Jaterní cirhóza

Jaterní cirhóza je chronická polyetiologická difuzní progresivní choroba jater, charakterizovaná výrazným snížením počtu funkčních hepatocytů, zvýšením fibrózy, restrukturalizací normální struktury parenchymu a vaskulárním systémem jater, vznikem regeneračních uzlin a rozvojem následné jaterní insuficience a portální hypertenze.

[1], [2], [3]

Epidemiologie

Úmrtnost na cirhózu je v různých zemích od 14 do 30 případů na 100 000 obyvatel.

V souvislosti s ireverzibilitou cirhózy při posuzování její prevalence mezi obyvatelstvem není hlavním kritériem tolik ukazatelů morbidity, jako je úmrtnost. V zemích západní Evropy a USA se četnost podle pitev pohybuje v rozmezí 3-9%.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Příčiny jaterní cirhóza

Jaterní cirhóza je progresivní fibróza, která vede k difuzní disorganizaci normální struktury jater, charakterizované tvorbou regeneračních uzlin obklopených hustou vláknitou tkání. Symptomy se často neobjevují po mnoho let a jsou často nespecifické (ztráta chuti k jídlu, až po anorexii, únavu a ztrátu tělesné hmotnosti). Symptomy v terminálním stadiu zahrnují portální hypertenzi, ascites a selhání jater. Diagnóza často vyžaduje biopsii jater. Léčba je obecně symptomatická.

Jaterní cirhóza je jednou z hlavních příčin úmrtí na celém světě. Příčiny tohoto onemocnění jsou stejné jako u fibrózy. Ve vyspělých zemích je většina případů způsobena chronickým zneužíváním alkoholu nebo chronickou virovou hepatitidou. V mnoha částech Asie a Afriky se cirhóza jater vyvíjí na pozadí chronické infekční hepatitidy B. Diagnóza této nemoci neznámé etiologie se stává méně a méně častou, jak bylo objeveno mnoho příčin jejího vývoje (například chronická hepatitida C, steatohepatitida).

Fibróza není synonymem cirhózy. Například vrozená jaterní fibróza není doprovázena rozvojem cirhózy; tato se také nevyskytuje v fibróze zóny 3 při srdečním selhání, v fibróze zóny 1, která je charakteristická pro obstrukci žlučových cest, jakož i v mezibuněčné fibróze pozorované u granulomatózních lézí jater.

Tvorba uzlin bez fibrózy, která je pozorována při částečné uzlové transformaci jater, také není cirhózou.

Podle pitevních kritérií je cirhóza jater nevratným difúzním procesem charakterizovaným výraznou fibrózní reakcí, restrukturalizací normální architektury jater, uzlové transformace a intrahepatických vaskulárních anastomóz.

Virová hepatitida

Virová hepatitida je příčinou virové cirhózy v 10-23,5% případů. Podle obrazového vyjádření E. M. Tareeva hraje virová hepatitida stejnou roli ve vývoji jaterní cirhózy jako revmatismus ve vývoji srdečních vad.

Konečný výsledek v jaterní cirhózy může skončit , chronické hepatitidy B, chronické hepatitidy C, chronické hepatitidy D, a pravděpodobně chronická hepatitida, G. V 30% případů (a podle některých - 50% ) chronická aktivní virová hepatitida se vyvíjí do cirhózy. Mezi chronickými nositeli HBsAg je jaterní cirhóza tvořena v 10% případů a podle morfologických studií bioptických vzorků ve 20-60% případů. Chronická hepatitida B se transformuje na cirhózu v 2,3% případů.

Jaterní cirhóza se vyvíjí u 20–25% pacientů s chronickou hepatitidou C a při histologické kontrole vzorků biopsie v 50%.

Nejčastěji se jedná o HCV genotyp 1b. Cirhóza HCV zůstává kompenzována po mnoho let a není rozpoznána.

Hlavním rysem chronické hepatitidy D je vysoká cirhóza. Jaterní cirhóza se vyvíjí u 13–14% pacientů s chronickou hepatitidou D, v dřívějším termínu než u jiných virových hepatitid, někdy jen několik měsíců.

Existuje názor, že cirhóza virové etiologie je charakterizována rychlejším tempem progrese a v důsledku toho kratší životností. Ve virové cirhóze je již 5 let po diagnóze úmrtnost 70% a v případě alkoholické cirhózy (s úplným ukončením konzumace alkoholu) 30%.

Autoimunitní hepatitida

Autoimunní hepatitida je charakterizována těžkým průběhem, její četnost přechodu v jaterní cirhóze je vyšší a prognóza je mnohem závažnější než u virové hepatitidy.

[11], [12], [13], [14], [15]

Chronické zneužívání alkoholu

Chronická intoxikace alkoholem je příčinou cirhózy v 50% případů. Onemocnění se obvykle vyvíjí 10-15 let po nástupu zneužívání alkoholu. Podle Thalera se cirhóza vyvíjí u mužů, kteří konzumují denně 60 gramů alkoholu, a 20 gramů u žen během určeného období.

[16], [17], [18], [19]

Geneticky způsobené metabolické poruchy

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Nedostatek α1-antitrypsinu

A1-antitrypsin je glykoprotein syntetizovaný v játrech. Inhibuje trypsin, elastázu, kolagenázu, chymotrypsin, plasmin. Bylo izolováno 24 alel genu a1-antitrypsinu, zděděného codominantem. Jaterní cirhóza se vyskytuje u více než poloviny pacientů s homozygotní formou deficit a1-antitrypsinový deficit. V krvi pacientů je koncentrace a1-antitrypsinu a a2-globulinu snížena, zatímco v játrech jsou depozity a1-antitrypsinu a tvoří se protilátky proti němu. Předpokládá se, že a1-antitrypsinové vklady jsou způsobeny předchozí nekrózou hepatocytů. Nedostatek a1-antitrypsinu v krvi a jeho ukládání v hepatocytech způsobuje přecitlivělost jater na škodlivé účinky alkoholu a jiných hepatotropních toxinů, narušují syntézu a transport proteinů. Nejčastěji dochází k rozvoji deficitu a1-antitrypsinu. primární biliární cirhóza.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Deficit galaktóz-1-fosfát uridyltransferázy

Vrozený nedostatek galaktosa-1-fosfát-uridyltransferázy vede k rozvoji galaktosémie. Současně vzniká ranná dětská cirhóza. Mechanismus vývoje této cirhózy není znám.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Nemoci akumulace glykogenu

Vrozený nedostatek enzymu amylo-1,6-glykosidáza vede k rozvoji onemocnění akumulace glykogenu a cirhózy jater.

[40], [41], [42]

Hemochromatóza a hepatocerebrální dystrofie (Wilson-Konovalovova choroba)

Tato onemocnění jsou geneticky determinovaná a vedou k rozvoji cirhózy jater.

[43]

Chemické toxické látky a léčiva

Jaterní cirhóza se může tvořit pod vlivem následujících toxických látek:

• průmyslové jedy (tetrachlormethan, dimethylnitrosamin, chloroform, benzen, nitro a aminosloučeniny atd.);
• soli těžkých kovů (chronická intoxikace rtutí atd.);
• houbové jedy (phalloidin, faloin, beta-amanitin) způsobují masivní jaterní nekrózu, následovanou tvorbou cirhózy;
• aflatoxiny (vyskytují se v přezimovaných zrnech, kukuřici, rýži).

Některé léčivé látky s prodlouženým užíváním mohou navíc způsobit rozvoj jaterní cirhózy:

• metildofa;
• isoniazid;
• kyselina para-aminosalicylová (PAS);
• iprazid;
• přípravky obsahující arsen;
• ve velkých dávkách;
• cytostatika (zejména metotrexát);
• steroidní anabolické léky a androgeny.

Androgeny, anabolické steroidy, velká trankvilizéry mohou způsobit biliární cirhózu. Zbytek výše zmíněných léků může vést k rozvoji post-nekrotické cirhózy v důsledku akutní hepatitidy vyvolané akutními léky s submassive nebo small-fokální nekrózou.

[44], [45]

Obstrukce extrahepatického a intrahepatického žlučového traktu

Intrahepatická biliární obstrukce autoimunitního geneze vede k rozvoji primární biliární cirhózy. Sekundární biliární cirhóza se vyvíjí v důsledku dlouhodobého narušení odtoku žluči na úrovni velkých intrahepatických a extrahepatálních žlučovodů (cholelitiáza, zánětlivá a jizevní onemocnění trávicího ústrojí, zúžení žlučových cest; nádory hepato-pankreatoduodenální zóny, kongenitální extrahepatické žlučové cesty, cystická rozšíření to intrahepatální žlučové kódy - Caroli onemocnění ). Nejpříznivějším zázemím pro rozvoj cirhózy je neúplná obstrukce žlučovodu. Cirhóza se vyvíjí v 3-18 měsících. Po porušení průchodnosti.

[46], [47], [48], [49], [50], [51]

Prodloužená žilní stáza v játrech

Prodloužená žilní kongesce v játrech přispívá k rozvoji cirhózy jater. Žilní kongesce je nejčastěji způsobena srdečním selháním (zejména u trikuspidální insuficience), méně často konstrikční perikarditidou a endoflebitidou jaterní žíly (choroba Budd-Chiari).

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Kombinovaný účinek etiologických faktorů

Přibližně 50% jaterní cirhózy se vyvíjí pod vlivem několika etiologických faktorů. Aktivní virová hepatitida B a zneužívání alkoholu, městnavé srdeční selhání a chronický alkoholismus jsou nejčastěji kombinovány. Jsou možné i jiné kombinace etiologických faktorů.

Randyu-Oslerova choroba

Randyu-Oslerova choroba (dědičná hemoragická teleangiektázie) je vzácnou příčinou cirhózy jater, která je považována za specifický projev tohoto onemocnění a je pravděpodobné, že se bude vyvíjet v důsledku vrozené inferiority cévního systému jater a v souvislosti s rozvojem arteriovenózních aneuryzmat.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66],

Kryptogenní cirhóza

Cirhóza jater neznámé etiologie (kryptogenní) se vyvíjí ve 12-40% případů. Kryptogenní cirhóza zahrnuje primární biliární cirhózu jater, cirhózu u dětí ve věku 6 měsíců. Až 5 let v Indii a dalších.

Příčinou cirhózy mohou být další faktory:

• Podvýživa
• Infekce. Plazma malárie nezpůsobuje cirhózu. Zdá se, že cirhóza v malárii je způsobena podvýživou nebo virovou hepatitidou.
• Syfilis může způsobit cirhózu pouze u novorozenců.
• U schistosomiázy vyvolávají parazitová vajíčka růst vláknité tkáně v portálových oblastech. V některých zemích může být příčinou cirhózy v kombinaci se schistosomiázou další onemocnění, například virová hepatitida C.
• Granulomatóza Fokální granulomy, jako je brucelóza, tuberkulóza a sarkoidóza, jsou řešeny s rozvojem fibrózy, ale nejsou zde žádné regenerační uzly.
• Kryptogenní cirhóza je kolektivní koncept a odkazuje na cirhózu nejasné etiologie. Jeho četnost se v jednotlivých zemích liší; ve Spojeném království kryptogenní cirhóza tvoří 5-10% veškeré cirhózy jater - a v zemích s vyšším výskytem alkoholismu, například ve Francii nebo v průmyslových oblastech Spojených států, je její četnost ještě nižší. Diagnóza kryptogenní cirhózy bude prováděna méně často, jak rostou specifické diagnostické testy. Vývoj metod detekci HBsAg a protilátek proti viru hepatitidy C umožnily stanovení že mnoho případů cirhózy, dříve považovaných za kryptogenní, je způsobeno virovou hepatitidou. Detekce protilátek proti mitochondriím a hladkým svalům, stejně jako důkladnější analýza histologických změn v játrech, umožňuje připisovat část kryptogenní cirhózy autoimunitní chronické hepatitidě a PBC. U některých pacientů může být kryptogenní cirhóza jater způsobena alkoholismem, který v průběhu let popírají nebo na které zapomněli. U některých pacientů však musí být cirhóza rozpoznána jako kryptogenní.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Patogeneze

Existují individuální rozdíly v rychlosti progrese fibrózy s transformací na cirhózu, morfologický obraz cirhózy, navzdory stejnému škodlivému faktoru. Důvody těchto rozdílů nejsou známy.

V reakci na poškození indukují růstové regulátory hepatocelulární hyperplazii (rozvoj regeneračních uzlin) a arteriální růst (angiogeneze). Cytokiny a jaterní růstové faktory (například epiteliální růstový faktor, růstový faktor hepatocytů, transformační růstový faktor alfa, faktor nekrózy nádorů) se odlišují od růstových regulátorů. Inzulín, glukagon a intrahepatický průtok krve jsou také rozhodující při tvorbě uzlů.

Angiogeneze vede k tvorbě nových cév uvnitř vláknité tkáně obklopující uzly; Tyto intervaskulární "můstky" spojují cévy jaterní tepny a portální žíly s jaterními venulami, čímž obnovují intrahepatický průtok krve. Tato vaskulární spojení poskytují venózní odtok relativně nízkého objemu se zvýšeným tlakem, který není schopen přijímat tak velký objem krve, čímž se zvyšuje tlak v portální žíle. Tyto změny v průtoku krve v uzlech spolu s kompresí jaterních žilek a regeneračních uzlin přispívají k rozvoji portální hypertenze.

Cirhóza jater může způsobit intrapulmonální posunutí zprava doleva a zhoršenou ventilaci / perfuzi, a tedy hypoxii. Progresivní ztráta funkce jater vede k selhání jater a ascitu. Hepatocelulární karcinom často komplikuje průběh cirhózy, zejména cirhózy, která je důsledkem chronické virové hepatitidy B a C, hemochromatózy, alkoholického onemocnění jater, deficitu a1-antitrypsinu a glykogenózy.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85]

Gistopatologie

Při tomto onemocnění dochází současně k regeneraci uzlin a fibróze. Úplně nevytvořené jaterní uzliny, uzliny bez fibrózy (nodulární regenerativní hyperplazie) a vrozená fibróza (tj. Široce rozšířená fibróza bez regeneračních uzlin) nejsou skutečnou cirhózou. Onemocnění může být mikronodulární nebo makronodulární. Mikronodulární verze je charakterizována rovnoměrně malými uzly (o průměru <3 mm) a tlustými pravidelnými tvarovanými chomáči pojivové tkáně. Zpravidla neexistuje žádná lobulární struktura v uzlech; terminální (centrální) jaterní venule a portální triády jsou dezorganizované. V průběhu času se makronodulární varianta často vyvíjí, ve které mají uzly jinou velikost (od 3 mm do 5 cm v průměru) a obsahují nějakou poměrně normální lobulární strukturu portálových triád a centrálních venul. Široké vláknité svazky různých tlouštěk obklopují velké uzly. Zničení normální architektury jater zahrnuje koncentraci portálových triád uvnitř vláknitých šňůr. Kombinovaná verze (neúplná střední cirhóza jater) kombinuje prvky mikronodulárních a makronodulárních variant.

Patogeneze jaterní cirhózy je determinována etiologickými rysy, stejně jako mechanismem vlastní progresivní cirhózy, která je společná pro všechny formy tohoto onemocnění.

Virová cirhóza se vyvíjí v důsledku přetrvávání virové infekce a výsledného imuno-zánětlivého procesu, cytopatického (hepatotoxického) účinku viru hepatitidy D a viru hepatitidy C, vývoje autoimunitních reakcí.

Při vývoji autoimunní cirhózy hrají hlavní roli autoimunitní reakce, které způsobují výrazný imunitně-zánětlivý proces s nekrózou jaterní tkáně.

V patogenezi alkoholické cirhózy, poškození hepatocytů alkoholem a produkt jeho metabolismu acetaldehydem, vývoj autoimunitního zánětlivého procesu (v reakci na ukládání alkoholického hyalinu v játrech) a stimulace fibrózy v játrech pod vlivem alkoholu jsou klíčové.

Důležitý je výskyt srdeční (kongestivní) cirhózy, snížení srdečního výdeje, venózní retrográdní kongesce, snížení perfuzního tlaku krve vstupující do jater, rozvoj hypoxie hepatocytů, vedoucí k atrofii a nekróze hepatocytů, zejména v centrální části jaterních lobulů.

Ve všech případech cirhózy jater je centrálním mechanismem v patogenezi mechanismus self-progrese cirhózy a stimulace tvorby pojivové tkáně.

Mechanismus vlastní progrese jaterní cirhózy je následující. Výchozím faktorem morfogenézy cirhózy je smrt jaterního parenchymu. V postnecrotické jaterní cirhóze dochází k masivní nebo submassive nekróze parenchymu. Na místě ztracených hepatocytů odezní retikulinové jádro, vytvoří se organická jizva. Plavidla portálního traktu se blíží centrální žíle. Jsou vytvořeny podmínky pro průchod krve z jaterní tepny a systému portální žíly do centrální žíly, obchází sinusoidy umístěné v blízkosti neporušených oblastí jater. Za normálních podmínek, portální žíla a jaterní tepna přes terminální destičku darují krev krevům sinusoidů umístěných mezi paprsky hepatocytů v laloku, a pak krev proudí ze sinusoidů do centrální (jaterní) žíly.

Průtok krve, který obchází sinusoidy v neporušených oblastech jater, vede k jejich ischemizaci a následně k nekróze. Při nekróze se vylučují látky, které stimulují regeneraci jater, vyvíjejí se regenerační uzly, které stlačují krevní cévy a přispívají k dalšímu narušení průtoku krve v játrech.

Produkty rozkladu hepatocytů stimulují zánětlivou reakci, tvoří se zánětlivé infiltráty, které se šíří z portálových polí do centrálních částí laloků a přispívají k rozvoji postsynusoidálního bloku.

Zánětlivý proces v jaterní cirhóze je charakterizován intenzivní fibrózou. Vytvoří se septa pojivové tkáně. Obsahují cévní anastomózy, spojují centrální žíly a portální trakt, loule je fragmentována do pseudo-segmentů. Vztah mezi portálními cévami a centrální žílou se mění v pseudo-segmentech, centrální žíla se nenachází ve středu pseudo-segmentu a po obvodu nejsou žádné portálové triády. Pseudo-segmenty jsou obklopeny vazivovými tkáněmi spojivové tkáně, které spojují centrální žíly s větvemi jaterní žíly (intrahepatické porto-caval shunty). Krev vstupuje okamžitě do systému jaterní žíly, obchází parenchyma parenchymu a způsobuje ischémii a nekrózu. To je také usnadněno mechanickou kompresí žilních jater jater pojivovou tkání.

Regenerační uzly mají svůj nově vytvořený portální trakt, mezi portální žílou a jaterní tepnou a jaterní žílou se vyvíjejí anastomózy.

V patogenezi všech typů cirhózy jater, aktivace peroxidace lipidů, má velký význam také tvorba volných radikálů a peroxidů, které poškozují hepatocyty a přispívají k jejich nekróze.

V posledních letech byly hlášeny role keshonů v patogenezi jaterní cirhózy. Keylony jsou tkáňově specifické, ale nespecifické mitotické inhibitory, které regulují růst tkáně potlačením buněčného dělení. Nacházejí se v buňkách všech tkání. Keylons jsou peptidy nebo glykopeptid, jejich působení se provádí podle principu negativní zpětné vazby. Existují dva typy šalonů:

• první typ chalonů zabraňuje přechodu buněk, které se připravují na dělení z G fáze buněčného cyklu do fáze S;
• Chalony druhého typu blokují přechod buněk z fáze G2 do mitózy.

Vědecký výzkum ukázal, že extrakt jater pacientů s aktivní cirhózou jater nejenže nemá inhibiční účinek, ale dokonce způsobuje významnou stimulaci mitotické aktivity hepatocytů v regenerujících se játrech. To naznačuje, že Keilons přispívá k rozvoji regeneračních uzlin v cirhóze jater.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93]

Vývoj cirhózy jater

Nekróza způsobuje určité změny v játrech; nejvýznamnější z nich jsou kolaps jaterních lobulů, difúzní tvorba vláknité septy a výskyt regeneračních uzlů. Bez ohledu na etiologii nekrózy je histologický obraz ve studiu jater vždy stejný. Samotná nekróza při pitvě již nemůže být detekována.

Po nekróze hepatocytové fibrózy se vyvíjí. Takže po portální hepatitidě v přístavu 1 se objeví portoportální fibrózní septa. Nekróza drenáže v zóně 3 vede k rozvoji centrální centrální fibrózy. Po fokální nekróze se vyvíjí fokální (fokální) fibróza. V oblastech buněčné smrti vznikají regenerační uzly, které narušují normální architekturu jater a vedou k rozvoji cirhózy.

Na periferii regeneračních uzlů v oblasti centrální septické septy jsou zachovány sinusoidy. Prokrvení z portální žíly funkční jaterní tkáně, zejména centrální části uzlin (zóna 3), je narušeno, což může přispět k progresi cirhózy i po odstranění příčiny. V prostoru Disse se tvoří patologická kolagenová matrice, která zabraňuje normálnímu metabolismu mezi krví sinusoidů a hepatocytů.

Fibroblasty se objevují kolem mrtvých hepatocytů a proliferujících duktulí. Fibróza (kolagenizace) je na počátku stále reverzibilní, ale po vytvoření v zóně 1 a v segmentech buněk, které neobsahují buňky, se stává nevratným. Lokalizace fibrózní septa závisí na příčině cirhózy. Například u hemochromatózy způsobuje ukládání železa fibrózu portální zóny a v alkoholismu převažuje fibróza zóny 3.

Obvykle matrice pojivové tkáně jater obsahuje kolagen typu IV, laminin, heparansulfát, proteoglykan a fibronektin. Všechny jsou umístěny v suterénní membráně. Poškození jater vede ke zvýšení extracelulární matrice, která obsahuje kolagen typu I a III, tvořící fibrily, stejně jako proteoglykany, fibronektin, kyselinu hyaluronovou a další glykokonjugáty matrice.

Tvorba fibrózní jizvy je výsledkem prevalence procesů tvorby extracelulární matrix nad její destrukcí. Jedná se o komplexní a vícesložkové procesy.

V budoucnu by jejich lepší pochopení umožnilo vyvinout nové metody léčby. Fibróza v raných stadiích vývoje je reverzibilní proces; cirhóza jater, která je charakterizována křížovými vazbami mezi kolagenními vlákny a regeneračními uzly, je nevratná.

Hepatální stelátová buňka (také nazývaná lipocyt, tuk-ukládací buňka, Ito buňka, pericyte) je hlavním účastníkem fibrogeneze. Nachází se v prostoru Disse mezi endotelovými buňkami a povrchem hepatocytů čelících sinusoidu. Podobné perivaskulární buňky se nacházejí v ledvinách a dalších tkáních. V klidu ve stelátových buňkách jater jsou tukové kapičky obsahující vitamin A ; obsahují hlavní zásoby tělesných retinoidů. Buňky exprimují desmin, protein tvořící vlákno ve svalové tkáni.

Poškození jater aktivuje stelátové buňky. Proliferují a zvyšují se, tukové kapky obsahující retinoidy z nich zmizí, hrubé endoplazmatické retikulum se zvyšuje, objevuje se specifický protein hladkého svalstva a-aktin. Zvyšuje se počet receptorů k cytokinům, které stimulují proliferaci a fibrogenezi. V současné době nejsou aktivační faktory stelátových buněk dostatečně pochopeny. Možná je důležitý transformační růstový faktor beta (TGF-beta), vylučovaný Kupfferovými buňkami. Aktivační faktory stelátových buněk mohou být také vylučovány hepatocyty, destičkami a lymfocyty.

Cytokiny, které působí na aktivované buňky, mohou způsobit proliferaci (například růstový faktor krevních destiček) a stimulovat fibrogenezi (například TGF-beta). Řada dalších růstových faktorů a cytokinů působí také na stelátové buňky, včetně fibroblastového růstového faktoru, interleukinu-1 (IL-1), epidermálního růstového faktoru (EGF) a nádorového nekrotického faktoru a (TNF-alfa). Některé z nich jsou vylučovány Kupfferovými buňkami, stejně jako stelátovými buňkami, které poskytují autokrinní regulaci. Kromě toho jsou stelátové buňky ovlivněny acetaldehydem, který vzniká při metabolismu alkoholu, a produkty lipidové peroxidace, které vznikají v důsledku škodlivého účinku alkoholu nebo nadbytku železa. Proliferace stelátových buněk stimuluje trombin. Poškození extracelulární matrice stelátovými buňkami přispívá k jejich aktivaci.

Aktivované stelátové buňky (myofibroblasty) získávají vlastnosti charakteristické pro buňky hladkého svalstva a jsou schopny kontrakce. Syntetizují endothelin-1, který může způsobit jejich redukci. Tyto buňky se také mohou podílet na regulaci průtoku krve.

Dalším významným faktorem při tvorbě vláknité tkáně je rozpad matricových proteinů. To je poskytováno množstvím enzymů volal metaloproteinases. Existují 3 hlavní skupiny těchto enzymů: kolagenáza, gelatináza a stromelysiny. Kolagenázy ničí intersticiální kolagen (typy I, II a III), gelatinázy - kolagen bazálních membrán (typ IV) a želatinu. Stromelysiny mohou zničit mnoho dalších proteinů, včetně proteoglykanů, lamininu, želatin a fibronektinu. Syntéza těchto enzymů se vyskytuje hlavně v Kupfferových buňkách a v aktivovaných stelátových buňkách. Aktivita metaloproteináz je potlačena tkáňovými inhibitory metaloproteináz (TIMP). Aktivované stelátové buňky vylučují TIMP-1, a proto hrají hlavní úlohu nejen při syntéze vláknité tkáně, ale také při destrukci matrice. Bylo zjištěno, že u alkoholických onemocnění jater, v cirhotických a cirhotických stadiích, se obsah TIMP zvyšuje v krvi.

Po poškození jater mají velký význam včasné změny v matrici v prostoru Disse, ukládání kolagenu typu I, III a V, které tvoří fibrily, a fibronektin. Sinusoidy jsou transformovány do kapilár (kapiláry), endothelium fenestra mizí, což narušuje metabolismus mezi hepatocyty a krví. Experiment ukázal, že stenóza sinusoidů zvyšuje vaskulární rezistenci v játrech a způsobuje portální hypertenzi. Progresi fibrózy narušuje architekturu jater a způsobuje rozvoj cirhózy a portální hypertenze.

[94], [95], [96], [97]

Cytokiny a růstové faktory v játrech

Kromě účasti na fibrogenezi, cytokiny vykonávají mnoho dalších funkcí. Tyto proteiny působí jako hormony, koordinují buněčnou diferenciaci a udržují nebo obnovují normální homeostázu. Poskytují nejen intrahepatické intercelulární interakce, ale také spojení jater s jinými orgány. Cytokiny se podílejí na regulaci metabolismu aminokyselin, proteinů, sacharidů, lipidů a minerálů. Interagují s takovými klasickými hormony jako glukokortikoidy. Protože mnoho cytokinů, kromě specifických prozánětlivých účinků, působí jako růstové faktory, pokusy o separaci cytokinů a růstových faktorů se zdají být poněkud umělé.

Prozánětlivé cytokiny jako TNF-a, IL-1 a IL-6 se tvoří v játrech, zejména v Kupfferových buňkách. Kromě toho jsou krevní cytokiny inaktivovány v játrech, což oslabuje jejich systémový účinek. Možná, že porušení této inaktivace v cirhóze je příčinou některých pozorovaných imunitních poruch.

Cytokiny jsou tvořeny za účasti monocytů a makrofágů aktivovaných endotoxinem vylučovaným ve střevě. Endotoxemie v cirhóze je způsobena zvýšením permeability střevní stěny a potlačením aktivity Kupfferových buněk, které absorbováním endotoxinu neutralizují a odstraňují ji. To vede k tvorbě přebytku monokinů.

Cytokiny způsobují některé systémové projevy cirhózy, jako je horečka a anorexie. TNF-a, IL-1 a interferon a zvyšují syntézu mastných kyselin, v důsledku čehož se vyvíjí tuková infiltrace jater.

Cytokiny inhibují regeneraci jater. Pod vlivem IL-6, IL-1 a TNF-a, syntéza proteinů akutní fáze, včetně C-reaktivního proteinu, A-amyloidu, haptoglobinů, faktoru B komplementu a alfa1-antitrypsinu, začíná v játrech.

Nezvykle vysoká schopnost regenerace jater je známa i po významném poškození, například virové hepatitidě nebo v důsledku její resekce. Regenerace začíná interakcí růstových faktorů se specifickými receptory buněčných membrán.

Hepatocytový růstový faktor je nejsilnějším stimulátorem syntézy DNA zralými hepatocyty, které iniciují regeneraci jater po poranění. Může však být syntetizován nejen buňkami jater (včetně stelátových buněk), ale také buňkami jiných tkání, stejně jako nádorovými buňkami. Jeho syntéza je regulována mnoha faktory, včetně IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, glukokortikoidů. Pod vlivem TGF je také zvýšen růst jiných typů buněk, jako jsou melanocyty a hematopoetické buňky.

Epidermální růstový faktor (EGF) se tvoří v hepatocytech během regenerace. Na membráně hepatocytů je velký počet receptorů EGF; Kromě toho jsou v jádře hepatocytů přítomny receptory. Nejaktivnější EGF je absorbován v zóně 1, kde je regenerace zvláště intenzivní.

Transformační růstový faktor a. (TGF-alfa) má část řetězce, která je 30-40% délky její molekuly, která je homologní s EGF a může se vázat na receptory EGF, což stimuluje reprodukci hepatocytů.

Transformační růstový faktor beta1 (TGF-beta1) je pravděpodobně hlavním inhibitorem proliferace hepatocytů; během regenerace jater se uvolňuje ve velkém množství neparenchymálními buňkami. V experimentu na buněčných kulturách TGF-beta1 vykazoval jak stimulační, tak inhibiční účinky, které závisely na povaze buněk a podmínkách jejich kultivace.

Příjem aminokyselin kulturou hepatocytů pod vlivem EGF je zvýšen a pod vlivem TGF-beta klesá.

Vliv všech růstových faktorů a cytokinů je realizován pouze ve vzájemné interakci; Mechanismus této interakce je složitý, množství informací o něm rychle roste.

[98]

Monitorování fibrogeneze

Metabolismus pojivové tkáně zahrnuje specifické proteiny a metabolické produkty, jejichž obsah při vstupu do plazmy může být stanoven. Získaná data však bohužel odrážejí aktivitu fibrogeneze v těle jako celku a ne v játrech.

Během syntézy kolagenových fibril typu III z molekuly prokolagenu se uvolňuje aminokoncový peptid prokolagenu typu III (P-III-P). Jeho obsah v séru nemá diagnostickou hodnotu, ale umožňuje monitorování fibrogeneze jater, zejména u pacientů s alkoholismem. Při chronických onemocněních jater, primární biliární cirhóze (PBC) a hemochromatóze může zvýšená hladina P-III-P odrážet spíše zánět a nekrózu než fibrózu. Hladina tohoto peptidu je zvýšena u dětí, těhotných žen a pacientů s renální insuficiencí.

Byly studovány další látky: propeptid prokolagenu typu IV, laminin, undulin, kyselina hyaluronová, TIMP-1 a integrin-beta 1. Obecně platí, že tyto faktory mají větší vědecký význam a nemají klinický význam. V diagnostice jaterní fibrózy a cirhózy nemohou sérologické testy nahradit jaterní biopsii.

[99], [100], [101], [102], [103]

Patogeneze portální hypertenze

Portální hypertenze je nejdůležitějším syndromem cirhózy jater a má komplexní genezi.

Při rozvoji portální hypertenze jsou důležité následující hlavní mechanismy:

• postinusoidální blokování průtoku krve v játrech (stlačení větví portální žíly uzly regenerujících hepatocytů nebo růst vláknité tkáně);
• fibroza perisinusoidală;
• přítomnost arteriovenózních anastomóz v nitrobuněčné vazivové tkáni (přenos jaterního arteriálního tlaku na portální žílu);
• portální infiltrace a fibróza;
• zvýšený průtok krve do jater.

První tři z těchto faktorů vedou ke zvýšení nitrosínusového tlaku, přispívají k rozvoji ascitu a selhání jater.

Poslední dva mechanismy portální hypertenze jsou zodpovědné za zvýšení presinusoidálního tlaku a vývoj extrahepatálních projevů portální hypertenze.

V důsledku portální hypertenze se vyvinuly nejdůležitější klinické projevy jaterní cirhózy - porto-caval anastomóz, ascitu a splenomegálie.

Významným důsledkem vývoje porto-caval anastomóz a bypassu obcházejícím jaterní parenchymus je jeho částečné funkční postižení. To zase přispívá k rozvoji bakteriémie (důsledek vypnutí retikulohistiociačního systému jater, střevní dysbiózy a zhoršené funkce), endotoxemie; nedostatečná inaktivace aldosteronu, estrogenu, histaminu; pokles hepatotropních látek vstupujících do jater ( inzulinu, glukagonu ) a zhoršená funkce hepatocytů.

Nejzávažnějším a prognosticky nepříznivým důsledkem posunu porto-caval je exogenní (porto-caval) kóma.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112]

Patogeneze hepatocelulárního selhání

Spolu s portální hypertenzí je nejdůležitějším projevem cirhózy jater hepatocelulární insuficienční syndrom a je způsoben následujícími příčinami:

• pokračující působení primárního patogenního (etiologického) faktoru a autoimunitních procesů;
• hemodynamické poruchy v játrech (odstranění krve z jater přes porto-caval anastomózy, intrahepatické posunutí krve a snížení prokrvení jaterního parenchymu, poškození intragenerální mikrocirkulace).

Vzhledem k působení výše uvedených faktorů se snižuje hmotnost fungujících hepatocytů a jejich funkční aktivita vede k rozvoji hepatocelulární insuficience, jejíž nejtěžším projevem je jaterní kóma.

[113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121]

Symptomy jaterní cirhóza

Cirhóza může být asymptomatická po mnoho let. Často jsou první příznaky cirhózy jater neobvyklé (celková slabost, anorexie, malátnost a ztráta tělesné hmotnosti). Játra jsou obvykle hmatná a zhutněná, s tupým okrajem, ale někdy malá a její palpace je obtížná. Uzly obvykle nejsou hmatové.

Zpravidla, podvýživa, spolu s anorexií a vyčerpanou dietou, nedostatečná sekrece žluči způsobuje malabsorpci tuků a vitaminů rozpustných v tucích. Typicky je u pacientů s cirhózou způsobenou alkoholickým onemocněním jater pozorována enzymatická insuficience pankreatu, která přispívá k malabsorpci.

Pokud je přítomna cholestáza (například v případě primární biliární cirhózy), může se objevit žloutenka, svědění kůže a xanthalasma. Portální hypertenze je komplikována gastrointestinálním krvácením z křečových žil jícnu a žaludku, gastropatie nebo hemoroidních varixů; splenomegalie a hypersplenismus; portosystemická encefalopatie a ascites. V terminálním stadiu onemocnění se může vyvinout selhání jater, které vede ke koagulopatii, případně hepatorenálnímu syndromu a rozvoji žloutenky a jaterní encefalopatie.

Jiné klinické symptomy mohou indikovat chronické jaterní onemocnění nebo chronické zneužívání alkoholu, ale nejsou charakteristické pro cirhózu jater: svalová hypotrofie, erytém palmy, zvětšení příušní žlázy, bílé nehty, kontraktura Dupuytren, žíly pavouků (obvykle <10), gynekomastie, axilární vypadávání vlasů, atrofie varlat a periferní neuropatie.

[122]

Formuláře

Mezinárodní klasifikace chronických difuzních jaterních onemocnění (Světová asociace pro studium onemocnění jater, Acapulco, 1974; WHO, 1978) rozlišuje následující morfologické formy jaterní cirhózy: mikronodulární, makronodulární, smíšené (makro-mikronodulární) a neúplné septály.

Hlavním kritériem pro oddělení cirhózy je velikost uzlin.

V mikronodulární cirhóze je povrch jater reprezentován malými uzly o průměru 1 až 3 mm, pravidelně rozmístěnými a téměř stejně velkými, oddělenými tenkou (přibližně 2 mm širokou) pravidelnou sítí jizevních tkání. Mikroskopicky charakterizované přítomností tenké, přibližně stejné šířky septa pojivové tkáně, disekce jaterního laloku do oddělených pseudo-segmentů, přibližně stejných velikostí jako pseudo-segmenty, zpravidla neobsahují portální plochy a jaterní žíly.

Játra s mikronodulární cirhózou se nezvyšují dramaticky nebo mají normální velikost. Tato forma cirhózy je nejvíce charakteristická pro chronický alkoholismus, obstrukci žlučových cest, hemochromatózu a prodlouženou venózní stázu v játrech.

S makronodulární cirhózou, játra jsou obvykle ostře deformovaná. Jeho povrch je tvořen nepravidelně umístěnými uzly různé velikosti (výrazně větší než 3 mm, někdy až 5 cm v průměru), které jsou odděleny nepravidelnými, různými šířkami vláken pojivové tkáně. Mikroskopicky, makronodulární cirhóza jater je charakterizována pseudo-segmenty různých velikostí; nepravidelná síť pojivové tkáně ve formě kordů různých šířek, často obsahujících tři nebo více úzce rozmístěných portálových triád a středových žil.

Smíšená makro-mikronodulární cirhóza jater kombinuje vlastnosti mikro- a makronodulární cirhózy a ve většině případů je přechodným stadiem přechodu mikronodulární cirhózy na makronodulární.

Obvykle, když smíšený, počet malých a velkých uzlů je téměř stejný.

Neúplná septální cirhóza je charakterizována přítomností septa pojivové tkáně, disekcí parenchymu a často končící slepě, bez spojení portálového pole s centrální žílou. Je zde regenerace, ale stává se nodulární, ale difúzní. Histologicky se to projevuje ve formě dvouřadých jaterních destiček a pseudodululární proliferace hepatocytů („tvorba rozet“).

Kromě toho jsou mikroskopicky izolovány monolobulární, multilobulární a monomultilobulární formy jaterní cirhózy.

Typicky, mikronodulární cirhóza je monolobular (mikronodular uzliny sestávají z části jednoho lobule); makronodulární multilobular (falešné laloky zahrnují pozůstatky mnoha lobulů); makromiconodular monomultilobular (počet mono- a multilobulárních laloků je přibližně stejný).

[123], [124], [125],

Klasifikace jaterní cirhózy

Jednotná klasifikace cirhózy neexistuje. Většina odborníků považuje za vhodné klasifikovat cirhózu v závislosti na etiologii, morfologických vlastnostech, stadiu portální hypoxie a hepatocelulární insuficienci, aktivitě zánětlivého procesu, možnostech průběhu.

[126], [127], [128]

Diagnostika jaterní cirhóza

Jaterní cirhóza je diagnostikována, když je v ní detekováno více míst v kombinaci s fibrózou. To lze provést přímým zobrazením, jako je laparotomie nebo laparoskopie. Je však nepraktické provádět laparotomii speciálně pro diagnózu cirhózy, protože i při kompenzované funkci jater může být příčinou vzniku selhání jater.

S laparoskopií na povrchu jater jsou viditelné uzly, které mohou být podrobeny cílené biopsii.

Když scintigrafie odhalila snížení absorpce radiofarmak, její nerovnoměrné rozložení a absorpce slezinou a kostní dřeň. Uzly nejsou vykresleny.

Když se ultrazvuk (ultrazvuk jater) příznaky cirhózy jsou nerovné hustoty a jaterní tkáně oblasti zvýšené echogenicity. Ocasní část je zvýšena. Před vznikem ascitu však ultrazvuková data neumožňují diagnostiku cirhózy. Místa regenerace se mohou podobat oblastem fokálního poškození jater. Aby se vyloučila jejich maligní povaha, je nutné dynamické pozorování nebo stanovení hladiny a a-fetoproteinu.

Diagnóza cirhózy a její komplikace pomocí výpočetní tomografie (CT) je ekonomicky životaschopná. CT scan břišní dutiny umožňuje odhadnout velikost jater a odhalit nerovnosti jeho povrchu způsobené uzly. Na počítačových tomogramech není možné rozpoznat uzly regenerace od zbytku tkáně jater. CT vyšetření odhalí tukové infiltrace, zvýšení hustoty jaterní tkáně způsobené ukládáním železa a léze. Po intravenózním podání kontrastní látky jsou vizualizovány portální a jaterní žíly, stejně jako kolaterální cévy a zvětšená slezina - spolehlivé známky portální hypertenze. Identifikace velkých kolaterálních cév, které jsou obvykle umístěny kolem sleziny nebo jícnu, slouží jako doplňující informace k klinickým příznakům chronické portosystémové encefalopatie. Detekce ascitu je možná. V přítomnosti žlučníku nebo ve společných žlučovodech na počítačových tomogramech můžete vidět jejich stíny. CT sken je účinnou metodou pro monitorování cirhózy. Pod kontrolou CT můžete provádět cílenou biopsii jater s minimálním rizikem.

Diagnostika cirhózy z biopsie může být obtížná. Zbarvení na retikulínu a kolagenu umožňuje odhalit kolem uzlin okraj vláknité tkáně.

Nedostatek portálních traktů, porucha cévního vzoru, identifikace větví jaterní tepny, které nejsou doprovázeny větvemi portální žíly, přítomnost uzlin s fibrózním septa, heterogenita velikostí a vzhled hepatocytů v různých oblastech, zahušťování jaterních paprsků má diagnostický význam.

[129]

Vyhodnocení funkce jater

selhání jater projevuje žloutenka, ascites, encefalopatie, nízká úroveň sérový albumin, nedostatek protrombinu, které není možné opravit jmenování nedostatek vitamínu K vitamin k.

Portální hypertenze je diagnostikována na základě splenomegalie a křečových žil jícnu, stejně jako zvýšeného tlaku v portální žíle, který může být detekován moderními výzkumnými metodami.

Dynamické pozorování klinického a histologického obrazu a biochemických ukazatelů funkce jater umožňuje vyhodnotit průběh cirhózy, která může být progresivní, regresivní nebo stabilní.

[130], [131], [132], [133]

Příklady formulace diagnózy cirhózy

Diagnóza každého pacienta by měla být formulována s uvedením etiologie, morfologických změn a funkce jater. Níže jsou uvedeny příklady podrobných klinických diagnóz.

1. Krupnouzlovoy progresivní cirhóza ve výsledku hepatitidy B s hepatocelulární insuficiencí a portální hypertenzí.
2. Malá nodová regresní alkoholická cirhóza s hepatocelulární insuficiencí a minimální známky portální hypertenze.
3. Smíšená malá a velká uzlina progresivní cirhóza v důsledku striktury žlučových cest s mírnou hepatocelulární insuficiencí a portální hypertenzí.

[134], [135], [136], [137], [138],

Laboratorní a instrumentální údaje pro jaterní cirhózu 

1. Kompletní krevní obraz : anémie (obvykle s dekompenzovanou jaterní cirhózou), s rozvojem syndromu hypersplenismu - pancytopenie; v období exacerbace cirhózy - leukocytóza (je možný posun vzorce leukocytů doleva), zvýšení ESR.
2. Obecná analýza moči: v aktivní fázi onemocnění, stejně jako ve vývoji hepato-renálního syndromu, proteinurie, cylindrury, mikrohematurie.
3. Biochemická analýza krve: změny jsou výraznější v aktivních a dekompenzovaných fázích cirhózy jater, stejně jako ve vývoji hepatocelulárního selhání. Hyperbilirubinémie je pozorována se zvýšením jak konjugovaných, tak nekonjugovaných frakcí bilirubin ; hypoalbuminemie, hyper alfa2 a y-globulinémie; vzorky s vysokým obsahem thymolu a nízkými sublimáty; hypoprotrombinémie; snížení obsahu močoviny, cholesterol v krvi ; vysoká aktivita alaninaminotransferázy, y-glutamyltranspeptidázy a orgánově specifických enzymů jater: fruktosa-1-fosfát-aldolasa, argináza, ornitináza ornitináza, ornitináza, ornitináza, ornitináza, antropogenní jaterní enzymy: fruktosa-1-fosfát-aldolasa, argináza, transpididáza z fruktózy-1-fosfátu s aktivní cirhózou jater jsou vyjádřeny biochemické projevy zánětlivého procesu - obsah haptoglobinu, fibrinu, sialových kyselin, zvýšení séromukoidu v krvi; obsah prokolagenu-III-peptidu, prekurzoru kolagenu, je zvýšen, což indikuje tvorbu pojivové tkáně v játrech (normálně je obsah amino-koncového prokolagenu-III-peptidu v rozmezí od 5 do 12 ng / ml).
4. Imunologická studie krve: snížení počtu a aktivity supresorů T-lymfocytů, zvýšení hladiny imunoglobulinů, přecitlivělost T-lymfocytů na specifický jaterní lipoprotein. Tyto změny jsou výraznější v aktivní fázi cirhózy.
5. Ultrazvuk jater: v časných stádiích cirhózy je nalezena hepatomegalie, jaterní parenchyma je homogenní, někdy hyperechogenní. Jak choroba postupuje s mikronodulární cirhózou jater, objevuje se homogenní zvýšení echogenity parenchymu. V případě makronodulární cirhózy je parenchyma jater heterogenní, jsou detekovány regenerační uzly se zvýšenou hustotou, obvykle menší než 2 cm v průměru, a kontury jater mohou být abnormální v důsledku regeneračních uzlů. A.I. Shatikhin a I.V. Makolkin (1983) naznačují, že přepínání ozvěny do průměru 1 cm bude označeno jako malé ohnisko a více než 1 cm - jako velkoplošná akustická nehomogenita. Současně nejmenší fokální heterogenita nejčastěji odpovídá mikronodulární cirhóze jater, velké fokální - až makronodulární cirhóze a přítomnosti heterogenity obou velikostí - smíšené makromikro-nodulární jaterní cirhózy. Jak fibróza postupuje, velikost pravé se snižuje a levá a kaudatická laloka jater se zvyšují. V konečném stádiu cirhózy jater může být významně snížena velikost. Byla také zjištěna zvětšená slezina a projevy portální hypertenze.
6. Laparoskopie. Makronodulární cirhóza má následující charakteristický vzor - jsou určeny velké (více než 3 mm v průměru) uzly kulatého nebo nepravidelného tvaru; hluboká jizevnatá pojivová tkáň šedivohnědá retrakce mezi uzly; nově vytvořené uzly jsou jasně červené a dříve vytvořené uzly jsou nahnědlé barvy. Mikronodulární cirhóza je charakterizována mírnou deformací jater. Játra mají jasně červenou nebo šedavě růžovou barvu, uzliny jsou určeny maximálně 0,3 cm v průměru. V některých případech nejsou viditelné regenerační uzliny, dochází pouze k zesílení kapsle jater.
7. Jehlová biopsie jater. Pro mikronodulární cirhózu jsou běžné tenké, stejně široké pojivové tkáně, které rozdělují jaterní lalok do jednotlivých pseudo-segmentů, které mají přibližně stejnou velikost. Pseudodolves pouze občas obsahují portální plochy a jaterní žíly. Každý lobule nebo většina z nich je zapojena do procesu. Uzly regenerace nepřesahují 3 mm. Makronodulární cirhóza je charakterizována pseudo-segmenty různých velikostí, nepravidelnou sítí pojivové tkáně ve formě kordů různých šířek, které často obsahují úzké portálové triády a centrální žíly. Smíšená makromiconodular cirhóza kombinuje rysy micro- a makronodular cirhóza.

Pro neúplnou septální cirhózu jsou charakteristické následující projevy:

• septa pojivové tkáně, pitva parenchymu (často končit slepě, bez spojení portálového pole s centrální žílou);
• regenerační uzliny nejsou viditelné;
• regenerace získává difuzní charakter a projevuje se ve formě dvouřadých jaterních destiček a pseudodulární proliferace hepatocytů.

7. Skenování radioizotopem odhaluje hepatomegalii, difuzní povahu změn v játrech, splenomegalii. Když radioizotopová hepatografie odhalila snížení sekrece-vylučovací funkce jater.
8. Ve virové cirhóze sérových markerů hepatitidy B jsou detekovány C, D.
9. Fegdy a fluoroskopie jícnu a žaludku odhalují křečové žíly jícnu a žaludku, chronickou gastritidu a u řady pacientů - žaludeční vřed nebo 12 vředů dvanáctníku.

[139], [140], [141], [142]

Klinické a morfologické vztahy

1. Povaha moci. S cirhózou se často omezují tukové rezervy a svalová hmota, zejména u lidí trpících alkoholismem au pacientů náležejících do skupiny C podle dítěte. Svalová atrofie je způsobena snížením syntézy proteinů ve svalech spojených s poruchou metabolismu proteinů v těle jako celku. S postupujícím onemocněním se zvyšuje energetický výdej těla ve stavu odpočinku. Tento vzor přetrvává i po transplantaci jater, pokud je pacient špatně vyživován.

U pacientů s jaterní cirhózou může být narušena chuť a vůně. Nedostatek pozornosti, kterou pacienti (zejména ti, kteří trpí alkoholismem), věnují stavu ústní dutiny a její hygieně vede k častému poškození zubů a parodontu, i když jaterní cirhóza sama o sobě k těmto onemocněním nemá predispozici.

2. Oční příznaky. U pacientů s cirhózou jater, ve srovnání s populací jako celek, jsou častěji pozorovány retrakce očních víček a zpoždění horního víčka z oční bulvy.

Nejsou žádné známky onemocnění štítné žlázy. Hladina volného tyroxinu v séru je normální.

3. Zvýšení příušních slinných žláz a Dupuytrenova kontraktura může také nastat s alkoholickou cirhózou.
4. Příznak "paliček" a hypertrofická osteoartropatie mohou komplikovat cirhózu, zejména žlučovou. Mohou být způsobeny destičkami, které snadno procházejí plicními arteriovenózními zkraty do periferního lůžka a ucpávají kapiláry, čímž uvolňují růstový faktor destiček.
5. Svalové křeče v cirhóze se vyvíjejí významně častěji než u lidí se zdravými játry. Jejich četnost koreluje s přítomností ascitu, nízkým středním arteriálním tlakem a aktivitou plazmového reninu. Svalové křeče jsou často úspěšně léčeny podáváním chinin sulfátu. Zvýšení účinného cirkulujícího objemu krve lze dosáhnout týdenní transfuzí lidského albuminu.
6. Steatorrhea je často nalezená dokonce v nepřítomnosti pankreatitidy nebo alkoholismu. Příčinou může být snížení vylučování žlučových kyselin játry.
7. Splenomegalie a dilatace venózních kolterů na přední stěně břicha obvykle indikují přítomnost portální hypertenze.
8. Často se vyvíjí kýla břišní stěny s ascitem. Neměli by být radikálně léčeni, pokud nejsou život ohrožující nebo pokud není ascites dostatečně kompenzován.
9. Gastrointestinální symptomy. Endoskopické vyšetření odhalí křečové žíly. Ve studii provedené u 324 pacientů s jaterní cirhózou mělo 11% peptické vředy. Nosiče HBsAg se vyvíjejí častěji. V 70% případů byli asymptomatičtí. Vředy se vyvíjely častěji v dvanáctníku než v žaludku, hojily se pomaleji a častěji se opakovaly než u pacientů, kteří netrpěli cirhózou.

Dysbakterióza tenkého střeva s alkoholickou cirhózou se vyvíjí ve 30% případů, častěji, pokud je přítomna, než v nepřítomnosti ascitu (37% vs. 5%).

10. Primární rakovina jater je běžnou komplikací všech forem cirhózy, s výjimkou žlučových a kardiogenních. Předpokládá se, že metastázy nádorů do jater jsou vzácně pozorovány, protože v cirhóze se extrahepatické lokalizační tumory zřídka vyvíjejí. Při srovnání četnosti metastatických nádorů jater u pacientů s cirhózou jater a bez ní se ukázalo, že přítomnost cirhózy ji neovlivňuje.
11. Žlučové kameny. U ultrazvuku prováděného u pacientů s chronickým onemocněním jater byly zjištěny žlučové kameny (obvykle pigmentované) u 18,59% mužů a 31,2% žen, což je 4-5krát častěji než u populace. Přítomnost kamenů nemá vliv na přežití. Nízký poměr žlučových kyselin a nekonjugovaného bilirubinu a velmi vysoká hladina mono-konjugovaného bilirubinu v žluči předurčují k rozvoji pigmentových kamenů. V případě nekomplikovaného žlučového kamene by se mělo upustit od chirurgické léčby, protože riziko chirurgického zákroku je velmi vysoké.
12. Chronická recidivující pankreatitida a kalcifikace pankreatu se často vyskytují u alkoholického onemocnění jater.
13. Porážka kardiovaskulárního systému. U pacientů s cirhózou jater se ateroskleróza koronárních arterií a aorty vyvíjí méně často než u běžné populace. Při pitvě pacientů s cirhózou dochází k infarktu myokardu téměř čtyřikrát méně než u jedinců bez cirhózy. Při cirhóze jater se zvyšuje srdeční výdej, srdeční frekvence a celková periferní vaskulární rezistence a krevní tlak. Při testování s cvičením nedosahují maximální hodnoty srdeční frekvence a srdečního výdeje očekávaných hodnot, jsou zaznamenány známky dysfunkce autonomního nervového systému. Vzhledem ke sníženému vaskulárnímu tónu není reakce oběhového systému a ledvin na zvýšení objemu cirkulující krve dostatečně vyjádřena. To je částečně způsobeno snížením citlivosti na katecholaminy a zvýšenou syntézou v cévní stěně oxidu dusnatého. U pacientů s cirhózou jater, náležejících do skupiny C podle dítěte, je obsah oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu dvakrát vyšší než u zdravých lidí.
14. Poškození ledvin. U všech forem jaterní cirhózy je poškozen krevní oběh v ledvinách. Zejména se zhoršuje prokrvení kortikální vrstvy, což přispívá k rozvoji hepatorenálního syndromu. Hypotenze a šok pozorované v terminálním stadiu cirhózy. Způsobit akutní selhání ledvin.

V glomerulech dochází k zesílení mesangia a v menší míře ke stěnám kapilár (cirhotická glomeruloskleróza).V mesangiu je často detekována depozice IgA, zejména během alkoholismu, která se obvykle objevuje latentně, ale někdy může být doprovázena proliferativní odpovědí a klinickými projevy glomerulární insuficience. S rozvojem kryoglobulinémie a membranoproliferativní glomerulonefritidy.

15. Infekční komplikace. V jaterní cirhóze je snížena fagocytární aktivita buněk retikuloendoteliálního systému, což je částečně způsobeno portosystémovým posunem krve. V důsledku toho se často vyvíjejí bakteriální infekce (obvykle způsobené střevní mikroflórou). Tyto komplikace jsou každoročně pozorovány u 4,5% pacientů s cirhózou jater.

V terminálním stadiu cirhózy je často pozorována septikémie; musí být vyloučen ve všech případech horečky a zhoršení stavu pacientů. Septikémie často nedokáže včas diagnostikovat. Nesmíme zapomenout na možnost spontánní bakteriální peritonitidy. Hladina IL-6 v plazmě (více než 200 pg / ml) může sloužit jako citlivý indikátor infekce při hospitalizaci pacientů s dekompenzovanou cirhózou.

Výskyt tuberkulózy u pacientů s cirhózou jater se snížil, ale tuberkulózní peritonitida se stále vyskytuje a často zůstává nerozpoznána. Bylo také zjištěno, že infekce dýchacích cest u pacientů s cirhózou jater začaly snášet snadněji.

16. Metabolismus léčiv. Biopsie jater odhaluje pokles metabolismu léčiva v důsledku snížení počtu fungujících hepatocytů. Metabolická aktivita zbývajících hepatocytů není snížena.

[143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150]

Histokompatibilní antigeny (HLA)

Antigen HLA-B8 je detekován u 60% pacientů s chronickou hepatitidou, kteří nemají HBsAg. Obvykle se jedná o ženy mladší 40 let, u nichž léčba kortikosteroidy umožňuje dosažení remise. Když sérologický výzkum odhalil nespecifické protilátky a vysoké hladiny y-globulinů. U HBsAg-pozitivní chronické hepatitidy je antigen HLA-B8 detekován s frekvenční charakteristikou obecné populace. Častěji u pacientů s chronickou hepatitidou s HBsAg je nalezen antigen třídy DL3 II HLA systému.

Při alkoholickém onemocnění jater existují rozdíly ve frekvenci detekce HLA antigenů v závislosti na regionu.

Bylo navázáno spojení idiopatické hemochromatózy s antigeny A3, B7 a B14 HLA systému. Přítomnost genetického spojení s antigeny A a B HLA vám umožňuje identifikovat vysoké riziko onemocnění u bratrů a sester pacienta.

Údaje o vztahu primární biliární cirhózy s antigeny třídy II HLA systému jsou protichůdné.

[151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

Hyperglobulinemia

Chronická onemocnění jater jsou doprovázena zvýšením hladin globulinů v séru, zejména y-globulinů. Elektroforéza obvykle odhaluje polyklonální povahu hyper-y-globulinémie, i když ve vzácných případech může být monoklonální. Zvýšení hladiny γ-globulinů je částečně způsobeno zvýšením hladiny autoprotilátek tkáně, například hladkých svalů. Hlavním důvodem je porušení čištění střevních antigenů postižených játry. Sérová cirhóza zvyšuje hladinu protilátek proti antigenům produkovaným v gastrointestinálním traktu, zejména antigenům Escherichia coli. Tyto antigeny obcházejí játra, procházejí portosystémovými anastomózami nebo intrahepatickými zkraty, které se tvoří kolem uzlin v játrech. Dostávají se do systémového oběhu a stimulují produkci protilátek, zejména ve slezině. Podobně se může rozvinout systémová endotoxemie. Navíc IgA a jejich komplexy s antigenem mohou vstupovat do oběhu. U chronických onemocnění jater se snižuje aktivita T-supresorů, které potlačují B-lymfocyty, což přispívá ke zvýšení produkce protilátek.

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170],

Diagnostická hodnota biopsie vpichu jater

Biopsie punkcí může hrát klíčovou roli při stanovení etiologie cirhózy a stanovení její aktivity. Pokud existují kontraindikace pro biopsii (například ascites nebo porucha srážlivosti), měla by být provedena prostřednictvím krční žíly. Pro posouzení progrese onemocnění je žádoucí provádět biopsii v průběhu času.

Za účelem získání dostatečně velkých vzorků jaterních tkání a zabránění poškození jiných orgánů (zejména žlučníku) v případě jaterní cirhózy se při vizuální kontrole během ultrazvukového nebo CT vyšetření zobrazí cílená biopsie s akutní jehlou.

[171], [172], [173], [174], [175], [176]

Léčba jaterní cirhóza

Léčba cirhózy je obecně symptomatická a spočívá v vyloučení škodlivých činitelů, terapeutické výživy (včetně dalších vitaminů) a léčbě hlavních projevů a komplikací. Je třeba se vyhnout alkoholu a hepatotoxickým lékům. Dávky léků metabolizovaných v játrech by měly být sníženy.

Pacienti s křečovými žilami jícnu a žaludku potřebují vhodnou léčbu, aby se zabránilo krvácení. Pozitivní výsledek léčby může následně zpomalit vývoj jaterní fibrózy. Transplantace jater by měla být prováděna v terminálním stadiu selhání jater u příslušných kandidátů.

Někteří nemocní lidé nadále zneužívají alkohol. Lékaři by měli být připraveni na rozvoj abstinenčního syndromu během hospitalizace.

Kompenzovaná jaterní cirhóza vyžaduje dynamické monitorování pro včasnou detekci hepatocelulární insuficience. Léčba jaterní cirhózy je účinná pouze tehdy, pokud dodržujete vyváženou stravu a zdržujete se alkoholu.

Pokud pacient není vyčerpaný, stačí užít 1 g proteinu na 1 kg tělesné hmotnosti. Metionin nebo různé hepatoprotektory nemusí být předepsány. Odmítnutí másla a jiných tuků, vajec, kávy a čokolády nemá žádnou terapeutickou hodnotu.

Se stabilním průběhem cirhózy není nutné doporučit doplnění aminokyselin s rozvětveným řetězcem. Při těžké dystrofii je pravidelná strava užitečná jako doplněk častého mimořádného příjmu malých porcí jídla. Plná enterální výživa po dobu 3 týdnů je doprovázena zvýšením hladiny albuminu a zlepšením prognostického indexu stanoveného podle systému Childových kritérií.

S rozvojem hepatocelulární insuficience, doprovázené edémem a ascites, je ukázáno omezení příjmu sodíku s jídlem a jmenování diuretik; Pokud je připojena encefalopatie, je třeba omezit příjem bílkovin a podávat laktulózu nebo laktitol.

U portální hypertenze může být nutná speciální léčba.

Přípravky pro prevenci fibrózy jater

Jedním z cílů léčby cirhózy je blokování syntézy kolagenu.

Vylučování prokolagenu vyžaduje polymeraci mikrotubulu. Léky, které oddělují mikrotubulové komplexy, jako je kolchicin, mohou tento proces blokovat. Bylo prokázáno, že užívání kolchicinu v dávce 1 mg / den 5 dní v týdnu vede ke zvýšení přežití. V této studii však pacienti léčení kolchicinem měli zpočátku vyšší hladinu sérového albuminu než v kontrolní skupině; kromě toho pacienti nebyli dostatečně odhodláni k léčbě, dlouhodobá kontrola nad mnoha z nich byla ztracena. Studie není dostatečně přesvědčivá pro doporučení dlouhodobého užívání kolchicinu pro cirhózu. Lék je však relativně bezpečný, jeho jediným vedlejším účinkem je průjem.

Kortikosteroidy spolu s protizánětlivými účinky inhibují propylhydroxylázu. Inhibují syntézu kolagenu, ale také inhibují prokolagenázu. Používají se při autoimunitní chronické hepatitidě.

Pro léčbu fibrózy jater bylo navrženo mnoho léčiv, jako jsou y-interferon a jiné inhibitory propylhydroxylázy, jako je HOE 077. Klinické studie jejich účinnosti nebyly provedeny.

Předpokládá se výskyt léků, které aktivují extracelulární proteázy a poskytují rozklad kolagenu. V budoucnu je možné, že bude vyvinuta nová léčba jaterní cirhózy - genová terapie, která vám umožní přímo blokovat syntézu proteinů pojivové tkáně.

[177], [178], [179]

Chirurgická léčba jaterní cirhózy

Při cirhóze jater je každá operace doprovázena vysokým rizikem komplikací a smrti. Operativní mortalita v případě cirhózy, která není doprovázena krvácením, je 30% a u 30% přežívajících pacientů se vyvíjejí komplikace. Ve skupinách pacientů A, B a C podle dítěte je provozní mortalita 10, 31 a 76%. Zvláště nepříznivá prognóza po operaci žlučových cest, pro peptický vřed a po resekci tlustého střeva. Nepříznivé prognostické faktory považovány za nízké hladiny sérový albumin, oportunních infekcí a ke zvýšení protrombinového času.

Pokud je pacient naplánován na transplantaci jater, neměl by provádět operace v horním gastrointestinálním traktu, protože po nich je transplantace obtížnější.

Jsou popsány úspěšné segmentální resekce pro malý karcinomy, které se tvoří v játrech během cirhózy.

[180], [181], [182], [183], [184], [185], [186]

Předpověď

Cirhóza má často nepředvídatelnou prognózu. Záleží na řadě faktorů, jako je etiologie, závažnost léze, přítomnost komplikací, komorbidit, stav těla a účinnost léčby.

Pacienti, kteří konzumují alkohol i v malých množstvích, mají velmi nepříznivou prognózu. Pro posouzení závažnosti onemocnění, chirurgického rizika a obecné prognózy na základě klinických a laboratorních údajů se používá klasifikace Childe-Turkotta-Pugh.

Obecně se má za to, že jaterní cirhóza je nevratná, ale jak pozorování pacientů s hemochromatózou a chorobou, léčba fibrózy může být zvrácena, takže koncept nevratnosti jaterní cirhózy není prokázán.

Cirhóza jater ne vždy postupuje, léčba může zastavit její další vývoj.

Vývoj metod transplantace jater zvýšil požadavky na předvídání průběhu cirhózy: aby bylo možné včas informovat pacienta o operaci, musíte znát co nejvíce přesnou prognózu.

Systém dětských prediktivních kritérií (skupiny A, B a C) zohledňuje přítomnost žloutenky, ascitu, encefalopatie, hladiny sérového albuminu a kvality výživy. To vám umožní udělat poměrně přesný krátkodobý předpověď. V modifikovaném prognostickém systému Child-Pugh namísto kvality výživy berou v úvahu úroveň protrombinu a stupeň projevení uvedených znaků v bodech. Na základě celkového počtu bodů jsou pacienti zařazeni do jedné ze skupin: A, B nebo C, údaje z literatury jsou však nejednoznačné, protože hodnocení znaků v bodech je libovolné.

Prognostický index je vypočítán na základě Coxova modelu proporcionální regresní rizika. Nepříznivá prognóza je indikována zvýšením protrombinového času, významnými ascites, gastrointestinálním krvácením, pokročilým věkem, denním příjmem velkého množství alkoholu, vysokou hladinou bilirubinu a vysokou aktivitou alkalické fosfatázy, nízkou hladinou albuminu a špatnou výživou.

Ve velké studii provedené v jižní Itálii byla četnost dekompenzace u pacientů s cirhózou jater 10% ročně. První projev dekompenzace byl obvykle ascites. S dekompenzací cirhózy byla 6letá míra přežití pacientů 21%. Významné znaky zvýšené riziko úmrtí byly vyšší věk, mužské pohlaví, encefalopatie, krvácení jícnových varixů, prodloužený protrombinový čas, nosiče HBsAg a Samozřejmě, hepatocelulární karcinom.

Po první epizodě spontánní bakteriální peritonitidy je přežití pacientů s cirhózou jater v průběhu roku 30-45%. Studie ukazatelů jaterních funkcí obvykle neposkytuje další prognostické informace ve srovnání se systémem kritérií pro děti, i když bylo prokázáno, že dechová zkouška s aminopyrinem je důležitá pro pacienty s alkoholickou cirhózou jater náležející do prognostických skupin Child A a B.

Prediktivní hodnota jednotlivých faktorů:

1. Etiologie cirhózy. S alkoholickou cirhózou poskytuje úplná abstinence od konzumace alkoholu lepší prognózu než kryptogenní cirhóza.
2. Pokud je příčinou dekompenzace krvácení, infekce nebo užívání alkoholu, je prognóza lepší než při spontánní dekompenzaci, protože může být eliminován účinek provokujícího faktoru.
3. Účinnost léčby. Pokud nedojde ke zlepšení po 1 měsíci od zahájení léčby v nemocničním stavu, je prognóza špatná.
4. Žloutenka, zejména perzistentní, je nepříznivým prognostickým znakem.
5. Neurologické komplikace. Význam těchto komplikací závisí na povaze jejich vzhledu. Neurologické poruchy, které se vyvinuly na pozadí progresivní hepatocelulární insuficience, ukazují na špatnou prognózu, zatímco poruchy, které se vyvíjejí pomalu a jsou spojeny s portosystémovým posunem, jsou snadno korigovány restrikcí proteinů v potravinách.
6. Ascites zhoršuje prognózu, zejména pokud její léčba vyžaduje velké dávky diuretik.
7. Velikost jater. Čím větší je velikost jater, tím lepší je prognóza, protože to zachovává větší počet fungujících buněk.
8. Krvácení z křečových žil jícnu. Spolu s hodnocením funkce hepatocytů je nutné stanovit závažnost portální hypertenze. Pokud je funkce hepatocytů zachována, pacient bude schopen snášet uspokojivé krvácení; pokud je funkce narušena, je možný vývoj fatální jaterní kómy.
9. Biochemické ukazatele. Při hladině albuminu v séru nižší než 2,5 g%, prognóza je nízká. Hyponatremie pod 120 mmol / l, pokud není spojena s diuretickým příjmem, také indikuje špatnou prognózu. Aktivita transamináz a hladiny sérového globulinu nemají žádnou prognostickou hodnotu.
10. Trvalá hypoprotrombinémie, doprovázená spontánní tvorbou hematomů a modřin, je špatným prognostickým znakem.
11. Trvalá hypotenze (systolický krevní tlak pod 100 mm Hg) je špatným prognostickým znakem.
12. Histologické změny v játrech. Biopsie vám umožní posoudit závažnost nekrózy a zánětlivé infiltrace. V případě tukové infiltrace jater je léčba obvykle účinná.

[187], [188], [189],