Metastázy do jater

Játra jsou nejčastější lokalizací hematogenních nádorových metastáz, bez ohledu na to, zda je primární nádor drenován systémem portální žíly nebo jinými žilami systémového oběhu.

Jaterní metastázy jsou běžné u mnoha druhů rakoviny, zejména u těch, které pocházejí z gastrointestinálního traktu, prsu, plic a slinivky břišní. Počáteční příznaky jsou obvykle nespecifické (např. úbytek hmotnosti, diskomfort v pravém horním kvadrantu), ale někdy se projevují spolu s příznaky primárního nádoru. Jaterní metastázy jsou podezřelé u pacientů s úbytkem hmotnosti, hepatomegalií a primárními nádory se zvýšeným rizikem jaterních metastáz. Diagnóza je obvykle potvrzena zobrazovacími vyšetřeními, nejčastěji ultrazvukem nebo spirální počítačovou tomografií (CT) s kontrastní látkou. Léčba obvykle zahrnuje paliativní chemoterapii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologie

Jaterní metastázy se vyskytují přibližně u třetiny pacientů s rakovinou a u rakoviny žaludku, prsu, plic a tlustého střeva u poloviny pacientů. Dalšími nejčastějšími jaterními metastázami jsou rakovina jícnu, rakovina slinivky břišní a melanom. Jaterní metastázy z rakoviny prostaty a vaječníků jsou extrémně vzácné.

Metastatický karcinom jater je častější než primární karcinom jater a někdy je prvním klinickým projevem maligního nádoru v gastrointestinálním traktu, prsu, plicích nebo slinivce břišní.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogeneze

Invaze jater maligními nádory sousedních orgánů, retrográdní metastázování lymfatickými cestami a šíření podél krevních cév je relativně vzácná.

Portální emboly se do jater dostávají ze zhoubných nádorů portálního žilního systému. Občas mohou primární nádory dělohy a vaječníků, ledvin, prostaty nebo močového měchýře napadnout sousední tkáně, které ústí do portálního žilního systému, což může vést k embolickým metastázám do jater; metastázy do jater z těchto orgánů jsou však extrémně vzácné.

Metastatické zarůstání jaterní tepnou, které se zřejmě vyskytuje často, je histologicky obtížné stanovit, protože obraz je stejný jako u intrahepatálních metastáz.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Makroskopický obraz

Stupeň poškození jater se může lišit. Mikroskopicky je možné detekovat pouze 1-2 uzliny nebo výrazně zvětšená játra, „nacpaná“ metastázami. Hmotnost jater často dosahuje 5000 g. Byl popsán případ, kdy hmotnost jater postižených metastázami byla 21 500 g. Metastázy jsou obvykle bílé a mají jasné hranice. Konzistence nádoru závisí na poměru objemu nádorových buněk a fibrozního stromatu. Někdy je pozorováno změkčení centrální části nádoru, jeho nekróza a hemoragická impregnace. Centrální nekróza metastatických uzlin je důsledkem nedostatečného prokrvení; vede ke vzniku retrakcí na povrchu jater. Perihepatitida se často rozvíjí nad metastatickými uzlinami umístěnými na periferii. Uzliny jsou někdy obklopeny zónou žilní hyperémie. Často je pozorována invaze do portální žíly. Tepny jsou zřídka postiženy nádorovými tromby, i když mohou být obklopeny maligní tkání.

Nádorové buňky rychle metastázují a postihují velké oblasti jater jak perivaskulárními lymfatickými cestami, tak i podél větví portální žíly.

Výsledky angiografie ukazují, že na rozdíl od hepatocelulárního karcinomu je arteriální prokrvení jaterních metastáz špatné. To platí zejména pro metastázy z primárních gastrointestinálních nádorů.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Histologické vyšetření

Jaterní metastázy mohou mít stejnou histologickou strukturu jako primární nádor. Není to však pravidlem; primární léze je často vysoce diferencovaný nádor, zatímco jeho jaterní metastázy mohou být tak špatně diferencované, že jejich původ nelze histologickým vyšetřením určit.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Symptomy jaterní metastázy

Časné jaterní metastázy mohou být asymptomatické. Nejčastější jsou zpočátku nespecifické příznaky (např. úbytek hmotnosti, anorexie, horečka). Játra mohou být zvětšená, pevná a citlivá; výrazná hepatomegalie s snadno hmatatelnými uzlíky svědčí o progresivním onemocnění. Mezi vzácné, ale charakteristické příznaky patří tření o játra a pleuritická bolest na hrudi, bolest v pravém boku. Někdy se vyvine splenomegalie, zejména u rakoviny slinivky břišní. Diseminace nádoru s postižením pobřišnice může způsobit ascites, ale žloutenka obvykle chybí nebo je mírná, pokud nádor nezpůsobuje obstrukci žlučových cest. V terminálním stádiu progresivní žloutenka a jaterní encefalopatie předznamenávají smrt.

Klinický obraz se může skládat z příznaků jaterních metastáz a příznaků primárního nádoru.

Pacienti si stěžují na malátnost, zvýšenou únavu a úbytek hmotnosti. Pocit nadýmání a tíhy v horní části břicha je způsoben zvětšenou játry. Někdy je možná akutní nebo paroxysmální bolest břicha, která simuluje biliární koliku. Možná je horečka a pocení.

V případech výrazného úbytku hmotnosti se pacienti jeví vyhublí a břicho je zvětšené. Játra mohou mít normální velikost, ale někdy se zvětší natolik, že jejich kontury jsou viditelné v horní části břicha. Metastatické uzliny mají hustou konzistenci, někdy s umbilikálními prohlubněmi na povrchu. Nad nimi může být slyšet třecí zvuk. Vzhledem ke špatnému prokrvení chybí arteriální zvuk. Splenomegalie je častá, a to i při normální průchodnosti portální žíly. Žloutenka je mírná nebo chybí. Intenzivní žloutenka naznačuje invazi velkých žlučovodů.

Otok dolních končetin a rozšíření žil přední břišní stěny naznačují kompresi dolní duté žíly postiženými játry.

Mohou být postiženy supraklavikulární lymfatické uzliny vpravo.

Pleurální výpotek spolu s některými dalšími lokálními příznaky může naznačovat metastázy v plicích nebo přítomnost primárního nádoru v plicích.

Vývoj ascitu odráží zapojení peritonea do procesu a v některých případech i trombózu portální žíly. V důsledku trombózy portální žíly a portální hypertenze se může vyvinout krvácení. Vzácnou komplikací jaterních metastáz z rakoviny prsu, rakoviny tlustého střeva nebo malobuněčného karcinomu plic je rozvoj mechanické žloutenky.

Metastázy jsou nejčastější příčinou skutečného zvětšení jater.

Hypoglykémie je vzácným příznakem jaterních metastáz. Primárním nádorem je obvykle sarkom. Ve vzácných případech může masivní infiltrace nádoru a infarkty jaterního parenchymu vést k fulminantnímu selhání jater.

Pokud jsou maligní karcinoidní nádory tenkého střeva a průdušek doprovázeny vazomotorickými poruchami a bronchiální stenózou, pak se v játrech vždy detekují vícečetné metastázy.

Změna barvy stolice se vyskytuje pouze při úplné obstrukci žlučovodu. Pokud je primární nádor lokalizován v trávicím traktu, může být test stolice na skrytou krev pozitivní.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Diagnostika jaterní metastázy

Pokud existuje podezření na jaterní metastázy, obvykle se provádějí jaterní testy, které však obvykle nejsou specifické pro tuto patologii. Typicky je zvýšena alkalická fosfatáza, gama-glutamyltranspeptidáza a někdy - ve větší míře než jiné enzymy - LDP; hladiny aminotransferáz se liší. Instrumentální vyšetření jsou poměrně citlivá a specifická. Ultrazvuk je obvykle informativní, ale spirální CT s kontrastem často poskytuje přesnější výsledky. Magnetická rezonance (MRI) je relativně přesná.

Biopsie jater poskytuje definitivní diagnózu a provádí se, pokud jsou jiná vyšetření nedostatečně informativní nebo pokud je pro výběr léčebné metody nutné histologické ověření (např. typ buněk metastáz v játrech). Biopsie se nejlépe provádí pod ultrazvukovou nebo CT kontrolou.

[ 46 ]

Biochemické ukazatele

I při velkých játrech může být jejich funkce zachována. Komprese relativně malých intrahepatálních žlučovodů nemusí být doprovázena žloutenkou. Žluč může protékat nepostiženými žlučovody. Zvýšení hladiny sérového bilirubinu nad 2 mg% (34 μmol/l) naznačuje porušení průchodnosti velkých žlučovodů v oblasti jaterních port.

Biochemická kritéria pro poškození jater metastázami zahrnují zvýšenou aktivitu alkalické fosfatázy nebo LDH. Zvýšená aktivita sérových transamináz je možná. Pokud je koncentrace bilirubinu v séru, stejně jako aktivita alkalické fosfatázy, LDH a transamináz, v normálních mezích, je pravděpodobnost absence metastáz 98 %.

Koncentrace albuminu v séru je normální nebo mírně snížená. Hladiny globulinů v séru mohou být zvýšené, někdy i významně. Elektroforéza může odhalit zvýšené alfa _2- nebo γ-globuliny.

U některých pacientů je v séru detekován karcinoembryonální antigen.

Ascitická tekutina má zvýšený obsah bílkovin, někdy je přítomen karcinoembryonální antigen; aktivita LDH je 3krát vyšší než v séru.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Hematologické změny

Neutrofilní leukocytóza je poměrně častá, někdy se počet leukocytů zvýší na 40-50•10 ⁹ /l. Možná je mírná anémie.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Biopsie jater

Diagnostická hodnota biopsie jater se zvyšuje, pokud je provedena pod vizuální kontrolou ultrazvukem, CT nebo peritoneoskopií. Nádorová tkáň má charakteristickou bílou barvu a řídkou konzistenci. Pokud nelze získat nádorový sloupec, měla by být jakákoli krevní sraženina nebo úlomky vyšetřeny na přítomnost nádorových buněk. I když nelze nádorové buňky aspirovat, detekce proliferujících a abnormálních žlučovodů a neutrofilů v edematózních portálních traktech, stejně jako fokální dilatace sinusoidů, naznačuje přítomnost metastáz v sousedních oblastech.

Histologické vyšetření preparátů ne vždy umožňuje stanovit lokalizaci primárního nádoru, zejména v případech výrazné anaplazie metastáz. Cytologické vyšetření aspirované tekutiny a otisků bioptických preparátů může poněkud zvýšit diagnostickou hodnotu metody.

Histochemické barvení je obzvláště důležité pro cytologické vyšetření a malé vzorky tkáně. Monoklonální protilátky, zejména HEPPARI, které reagují s hepatocyty, ale nikoli s epitelem žlučovodů a neparenchymatózními jaterními buňkami, mohou odlišit primární karcinom jater od metastatického karcinomu jater.

Pravděpodobnost detekce metastáz během biopsie jaterní punkce je vyšší při významné nádorové hmotě, velké velikosti jater a přítomnosti hmatných uzlin.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Rentgenové vyšetření

Na rentgenovém snímku břicha se objeví zvětšená játra. Bránice může být elevovaná a mít nepravidelné obrysy. Občas se vyskytuje kalcifikace primárního karcinomu nebo hemangiomu a metastázy karcinomu tlustého střeva, prsu, štítné žlázy a průdušek.

Rentgen hrudníku může odhalit související plicní metastázy.

Rentgenové kontrastní vyšetření horní části gastrointestinálního traktu s baryem umožňuje vizualizaci jícnových varixů, posunutí žaludku doleva a rigiditu malé kurvatury. Irrigoskopie odhaluje prolaps jaterního úhlu a transverzálního tračníku.

Snímání

Skenování nám obvykle umožňuje identifikovat léze o průměru větším než 2 cm. Důležité je určit velikost nádorových uzlin, jejich počet a lokalizaci, což je nezbytné pro posouzení možnosti resekce jater a sledování pacienta.

Ultrazvuk je jednoduchá a účinná diagnostická metoda, která nevyžaduje velké náklady. Metastázy se na ultrazvuku jeví jako echogenní ložiska. Intraoperační ultrazvuk je obzvláště účinný pro diagnostiku jaterních metastáz.

U AG se metastázy objevují jako ložiska s nízkou absorpcí záření. Metastázy z tlustého střeva mají obvykle velké avaskulární centrum s prstencovitou akumulací kontrastní látky na periferii. U přibližně 29 % pacientů, kteří podstoupili resekci tlustého střeva pro rakovinu, CT odhalí skryté jaterní metastázy. Zpožděná akumulace kontrastní látky zvyšuje frekvenci detekce metastáz. Používá se také CT s jodolipolovým kontrastem.

T1-vážená magnetická rezonance je nejlepší metodou pro detekci jaterních metastáz rakoviny tlustého střeva. T2-vážené snímky ukazují otok jaterní tkáně v blízkosti metastáz.

MRI s oxidem železa nebo gadoliniem má vyšší citlivost. Duplexní barevný Dopplerův ultrazvuk odhaluje méně výraznou kongesci portální žíly než u jaterní cirhózy a portální hypertenze.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Diagnostické potíže

U pacienta s diagnostikovaným primárním nádorem a podezřením na metastázu v játrech obvykle není možné potvrdit přítomnost metastáz na základě klinických údajů. Zvýšené hladiny bilirubinu v séru, aktivita transamináz v séru a alkalická fosfatáza naznačují možnou metastázu v játrech. K potvrzení diagnózy se provádí biopsie jaterní aspirace, scintigrafie a peritoneoskopie.

Dalším diagnostickým problémem, který je obvykle čistě vědeckého zájmu, je neznámá lokalizace primárního nádoru u diagnostikovaného metastatického onemocnění jater. Primárním nádorem může být rakovina prsu, rakovina štítné žlázy nebo rakovina plic. Pozitivní výsledky testu stolice na skryté krvácení naznačují lokalizaci nádoru v gastrointestinálním traktu. Anamnéza odstraněných kožních nádorů a přítomnost névů naznačují melanom. Podezření na rakovinu těla slinivky břišní diktuje nutnost endoskopické retrográdní cholangiopankreatografie. Lokalizaci primárního nádoru lze obvykle určit na základě výsledků punkční biopsie jater. Někdy však biopsie odhalí pouze dlaždicové, scirrózní, válcové nebo anaplastické buňky, ale lokalizace primární léze zůstává neznámá.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Léčba jaterní metastázy

Léčba závisí na rozsahu metastáz. U kolorektálního karcinomu se solitárními nebo mnohočetnými metastázami může resekce prodloužit přežití. V závislosti na charakteristikách primárního nádoru může systémová chemoterapie zmenšit nádor a prodloužit přežití, ale není kurativní; intraarteriální chemoterapie někdy dosahuje stejných výsledků s menším počtem nebo méně závažnými systémovými nežádoucími účinky. Radioterapie jater někdy u pokročilých metastáz zmírňuje bolest, ale neprodlužuje přežití. Pokročilé onemocnění je fatální, proto je nejlepším přístupem paliativní péče o pacienta a podpora rodiny.

Výsledky léčby zůstávají neuspokojivé. U pacientů s příznivější prognózou bez léčby (například u pacientů s rakovinou konečníku s jaterními metastázami) se při specifické léčbě zlepšuje. Většina publikovaných výsledků je získána v nekontrolovaných studiích. Přesto by léčba měla být prováděna ve všech případech, aby pacienti a jejich příbuzní nebyli připraveni o naději. Volí se léčebná metoda, která dokáže v největší míře zpomalit růst nádoru s nejmenšími vedlejšími účinky.

Kombinovaná terapie se provádí 5-fluorouracilem a mitoxantronem v kombinaci s methotrexátem a lomustinem. Je doprovázena závažnými vedlejšími účinky a neexistují žádné výsledky kontrolovaných studií. Nejlepších výsledků léčby se dosahuje u metastatického karcinomu prsu.

Metastázy jsou rezistentní na radioterapii. U karcinoidního syndromu je indikován chirurgický zákrok, který je spojen s vysokým rizikem. Metastatické uzliny se poměrně snadno enukleují. Zřejmě je výhodnější embolizace větví jaterní tepny, které vyživují nádorové uzliny. U metastáz jiných nádorů se také používá embolizace tepen želatinovou pěnou.

Podávání chemoterapeutických léků do jaterní tepny

Primární a sekundární nádory jater jsou zásobovány krví převážně z jaterní tepny, i když portální žíla také hraje malou roli. Cytostatika lze k nádoru podávat katetrizací jaterní tepny. Katetr se obvykle zavádí do jaterní tepny a zavádí se přes gastroduodenální tepnu. Žlučník se odstraní. Jako chemoterapeutikum se obvykle používá floxuridin, který se z 80–95 % vstřebá během prvního průchodu játry. Podává se pomocí implantabilního infuzoru postupně měsíčně po dobu 2 týdnů.

Tato léčba vede k regresi nádoru u 20 % pacientů a ke zlepšení stavu u 50 %. U kolorektálního karcinomu se přežití s touto léčbou prodloužilo na 26 měsíců ve srovnání s 8 měsíci v kontrolní skupině. Podle jedné studie byly výsledky regionální chemoterapie lepší než výsledky systémové terapie. V jiné studii, kdy byla chemoterapie podávána jaterní tepnou, došlo u 35 ze 69 pacientů ke zlepšení, u 9 nedošlo ke změně stavu a u 25 došlo k progresi nádoru.

Mezi komplikace patřila sepse a dysfunkce katétru, peptické vředy, chemická cholecystitida a hepatitida a sklerotizující cholangitida.

Perfuze léků jaterní tepnou může být použita jako doplňková léčebná metoda po resekci jater.

Existuje zpráva o kombinaci kryoterapie s regionální perfuzí cytostatik přes jaterní tepnu.

Byla také provedena intersticiální laserová fotokoagulace pod ultrazvukovou kontrolou. CT vyšetření odhalilo 50% zmenšení objemu nádoru.

Odstranění metastáz rakoviny tlustého střeva

Metastatické nádory rostou pomalu, mohou být solitární a většina z nich je lokalizována subkapsulárně. Resekci postižené oblasti jater lze provést u 5–10 % pacientů. Před operací se provádí jaterní skenování. CT během arteriální portografie má vysokou citlivost. Nezbytný je také intraoperační ultrazvuk. Resekce jater je indikována v případech, kdy v játrech nejsou více než čtyři metastázy a není postiženo jiné orgány ani nejsou přítomna závažná souběžná onemocnění. U každého čtvrtého pacienta je nutné během operace zvýšit očekávaný objem resekce a u každého osmého pacienta je nutné od ní upustit. Obvykle se provádí lobektomie nebo segmentektomie.

V multicentrické studii, která zahrnovala 607 pacientů s resekovanými metastázami, byla recidiva jaterních metastáz zaznamenána u 43 % pacientů a recidiva plicních metastáz u 31 %. U 36 % pacientů byla recidiva zjištěna během prvního roku. Dvacet pět procent pacientů přežilo 5leté období bez známek recidivy nádoru. V jiné studii byla 10letá míra přežití poměrně vysoká a činila 21 %. Pokud koncentrace karcinoembryonálního antigenu v séru pacientů nepřesáhla 200 ng/ml, resekční okraj byl alespoň 1 cm od nádoru a hmotnost vyříznuté jaterní tkáně byla menší než 1000 g, 5leté přežití bez známek recidivy překročilo 50 %. Zvýšené riziko recidivy je zaznamenáno v případech, kdy se resekce nedostane dostatečně daleko od nádoru a pokud jsou metastázy lokalizovány v obou lalocích. Ve studii, která zahrnovala 150 pacientů, resekce jater (46 % pacientů) prodloužila průměrnou délku života na 37 měsíců, po „neradikální“ resekci (12 % pacientů) byla délka života 21,2 měsíce a u neresekovatelných nádorů (42 % pacientů) 16,5 měsíce.

Pro konečné posouzení účinnosti chirurgické léčby jaterních metastáz jsou však zapotřebí kontrolované studie.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Transplantace jater

Dvouletá míra přežití po transplantaci jater u metastatického karcinomu je v průměru pouze 6 %.

Transplantace jater se ukázala jako účinnější u pacientů s endokrinními nádory slinivky břišní a jaterními metastázami, za předpokladu, že byl odstraněn i primární nádor.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Předpověď

Prognóza závisí na lokalizaci primárního nádoru a stupni jeho malignity. Pacienti obecně umírají do jednoho roku po detekci jaterních metastáz. Relativně příznivější prognóza je pozorována u nádorů konečníku a tlustého střeva. Průměrná délka života pacientů s jaterními metastázami po resekci tlustého střeva je 12±8 měsíců.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]