Deficience alfa1-antitrypsin

Nedostatek alfa1 antitrypsin - vrozený nedostatek převážně plicní antiproteaznogo alfa1-antitrypsinu, což vede ke zvýšené destrukci tkáně proteázy a rozedma plic u dospělých. Akumulace v játrech patologického alfa-1 antitrypsinu může způsobit onemocnění jater jak u dětí, tak u dospělých. Úroveň antitrypsinu v séru nižší než 11 mmol / l (80 mg / dl) potvrzuje diagnózu. Léčba deficitu alfa1-antitrypsinu zahrnuje ukončení kouření, bronchodilatátory, časná léčba infekce a v některých případech, substituční terapie alfa1 antitrypsin. Závažné onemocnění jater může vyžadovat transplantaci.

[1], [2],

Epidemiologie nedostatku alfa1-antitrypsinu

Více než 95% osob s těžkým deficitem deficitu alfa1-antitrypsinu a emfyzému jsou homozygotní pro alely Z (PI * ZZ) a alfa1-antitrypsinu mají hodnoty přibližně 30 až 40 mg / dl (6,5 mmol / l). Prevalence v celkové populaci je 1 pro 1500-5000. Nejvíce postiženy jsou běloši severní Evropy; Alela Z je vzácná u původních obyvatel Asie a zástupců rasy Negroid. Přestože emfyzém se často vyskytuje u pacientů s PI * ZZ, mnoho nekuřáckých homozygotů nevyvolává emfyzém; ti, kteří rozvíjejí emfyzém, mají obvykle rodinnou anamnézu CHOPN. Kuřáci PI * ZZ mají nižší životnost, než non-pi * ZZ, a oni, a jiní, očekávaná délka života je kratší než nekuřáků a kuřáků PI * MM. Nefajčivé heterozygoty PI * MM mohou mít zvýšené riziko vzniku rychlejšího poklesu FEV v průběhu času než u normálních jedinců.

Jiné vzácné fenotypy zahrnují PI * SZ a 2 typy s neexpressed alely, PI * Z-null a Pl * null-null. Nulový fenotyp vede k nedetekovatelným sérovým hladinám alfa1-antitrypsinu. Normální sérologické hladiny nízkofunkčního alfa1-antitrypsinu mohou být detekovány se vzácnými mutacemi.

[3], [4], [5], [6]

Co způsobuje nedostatek alfa1-antitrypsinu?

Alfa-1 antitrypsin je inhibitor neutrofilní elastázy (antiproteázy), jehož hlavní funkcí je chránit plicy před destrukcí tkáně zprostředkovanou proteázou. Většina alfa1 antitrypsinu je syntetizována jaterními buňkami a monocyty a pasivně prochází krví do plic; část je sekundárně produkována alveolárními makrofágy a epiteliocyty. Struktura proteinu (a tudíž funkčnost) a množství cirkulujícího alfa1-antitrypsinu je určeno expresí kmenominantních parentálních alel; více než 90 různých alel bylo identifikováno a popsáno fenotypem inhibitoru proteázy (PI *).

Dědičnost některých variant alel způsobuje změny ve struktuře alfa1-antitrypsinové molekuly, což vede k její polymeraci a retenci v hepatocytech. Akumulace aberantních molekul alfa-antitrypsinu v játrech způsobuje cholestatická žloutenka novorozenců u 10-20% pacientů; v jiných případech je patologický protein pravděpodobně zničen, i když přesný obranný mechanismus není zcela jasný. Přibližně 20% případů poškození jater u novorozenců vede k rozvoji cirhózy v dětství. Přibližně u 10% pacientů, kteří neměli žádné onemocnění jater jako dítě, se v dospělosti objevuje cirhóza jater. Zapojení jater zvyšuje riziko rakoviny jater.

V nedostatek plíce alfa1-antitrypsinu zvyšuje aktivitu neutrofilní elastázy, přispívá k destrukci plicní tkáně, což vede k emfyzému (zejména u kuřáků, protože cigaretový kouř také zvyšuje aktivitu proteázy). Předpokládá se, že nedostatek alfa1-antitrypsinu je zodpovědný za 1-2% všech případů COPD.

Další poruchy spojené s možnými variantami alfa1-antitrypsinu zahrnují celulitidy, život ohrožující krvácení (v důsledku mutací, které přesměrovává inhibiční účinek alfa1 antitrypsin na neutrofilní elastázy v koagulační faktor), aneurysma, ulcerativní kolitidy, glomerulonefritidy.

Symptomy nedostatku alfa-antitrypsinu

Děti s poškozením jater mají cholestatická žloutenka a hepatomegalie během prvního týdne života; žloutenka se obvykle vyřeší až do dvou nebo čtyř měsíců věku. Cirhóza jater se může vyvíjet v dětství nebo v dospělosti.

Nedostatek alfa1-antitrypsinu obvykle způsobuje časný emfyzém; symptomy nedostatku alfa 1-antitrypsinu jsou stejné jako u COPD. Zapojení do procesu plic nastane dříve u kuřáků než u nekuřáků, ale v obou případech dochází jen zřídka před dosažením věku 25 let. Závažnost poškození plic se velmi liší; plicní funkce je dobře zachována v některých pi * ZZ kuřáků a mohou být vážně snížena v nějakém non pi * ZZ. Lidé, PI * ZZ, které lze identifikovat v populační studie (tedy bez příznaků nebo plicní onemocnění), mají lepší funkce plic, bez ohledu na to, zda kouří, nebo ne, v porovnání k identifikaci pacienta, (které byly identifikovány v důsledku přítomnosti plicního onemocnění). Lidé ve skupinách nejsou označena antitrypsinu těžkého deficitu, který nikdy nekouřili, mají normální životnost a pouze mírné zhoršení funkce plic. Obstrukce dýchacích cest je častější u mužů a osob s astmatem, opakovanými infekcemi dýchacích cest, prašnosti z povolání a rodinné anamnéze onemocnění plic. Nejčastější příčinou úmrtí v deficitu alfa1-antitrypsinu - rozedma, dále cirhózou, často s rakovinou jater.

Panikulitida - zánětlivá onemocnění měkkých tkání podkožních - zobrazeny jako indurirovannye, jemné, vybledlých skvrny nebo uzliny, obvykle ve spodní části břišní stěny, hýždí a stehen.

[7]

Diagnóza nedostatku alfa1-antitrypsinu

Nedostatek alfa1-antitrypsinu je podezřelý u kuřáků, kteří rozvinou emfyzém do 45 let; u nefajčíků bez pracovního rizika, kteří rozvíjejí emfyzém v jakémkoli věku; u pacientů s emfyzémem převážně v dolních lalůčkách (podle rentgenového snímku); u pacientů s emfyzémem v rodinné anamnéze nebo nevysvětlitelnou cirhózou; u pacientů s panickulitidou; u novorozenců s žloutenkou nebo zvýšenými jaterními enzymy a u každého pacienta s nevysvětlitelným onemocněním jater. Tato diagnóza je potvrzena hladinou alfa1-antitrypsinu v séru (<80 mg / dL nebo <11 μmol / L).

[8], [9], [10]

Léčba deficitu alfa1-antitrypsinu

Léčba formy plicní onemocnění se provádí čištěného lidského alfa 1-antitrypsin (60 mg / kg intravenózně po dobu 45-60 minut podává jednou týdně, nebo 250 mg / kg po dobu více než 4-6 hodin, podáván 1 krát za měsíc) které mohou udržovat hladiny sérového alfa 1 antitrypsinu nad cílovou ochrannou hladinu 80 mg / dl (35% normy). Vzhledem k tomu, že emfyzém vede k trvalým strukturálním změnám, léčba nemůže zlepšit poškozenou strukturu nebo funkci plic, ale provádí se k ukončení progrese. Alfa1-antitrypsinu deficit léčba je velmi nákladné, a proto je určen pro non-kouření u pacientů s mírnými nebo středně patologické změny funkce plic a úroveň syvorotachnym alfa 1-antitrypsinu <80 mg / dl (<11 pmol / l). Léčba nedostatku α1-antitrypsinu není předepsána u pacientů s těžkým onemocněním nebo s normálním nebo heterozygotním fenotypem.

Zastavení kouření, užívání bronchodilatancií a časná léčba respiračních infekcí jsou zvláště důležité u pacientů s emfyzémem s deficiencí alfa 1-antitrypsinu. Experimentální přípravky, jako je kyselina fenylmáselná, které mohou úplně změnit metabolismus patologických proteinů antitrypsinu v hepatocytech, a tak stimulují uvolňování proteinů, jsou ve fázi výzkumu. Pro osoby s těžkým nedostatkem ve věku do 60 let je nutné zvážit variantu transplantace plic. Snížení objemu plic pro léčbu emfyzému s nedostatkem antitrypsinu je kontroverzní. Genetická terapie je ve fázi výzkumu.

Léčba onemocnění jater je účinná. Náhradní enzymová terapie je neúčinná, protože deficit alfa1-antitrypsinu je způsoben spíše patologickým metabolizmem než deficitem enzymu. Pacienti s jaterní nedostatečností mohou podstoupit transplantaci jater.

Léčba panikulitidy není dostatečně rozvinutá. Používají se glukokortikoidy, antimalaria a tetracykliny.

Jaká prognóza je nedostatek alfa1-antitrypsinu?

Nedostatek alfa1-antitrypsinu má jinou prognózu. To je spojeno hlavně se stupněm poškození plic.