Deficit alfa1-antitrypsinu

Deficit alfa-1 antitrypsinu je vrozený deficit převážně plicní antiproteázy alfa-1 antitrypsinu, který vede ke zvýšené destrukci proteázové tkáně a emfyzému u dospělých. Akumulace abnormálního alfa-1 antitrypsinu v játrech může způsobit onemocnění jater u dětí i dospělých. Hladina sérového antitrypsinu nižší než 11 mmol/l (80 mg/dl) potvrzuje diagnózu. Léčba deficitu alfa-1 antitrypsinu zahrnuje odvykání kouření, bronchodilatancia, včasnou léčbu infekce a v některých případech substituční terapii alfa-1 antitrypsinem. Závažné onemocnění jater může vyžadovat transplantaci.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie deficitu alfa1-antitrypsinu

Více než 95 % lidí s těžkým deficitem alfa-1 antitrypsinu a emfyzémem je homozygotních nositelů alely Z (PI*ZZ) a mají hladiny alfa-1 antitrypsinu přibližně 30–40 mg/dL (5–6 μmol/l). Prevalence v běžné populaci je 1 z 1 500–5 000. Nejvíce jsou postiženi severoevropští běloši; alela Z je vzácná u Asiatů a černochů. Ačkoli je emfyzém u pacientů s PI*ZZ častý, mnoho homozygotních nekuřáků emfyzém nevyvine; ti, kteří ho vyvine, mají obvykle rodinnou anamnézu CHOPN. Kuřáci s PI*ZZ mají kratší délku života než nekuřáci s PI*ZZ a oba mají kratší délku života než nekuřáci i kuřáci s PI*MM. Heterozygoti s PI*MM, kteří nekuřáci, mohou mít zvýšené riziko rychlejšího poklesu FEV1 v průběhu času než normální jedinci.

Mezi další vzácné fenotypy patří PI*SZ a 2 typy s neexprimovanými alelami, PI*Z-null a Pl*null-null. Nulový fenotyp má za následek nedetekovatelné hladiny alfa1-antitrypsinu v séru. Normální hladiny nízkofunkčního alfa1-antitrypsinu v séru lze detekovat u vzácných mutací.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Co způsobuje nedostatek alfa1-antitrypsinu?

Alfa1-antitrypsin je inhibitor neutrofilní elastázy (antiproteáza), jehož primární funkcí je chránit plíce před destrukcí tkání zprostředkovanou proteázou. Většina alfa1-antitrypsinu je syntetizována jaterními buňkami a monocyty a pasivně distribuována krevním řečištěm do plic; část je sekundárně produkována alveolárními makrofágy a epiteliálními buňkami. Struktura proteinu (a tedy i funkčnost) a množství cirkulujícího alfa1-antitrypsinu jsou určeny kodominantní expresí rodičovských alel; bylo identifikováno a charakterizováno více než 90 různých alel fenotypem inhibitoru proteázy (PI*).

Dědičnost určitých alelových variant způsobuje změny ve struktuře molekuly alfa1-antitrypsinu, což vede k její polymeraci a retenci v hepatocytech. Akumulace aberantních molekul alfa1-antitrypsinu v játrech způsobuje u 10–20 % pacientů novorozeneckou cholestatickou žloutenku; u zbývajících je abnormální protein pravděpodobně zničen, ačkoli přesný ochranný mechanismus není plně objasněn. Přibližně 20 % novorozeneckých jaterních lézí progreduje v dětství do cirhózy. Přibližně 10 % pacientů bez onemocnění jater v dětství vyvine cirhózu v dospělosti. Postižení jater zvyšuje riziko rakoviny jater.

V plicích zvyšuje deficit alfa1-antitrypsinu aktivitu neutrofilní elastázy, což přispívá k destrukci plicní tkáně a následně k emfyzému (zejména u kuřáků, protože cigaretový kouř také zvyšuje aktivitu proteázy). Předpokládá se, že deficit alfa1-antitrypsinu je zodpovědný za 1–2 % všech případů CHOPN.

Mezi další poruchy, které mohou být spojeny s variantami alfa1-antitrypsinu, patří panikulitida, život ohrožující krvácení (v důsledku mutace, která přesměrovává inhibiční účinek alfa1-antitrypsinu z neutrofilní elastázy na koagulační faktor), aneurysma, ulcerózní kolitida a glomerulonefritida.

Příznaky nedostatku alfa-1 antitrypsinu

Kojenci s onemocněním jater mají během prvního týdne života cholestatickou žloutenku a hepatomegalii; žloutenka obvykle odezní do dvou až čtyř měsíců věku. Jaterní cirhóza se může vyvinout v dětství nebo dospělosti.

Deficit alfa-1 antitrypsinu obvykle způsobuje časný emfyzém; příznaky deficitu alfa-1 antitrypsinu jsou stejné jako u CHOPN. Plicní postižení se u kuřáků objevuje dříve než u nekuřáků, ale v obou případech se zřídka vyvine před dosažením věku 25 let. Závažnost plicního postižení je velmi variabilní; plicní funkce je u některých kuřáků PI*ZZ dobře zachována a u některých nekuřáků PI*ZZ může být vážně narušena. Lidé s PI*ZZ identifikovaní v populačních studiích (tj. ti bez příznaků nebo plicního onemocnění) mají lepší plicní funkce, ať už kouří nebo ne, než identifikovaní pacienti (kteří jsou identifikováni, protože mají plicní onemocnění). Lidé v neidentifikované skupině s těžkým deficitem antitrypsinu, kteří nikdy nekouřili, mají normální délku života a pouze malý pokles plicních funkcí. Obstrukce proudění vzduchu je častější u mužů a u lidí s astmatem, opakovanými respiračními infekcemi, expozicí prachu v práci a rodinnou anamnézou plicního onemocnění. Nejčastější příčinou úmrtí u deficitu alfa-1 antitrypsinu je emfyzém, následovaný cirhózou, často s rakovinou jater.

Panikulitida, zánětlivé onemocnění měkkých tkání pod kůží, se projevuje jako ztvrdlé, citlivé, zbarvené skvrny nebo uzlíky, obvykle na dolní břišní stěně, hýždích a stehnech.

[ 7 ]

Diagnóza deficitu alfa1-antitrypsinu

Podezření na deficit alfa-1 antitrypsinu existuje u kuřáků, u kterých se rozvine emfyzém před dosažením věku 45 let; u nekuřáků bez profese, u kterých se rozvine emfyzém v jakémkoli věku; u pacientů s převážně dolním lalokem emfyzému (na základě rentgenového snímku hrudníku); u pacientů s rodinnou anamnézou emfyzému nebo nevysvětlitelné cirhózy; u pacientů s panikulitidou; u novorozenců se žloutenkou nebo zvýšenými hladinami jaterních enzymů; a u jakéhokoli pacienta s nevysvětlitelným onemocněním jater. Diagnóza se potvrzuje měřením hladin alfa-1 antitrypsinu v séru (

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Léčba deficitu alfa1-antitrypsinu

Léčba plicní formy onemocnění se provádí purifikovaným lidským alfa1-antitrypsinem (60 mg/kg intravenózně po dobu 45-60 minut, podávaných jednou týdně, nebo 250 mg/kg po dobu 4-6 hodin, podávaných jednou měsíčně), který dokáže udržet hladiny alfa1-antitrypsinu v séru nad ochrannou cílovou hladinou 80 mg/dl (35 % normálu). Protože emfyzém vede k trvalým strukturálním změnám, terapie nemůže zlepšit poškozenou strukturu ani funkci plic, ale používá se k zastavení progrese. Léčba deficitu alfa1-antitrypsinu je extrémně nákladná, a proto je vyhrazena pro pacienty, kteří nekuřáci, mají mírné až středně závažné abnormality plicních funkcí a mají hladiny alfa1-antitrypsinu v séru

U pacientů s deficitem alfa1-antitrypsinu a emfyzémem je obzvláště důležité odvykání kouření, užívání bronchodilatancií a včasná léčba infekcí dýchacích cest. Experimentální léky, jako je kyselina fenylmáselná, které mohou zvrátit metabolismus abnormálních antitrypsinových proteinů v hepatocytech, a tím stimulovat uvolňování proteinů, jsou předmětem výzkumu. U osob s těžkým deficitem mladších 60 let by měla být zvážena transplantace plic. Redukce objemu plic k léčbě emfyzému u deficitu antitrypsinu je kontroverzní. Genová terapie je předmětem výzkumu.

Léčba onemocnění jater je účinná. Enzymatická substituční terapie je neúčinná, protože deficit alfa1-antitrypsinu je způsoben abnormálním metabolismem, nikoli deficitem enzymů. U pacientů s jaterním selháním může být provedena transplantace jater.

Léčba panikulitidy není dobře vyvinuta. Používají se glukokortikoidy, antimalarika a tetracykliny.

Jaká je prognóza deficitu alfa1-antitrypsinu?

Deficit alfa-1 antitrypsinu má variabilní prognózu, která souvisí především se stupněm poškození plic.