fáze II-III, dalších dvanáct výzkumné fáze II-IV jsou plánovány pro studium účinnosti entekaviru v určité kategorie pacientů, a také pro stanovení účinnosti srovnávací s jinými antivirotiky. Je třeba poznamenat, že většina klinických studií s entekavirem byla provedena za účasti ruských výzkumných center.

Podle výsledků registrace klinických studií, které se zúčastnilo celkem přibližně 1700 pacientů s chronickou hepatitidou B, entekavir prokázal maximální schopnost inhibovat replikaci viru hepatitidy B, a minimální riziko vývoje rezistence, a to zejména u pacientů, kteří byli dříve léčeni nukleosidovými analogy.

Baraklad je dobře snášen, má vysoký bezpečnostní profil, jako je lamivudin, je vhodný k užívání (jedna tableta denně). Na základ této přípravy je zahrnuta v současných doporučení pro léčbu pacientů s chronickou hepatitidou B jako první linie drogy (například doporučení Americké asociace pro studium onemocnění jater, 2007; doporučení Evropské asociace pro onemocnění jater, 2008).

Způsob podání a dávka. Baraklad by měl být podáván perorálně na prázdný žaludek (tj. Nejméně 2 hodiny po jídle a nejpozději 2 hodiny před příštím jídlem). Doporučená dávka přípravku Baraccluda je 0,5 mg jednou denně. Refrakterních na lamivudin pacientů (tj pacienti s anamnézou virémie virem hepatitidy B, pokračuje na pozadí léčbou lamivudinem, nebo u pacientů s prokázanou odolností vůči lamivudinu), se doporučuje, aby jmenovat entekavir 1 mg jednou denně.