Insulinom

Inzulinom je nejčastějším endokrinním nádorem slinivky břišní. Tvoří 70–75 % hormonálně aktivních nádorů tohoto orgánu. Inzulinom může být solitární a mnohočetný, v 1–5 % případů je nádor součástí mnohočetné endokrinní adenomatózy. Může se vyskytnout v jakémkoli věku, ale nejčastěji u lidí ve věku 40–60 let, se stejnou četností u mužů i žen. Převládají benigní nádory (přibližně 90 % případů). Inzulinom může být lokalizován v jakékoli části slinivky břišní. U přibližně 1 % pacientů je lokalizován extrapankreaticky – v omentu, stěně žaludku, dvanáctníku, hilu sleziny a dalších oblastech. Velikost nádoru se pohybuje od několika milimetrů do 15 cm v průměru, nejčastěji dosahuje 1–2 cm.

Převážnou část buněk v nádoru tvoří B buňky, ale existují i A buňky, buňky bez sekrečních granulí, podobné buňkám vylučovacích kanálků. Maligní inzulinom může metastázovat do různých orgánů, ale nejčastěji do jater.

Hlavními patogenetickými faktory inzulinomu jsou nekontrolovaná produkce a sekrece inzulinu bez ohledu na hladinu glukózy v krvi (se zvýšenou produkcí inzulinu nádorovými buňkami se snižuje jejich schopnost ukládat propeptidy a peptidy).Hypoglykémie vyplývající z hyperinzulinismu způsobuje většinu klinických symptomů.

Spolu s inzulínem mohou buňky inzulinomu produkovat ve zvýšeném množství i další peptidy - glukagon, PP.

Inzulinom je nádor beta buněk Langerhansových ostrůvků, který vylučuje nadbytek inzulínu, což se projevuje hypoglykemickým symptomovým komplexem. V literatuře lze nalézt pro toto onemocnění následující názvy: inzulom, hypoglykemická choroba, organická hypoglykémie, Harrisův syndrom, organický hyperinzulinismus, inzulín-sekretující apudom. V současnosti obecně přijímaným termínem je inzulinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologie

Nádor vylučující inzulin je popisován ve všech věkových skupinách - od novorozenců až po seniory, ale nejčastěji postihuje ty nejzdatnější - od 30 do 55 let. Z celkového počtu pacientů tvoří děti asi 5 %.

Příčiny inzulinomy

Brzy poté, co Banting a West v roce 1921 objevili inzulin, se staly známými příznaky jeho předávkování při klinickém použití komerčních přípravků u pacientů s diabetes mellitus. To umožnilo Harrisovi formulovat koncept spontánní hypoglykémie způsobené zvýšenou sekrecí tohoto hormonu. Četné pokusy o identifikaci a léčbu inzulinem byly učiněny v roce 1929, kdy se Grahamovi poprvé podařilo úspěšně odstranit nádor vylučující inzulin. Od té doby se ve světové literatuře objevily zprávy o přibližně 2 000 pacientech s funkčními beta-buněčnými neoplazmy.

Není pochyb o tom, že příznaky inzulinomu souvisí s jeho hormonální aktivitou. Hyperinzulinismus je hlavním patogenetickým mechanismem, na kterém závisí celý komplex symptomů onemocnění. Neustálá sekrece inzulinu, která nedodržuje fyziologické mechanismy regulující homeostázu ve vztahu ke glukóze, vede k rozvoji hypoglykémie, krevní glukóza je nezbytná pro normální fungování všech orgánů a tkání, zejména mozku, jehož kůra ji využívá intenzivněji než všechny ostatní orgány. Asi 20 % veškeré glukózy vstupující do těla se vynakládá na mozkové funkce. Zvláštní citlivost mozku na hypoglykémii je vysvětlena skutečností, že na rozdíl od téměř všech tkání těla nemá mozek sacharidové rezervy a není schopen využívat cirkulující volné mastné kyseliny jako zdroj energie. Když glukóza přestane vstupovat do mozkové kůry po dobu 5-7 minut, dochází v jejích buňkách k nevratným změnám a nejvíce diferencované prvky kůry odumírají.

Když hladina glukózy klesne k hypoglykémii, aktivují se mechanismy zaměřené na glykogenolýzu, glukoneogenezi, mobilizaci volných mastných kyselin a ketogenezi. Tyto mechanismy zahrnují především 4 hormony - norepinefrin, glukagon, kortizol a růstový hormon. Zdá se, že klinické projevy způsobuje pouze první z nich. Pokud se reakce na hypoglykémii s uvolněním norepinefrinu objeví rychle, pacient pociťuje slabost, třes, tachykardii, pocení, úzkost a pocit hladu; mezi příznaky z centrálního nervového systému patří závratě, bolesti hlavy, dvojité vidění, poruchy chování a ztráta vědomí. Při postupném rozvoji hypoglykémie převládají změny spojené s centrálním nervovým systémem a reaktivní (na norepinefrin) fáze může chybět.

Symptomy inzulinomy

Příznaky inzulinomu obvykle zahrnují obě skupiny symptomů v různé míře, ale přítomnost neuropsychiatrických poruch a nízká informovanost lékařů o tomto onemocnění často vedou k tomu, že v důsledku diagnostických chyb jsou pacienti s inzulinomem dlouhodobě a neúspěšně léčeni pod různými diagnózami. Chybné diagnózy jsou stanoveny u % pacientů s inzulinomem.

Příznaky inzulinomu se obvykle posuzují s důrazem na projevy hypoglykemických záchvatů, ačkoli v interiktálním období se objevují příznaky odrážející škodlivý vliv chronické hypoglykémie na centrální nervový systém. Tato poškození spočívají v insuficienci VII. a XII. páru hlavových nervů centrálního typu; asymetrii šlachových a periostálních reflexů. Někdy lze detekovat patologické reflexy Babinského, Rossolima, Marinescu-Radoviče. U některých pacientů se vyskytují příznaky pyramidální insuficience bez patologických reflexů. Porucha vyšší nervové aktivity v interiktálním období se projevuje snížením paměti a duševní výkonnosti, ztrátou odborných dovedností, což často nutí pacienty vykonávat méně kvalifikovanou práci.

Chybné diagnózy u pacientů s inzulinomem

Diagnóza	%
Epilepsie	34
Mozkový nádor	15
Porucha mozkového oběhu	15
Vegetativně-vaskulární dystonie	11
Diencefalický syndrom	9
Psychóza	5
Zbytkové účinky neuroinfekce	3
Neurastenie	3
Opojení	2
Otrava a další	3

Období akutní hypoglykémie je důsledkem selhání kontrainzulárních faktorů a adaptačních vlastností centrálního nervového systému. Nejčastěji se záchvat rozvíjí v časných ranních hodinách, což je spojeno s dlouhou (noční) přestávkou v příjmu potravy. Pacienti se obvykle nemohou „probudit“. Nejedná se již o spánek, ale o poruchu vědomí různé hloubky, která ho nahrazuje. Dlouhodobě zůstávají dezorientovaní, provádějí zbytečné opakující se pohyby a na jednoduché otázky odpovídají jednoslabičně. Epileptiformní záchvaty pozorované u těchto pacientů se od skutečných liší delším trváním, choreoformními křečovými záškuby, hyperkinézou a hojnými neurovegetativními příznaky. Navzdory dlouhému průběhu onemocnění se u pacientů neprojevují charakterologické změny osobnosti popsané u epileptiků.

Hypoglykemické stavy se u pacientů s inzulinomem často projevují záchvaty psychomotorické agitace: někteří pobíhají, něco křičí, někomu vyhrožují; jiní zpívají, tančí, odpovídají na otázky bezvýznamně, působí dojmem opilosti. Někdy se hypoglykémie u inzulinomu může projevit snovým stavem: pacienti odcházejí nebo jdou blíže neurčeným směrem a pak si nedokážou vysvětlit, jak se tam ocitli. Někteří se dopouštějí asociálních činů - vykonávají potřebu při první potřebě, vstupují do různých nemotivovaných konfliktů, mohou platit jakýmikoli předměty místo peněz. Progrese záchvatu nejčastěji končí hlubokou poruchou vědomí, ze které jsou pacienti probuzeni intravenózní infuzí roztoku glukózy. Pokud není poskytnuta pomoc, může hypoglykemický záchvat trvat několik hodin až několik dní. Pacienti nemohou popsat povahu záchvatu, protože si nepamatují, co se stalo - retrográdní amnézie.

Hypoglykémie způsobená inzulinomem se objevuje nalačno. Příznaky jsou nenápadné a mohou připomínat různé psychiatrické a neurologické poruchy. Mezi poruchy CNS patří bolesti hlavy, zmatenost, halucinace, svalová slabost, paralýza, ataxie, změny osobnosti a s progresí onemocnění možná i ztráta vědomí, záchvaty a kóma. Autonomní příznaky ( závratě, slabost, třes, palpitace, pocení, hlad, zvýšená chuť k jídlu, nervozita) často chybí.

Pro více informací si přečtěte článek: Příznaky inzulinomu

Diagnostika inzulinomy

V diagnostice inzulinomu se používají funkční testy. Široce používaným testem je 24hodinový test nalačno s nízkokalorickou dietou (s omezeným příjmem sacharidů a tuků) po dobu 72 hodin. Pacienti s inzulinomem sice vyvinou příznaky hypoglykémie, ale i bez nich je koncentrace glukózy v krvi během dne zaznamenána pod 2,77 mmol/l. Buňky inzulinomu autonomně produkují inzulin bez ohledu na hladinu glukózy v krvi a poměr inzulin/glukóza je vysoký (v důsledku poklesu glukózy a zvýšení hladiny inzulinu), což je patognomické. Diagnostická přesnost testu nalačno je téměř 100 %.

Používá se také inzulinosupresivní test. Hypoglykemický stav je vyvolán podáním exogenního inzulinu. Za normálních okolností vede pokles koncentrace glukózy v krvi způsobený exogenním inzulinem k potlačení uvolňování endogenního inzulinu a C-peptidu. Buňky inzulinomu nadále produkují hormon. Vysoké hladiny C-peptidu, neúměrné nízké koncentraci glukózy, naznačují přítomnost inzulinomu. Diagnostická hodnota testu je stejně vysoká jako u testů nalačno. Nevýhodou těchto testů je, že u pacientů s inzulinomem nelze vyhnout se rozvoji hypoglykémie a neuroglukopenie, což vyžaduje pro jejich provedení lůžkové podmínky.

Inzulinový provokační test je zaměřen na uvolnění endogenního inzulínu intravenózním podáním glukózy (0,5 g/kg) nebo glukagonu (1 mg) či hypoglykemických derivátů sulfonylurey (např. tolbutamid v dávce 1 g). Zvýšení hladiny inzulínu v séru u pacientů s inzulinomem je však významně vyšší než u zdravých jedinců pouze v 60–80 % případů. Četnost pozitivního testu stimulace uvolňováním inzulínu se významně zvyšuje při současném podání glukózy a vápníku (5 mg/kg). Buňky inzulinomu jsou citlivější na stimulaci vápníkem než normální B buňky. Kromě toho tento test kompenzuje rozvoj hypoglykémie infuzí glukózy.

Spolu se stanovením glukózy v séru nalačno, inzulinu a C-peptidu může radioimunitní testování proinzulinu pomoci diagnostikovat inzulinom. Hyperproinzulinémie je však možná nejen u pacientů s organickým hyperinzulinismem, ale také u pacientů s urémií, jaterní cirhózou, tyreotoxikózou a u jedinců, kteří užívali inzulin nebo hypoglykemické léky, například za sebevražednými úmysly.

Pro více informací si přečtěte článek: Diagnóza inzulinomu

[ 7 ], [ 8 ]

Diferenciální diagnostika

Rozlišit spontánní hypoglykémii od extrapankreatických onemocnění bez hyperinzulinismu: od hypofyzární a/nebo nadledvinové insuficience, těžkého poškození jater (nedostatečná produkce glukózy), extrapankreatických maligních nádorů, jako je velký fibrosarkom (zvýšená spotřeba glukózy), galaktosemie a onemocnění ukládání glykogenu (nedostatek enzymů), od onemocnění CNS (nedostatečná spotřeba sacharidů). Diagnózu napomáhají klinické a laboratorní údaje specifické pro každou z výše uvedených skupin onemocnění. Pro jejich odlišení od inzulinomu se měří hladiny imunoreaktivního inzulinu a C-peptidu nalačno spolu s hladinami glukózy a provokačním testem s glukózou avápníkem. Hyperinzulinémie a pozitivní provokační test s inzulinem budou indikovat inzulinom. Testy nalačno a hypokalorická dieta jsou v některých případech kontraindikovány (například u primárního nebo sekundárního hypokorticismu).

Je nutné provést diferenciální diagnostiku mezi organickou hypoglykémií a toxickou (alkoholickou, stejně jako lékovou, způsobenou podáním inzulinu nebo hypoglykemických derivátů sulfonylurey). Alkoholická hypoglykémie se vyskytuje bez hyperinzulinémie. Podání exogenního inzulinu nebo hypoglykemických léků vede ke zvýšenému obsahu imunoreaktivního inzulinu v krvi s normální nebo sníženou hladinou C-peptidu, protože oba peptidy se tvoří v ekvimolárních množstvích z proinzulinu a vstupují do krevního oběhu.

U reaktivních (postprandiálních) forem hyperinzulinismu - zvýšený tonus nervu vagus, prediabetes mellitus, syndrom pozdního dumpingu - je hladina glukózy v krvi nalačno normální.

U novorozenců a malých dětí se občas vyskytuje hyperplazie buněk ostrůvků, nesidioblastóza, která může být příčinou organické hypoglykémie (nesidioblasty jsou epitelové buňky malých pankreatických vývodů, které se diferencují na buňky kompetentní k inzulínu). U malých dětí je nesidioblastóza na základě klinických a laboratorních údajů nerozlišitelná od inzulinomu.

Léčba inzulinomy

Účinnost chirurgické léčby inzulinomu obecně dosahuje 90 %. Operační úmrtnost je 5–10 %. Malé solitární povrchové inzulinomy slinivky břišní se obvykle chirurgicky enukleují. Pokud je adenom solitární, ale velký a lokalizovaný hluboko v tkáni těla nebo ocasu žlázy, pokud jsou zjištěny vícečetné útvary těla nebo ocasu (nebo obou), pokud inzulinom není zjištěn (atypická okolnost), provádí se distální subtotální pankreatektomie. V méně než 1 % případů je pozorována ektopická lokalizace inzulinomu, lokalizovaná v peripankreatické zóně stěny dvanáctníku nebo v periduodenální oblasti; v tomto případě je detekce nádoru možná pouze při důkladném vyhledávání během operace. V případě proximální lokalizace maligních operabilních inzulinomů je indikována pankreatoduodenektomie (Whippleova operace). Totální pankreatektomie se provádí, pokud je subtotální pankreatektomie neúčinná.

Pokud hypoglykémie přetrvává, lze použít diazoxid, počínaje počáteční dávkou 1,5 mg/kg perorálně dvakrát denně, spolu s natriuretikem. Dávku lze zvýšit na 4 mg/kg. Analog somatostatinu oktreotid (100–500 mcg subkutánně 2–3krát denně) není vždy účinný a měl by být zvážen u pacientů s probíhající hypoglykémií refrakterní na diazoxid. Pacientům, kteří reagují na oktreotid, lze lék podat intramuskulárně v dávce 20–30 mg jednou denně. Pacientům užívajícím oktreotid by se měly také podávat pankreatické enzymy, protože oktreotid inhibuje sekreci pankreatických enzymů. Mezi další léky, které mají malý a variabilní vliv na sekreci inzulínu, patří verapamil, diltiazem a fenytoin.

Pokud příznaky inzulinomu přetrvávají, lze použít chemoterapii, ale její účinnost je omezená. Streptozotocin je účinný ve 30 % případů a v kombinaci s 5-fluorouracilem dosahuje účinnost 60 % s trváním až 2 let. Mezi další léky patří doxorubicin, chlorozotocin a interferon.

Pro více informací si přečtěte článek: Léčba inzulinomu