Objevení funkce TAF1 by mohlo způsobit revoluci v léčbě rakoviny

Nová studie vedená Stephenem D. Nimerem, MD, ředitelem Sylvester Comprehensive Cancer Center na University of Miami Miller School of Medicine, ukazuje, jak klíčová molekula reguluje produkci nových krevních buněk, proces zvaný hematopoéza, který je u rakoviny narušen. Tato zjištění by mohla vést k novým terapeutickým strategiím, které se zaměřují na tuto molekulu, genový regulátor zvaný TAF1.

„Nové poznatky nejen zpochybňují stávající modely hematopoetické regulace, ale také kladou základy pro inovativní klinické aplikace,“ uvedl Dr. Ramin Shiekhattar, spoluautor studie, ředitel programu rakovinné epigenetiky v Sylvester Center a vedoucí oddělení rakovinné genomiky a epigenetiky. Článek byl publikován 16. července 2025 v časopise Developmental Cell.

Spolupráce

Dlouholetí spolupracovníci Nimer, Sheikhattar a jejich kolegové dříve informovali, že deaktivace TAF1 potlačuje onemocnění v modelu akutní myeloidní leukémie způsobené abnormálním genovým regulátorem AML1-ETO.

Zjistili, že TAF1 interaguje s proteinem AML1-ETO a aktivuje geny způsobující rakovinu.

TAF1 je součástí velkého molekulárního komplexu, který se váže na DNA a pomáhá aktivovat geny. Tento komplex se podílí na zahájení transkripce, procesu syntézy RNA z DNA.

V současné studii se vědci blíže podívali na to, jak TAF1 funguje během normálního vývoje krvinek.

Podpora buněčného zrání

Krevní buňky se tvoří z nezralých buněk v kostní dřeni zvaných hematopoetické kmenové buňky (HSC).

HSC jsou silné buňky. Používají se při transplantacích. Mají dvě klíčové funkce: schopnost sebeobnovy a schopnost diferenciace do zralých buněčných typů, včetně imunitních buněk (T a B buněk), myeloidních buněk (neutrofilů a monocytů), krevních destiček a červených krvinek. Tento proces se nazývá závazek k linii.

Nová data ukazují, že TAF1 je nezbytný pro správnou aktivaci genů zapojených do specializace linie u dospělých, ale hraje menší roli v udržování sebeobnovy HSC. Bylo také prokázáno, že TAF1 funguje odlišně během embryogeneze, kdy je poptávka po produkci krve mnohem vyšší.

„Zdá se, že TAF1 slouží jako klíčový molekulární přepínač, který integruje transkripční signály pro vyvážení udržování a diferenciace kmenových buněk u dospělých,“
řekl Dr. Ramin Sheikhattar, spoluautor studie.

Zpochybňování zavedených představ

Dříve se věřilo, že TAF1 a jeho komplex jsou nezbytné pro aktivaci všech genů v průběhu života jakékoli buňky.

Nová studie však dodává důkazy o tom, že TAF1 má selektivnější roli, včetně preferenční aktivace genů, které spouštějí diferenciaci HSC do zralých krvinek.

„Nejpřekvapivějším zjištěním je, že dospělé HSC mohou přežít bez esenciálního obecného transkripčního faktoru a že ztráta TAF1 ovlivňuje pouze geny spojené s diferenciací, a nikoli geny, které podporují sebeobnovu,“
řekl Dr. Fan Liu, první autor studie.

Nimerův tým spolu s bioinformatikem Dr. Felipem Beckedorffem také zjistil, že TAF1 nejen spouští transkripci, ale také odstraňuje dodatečné „brzdění“ transkripčního procesu.

Budoucí vyhlídky

Mezi budoucí výzkumné otázky patří zkoumání, zda má TAF1 podobné funkce v jiných kmenových buňkách důležitých pro rakovinu, jako jsou buňky v tlustém střevě nebo mozku.

Tyto objevy zároveň dávají impuls výzkumu léků cílených na TAF1, přičemž takové sloučeniny jsou v současné době ve vývoji.

Jednou z výzev v hematologii je nalezení léků, které by zabíjely rakovinné buňky, aniž by narušovaly normální hematopoézu. Tato data naznačují, že inhibitory TAF1 by mohly splňovat toto kritérium: inhibice TAF1 neinterferuje se samoobnovou kmenových buněk ani s tvorbou krevních buněk, což jsou procesy, které jsou pro život životně důležité.

„Klíčovou otázkou bylo, zda umlčení TAF1 naruší normální tvorbu krve. Tato studie říká, že ne,“
říká Dr. Steven Nimer.

Mezi další potenciální aplikace patří použití TAF1 ke zlepšení expanze HSC v laboratoři, což by mohlo zlepšit účinnost transplantace kmenových buněk.