Rakovina ledvin

Rakovina ledvin je 10. nejčastějším maligním nádorem a co do rychlosti růstu je druhá nejčastější, hned po rakovině prostaty. Výskyt rakoviny ledvinových buněk vrcholí ve věku 70 let. Muži touto nemocí trpí dvakrát častěji než ženy.

[ 1 ]

Epidemiologie

Rakovina ledvin je nejčastějším onkologickým onemocněním ledvinové tkáně. Nádory ledvinné pánvičky a sarkomy (Wilmsovy nádory) jsou vzácné. Ty postihují pouze děti, přičemž až 90 % Wilmsových nádorů je diagnostikováno u pacientů mladších 5 let.

Každý rok je na světě registrováno 189,1 tisíce nových případů tohoto onemocnění (2,2 % mezi maligními novotvary u mužů a 1,5 % u žen) a 91,1 tisíce úmrtí. Průměrný věk nakažených je 61,4 let a zemřelých 66 let.

Dříve se předpokládalo, že rakovina ledvin pochází z nadledvin, proto se tato kategorie novotvarů nazývala hypernefromy. V současné době je zvykem rozlišovat několik typů rakoviny ledvin. Nejčastějším (u 70–80 % případů rakoviny ledvin) je světlobuněčný (nepapilární) typ nádoru (světlobuněčný RCC). Předpokládá se, že světlobuněčný karcinom ledvin vzniká z proximálních částí ledvinových tubulů.

Dalším typickým typem rakoviny ledvin (10-15 % případů) je papilární karcinom ledvin; mnoho papilárních forem rakoviny ledvin se vyznačuje relativně příznivým průběhem. Chromofobní nádory tvoří 5 % rakoviny ledvin a vyznačují se také dobrou prognózou. Karcinomy sběrných částí ledvinových tubulů jsou poměrně vzácné (méně než 1 % rakoviny ledvin) a představují nejagresivnější typ novotvarů v této lokalizaci.

Karcinomy ledvin tvoří přibližně 3 % všech druhů rakoviny u dospělých. Výskyt rakoviny ledvin se každoročně zvyšuje přibližně o 2,5 %. Individuální riziko rakoviny ledvin je 0,8–1,4 % v závislosti na pohlaví a přítomnosti rizikových faktorů. Nárůst incidence rakoviny ledvin je alespoň částečně způsoben širokým zaváděním volumetrických vyšetřovacích metod (ultrazvuková diagnostika, počítačová tomografie, nukleární magnetická rezonance), které umožňují detekovat malé, asymptomatické novotvary. Výskyt pokročilých forem rakoviny ledvin však také nadále roste, což naznačuje existenci „skutečného“ nárůstu incidence.

Nejvyšší výskyt rakoviny ledvin je pozorován v Severní Americe a Skandinávii. Vzácný výskyt rakoviny ledvin je typický pro Jižní Ameriku, Asii a Afriku. Muži trpí rakovinou ledvin přibližně dvakrát častěji než ženy. Vrchol výskytu je ve věku 50–70 let; při dědičné povaze patogeneze se rakovina ledvin může objevit mnohem dříve, často u lidí mladších 40 let.

Celosvětově se incidence rakoviny ledvin pohybuje mezi přibližně 2,0 a 12,0 na 100 000 lidí. Vysoké míry jsou typické pro rozvinuté země v Americe a Evropě a nízké míry jsou typické pro Asii, včetně Japonska, Indie a Číny.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Příčiny rakovina ledvin

Velké množství studií bylo věnováno rakovině ledvin, ale etiologie tohoto typu nádoru je stále nejasná. Bylo identifikováno několik skupin rizikových faktorů, které přispívají k rozvoji tohoto novotvaru.

Známé rizikové faktory mohou jen částečně vysvětlit rozdíly ve výskytu rakoviny ledvin. Nejvíce reprodukovatelná data jsou získána u kouření: předpokládá se, že tento zlozvyk zvyšuje pravděpodobnost vzniku onemocnění přibližně 2krát, přičemž největší riziko mají „silní“ kuřáci. Rakovina ledvin je také spojena s nadváhou. Zvýšený výskyt rakoviny ledvin je pozorován při zneužívání potravin živočišného původu, zatímco lidé se sklonem k vegetariánské stravě trpí rakovinou ledvin méně často. Riziko onemocnění se poněkud zvyšuje při užívání estrogenů. K rozvoji rakoviny ledvin může přispět i kontakt s různými chemikáliemi, zejména v práci.

Existují důkazy o vztahu mezi přítomností arteriální hypertenze a zvýšenou pravděpodobností vzniku nádoru. Riziko rakoviny ledvin prudce roste v terminálních stádiích selhání ledvin; pokroky v hemodialýze učinily odpovídající klinické situace slučitelné se životem, což vedlo ke vzniku nové etiologické kategorie rakoviny ledvin.

Pohlaví a věk

Výskyt rakoviny ledvin závisí na věku a dosahuje svého maxima v 70 letech. Muži trpí touto patologií dvakrát častěji než ženy.

[ 7 ], [ 8 ]

Kouření

Nyní je prokázáno, že kouření tabáku je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro rozvoj různých maligních nádorů, včetně rakoviny ledvin. Riziko rakoviny ledvin u kuřáků obou pohlaví se zvyšuje o 30 až 60 % ve srovnání s nekuřáckou populací.

Navíc čím více cigaret se denně vykouří a čím déle se kouří, tím větší je pravděpodobnost vzniku rakoviny ledvin. Když přestanete kouřit, pravděpodobnost vzniku onemocnění se snižuje.

Obezita a nadváha

Většina studií potvrdila nepříznivý vliv nadměrné tělesné hmotnosti na pravděpodobnost vzniku rakoviny ledvin. Obezita zvyšuje výskyt rakoviny ledvin o 20 %. To může být způsobeno zvýšením koncentrace endogenních estrogenů a biologické aktivity inzulínu podobných růstových faktorů.

Arteriální hypertenze

Bylo zaznamenáno zvýšení rizika vzniku rakoviny ledvin u pacientů s arteriální hypertenzí o 20 % s anamnézou 5 let a více. Studuje se otázka vlivu antihypertenziv na rozvoj maligního procesu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Léky

Mnoho autorů spojuje výskyt rakoviny ledvin s užíváním diuretik. Riziko vzniku této patologie u pacientů, kteří užívali diuretika z různých indikací, je více než 30 %.

Vzhledem k roli obezity jako rizikového faktoru byl posouzen vliv léků na hubnutí na riziko rakoviny ledvin. Bylo zjištěno, že léky obsahující amfetamin významně zvyšují riziko rakoviny ledvin.

Analgetika obsahující fenacetin také přispívají k rozvoji maligního procesu v parenchymu ledvin.

Diabetes mellitus

V literatuře existují důkazy o zvýšeném výskytu rakoviny ledvin u pacientů s diabetes mellitus. Úzký vztah mezi diabetes mellitus, obezitou a hypertenzí ztěžuje posouzení skutečného dopadu každého z těchto onemocnění na výskyt rakoviny ledvin.

Reprodukční a hormonální faktory

Potenciální patogenetický význam hormonálních faktorů ve vývoji rakoviny ledvin byl prokázán ve studiích na zvířatech. Receptory pohlavních hormonů byly identifikovány ve zdravých i maligních tkáních ledvin zvířat. Neexistují však jasné důkazy o nepříznivém vlivu estrogenů na riziko rakoviny ledvin u lidí.

Strava

Epidemiologické studie prokázaly korelaci mezi výskytem rakoviny ledvin a konzumací masa, rostlinných produktů, ale i margarínu a másla. Nebyl však zjištěn žádný spolehlivý vliv konkrétních potravinářských produktů na výskyt rakoviny ledvin. Je možné, že patogenetický význam nespočívá v samotných původních produktech, ale v látkách vznikajících během procesu vaření. Heterocyklické aminy vznikající při tepelném zpracování masa mají prokázaný karcinogenní účinek. Podle většiny autorů pomáhá konzumace zeleniny a ovoce snižovat riziko rakoviny ledvin.

Profese

Rakovina ledvin není nemocí z povolání. Nicméně byly publikovány údaje o zvýšeném riziku vzniku této patologie u lidí zaměstnaných v tkaní, gumárenském průmyslu, výrobě papíru a u lidí, kteří jsou v kontaktu s průmyslovými barvivy, pesticidy a solemi těžkých kovů.

Dědičná rakovina ledvin

V souvislosti s rakovinou ledvin bylo popsáno několik forem dědičných patologií.

Nejznámější je von Hippel-Lindauův syndrom. Tento syndrom je založen na zárodečné mutaci v genu VHL, která byla zmíněna výše. Patologické vyšetření ledvin pacientů s dědičným poškozením jedné z alel VHL nám umožňuje identifikovat stovky, a někdy i tisíce lokusů maligní transformace. Kromě rakoviny ledvin mohou mít nositelé mutantního genu také novotvary slinivky břišní, nadledvin, mozku atd. Přestože von Hippel-Lindauův syndrom představuje většinu dědičných forem rakoviny ledvin, jeho incidence v populaci je relativně nízká a dosahuje 1 ze 40 000 osob.

Je zajímavé, že u mnoha pacientů s dědičnou formou rakoviny ledvin je i během rutinního cytogenetického testování zjištěna vrozená translokace chromozomu 3p. Tito pacienti jsou klasifikováni jako samostatná skupina, protože jejich gen VHL si zachovává intaktní strukturu a nevyskytují se u nich žádné „extrarenální“ projevy von Hippel-Lindauova syndromu.

Hereditární papilární karcinom ledvinových buněk je vzácná kategorie familiárních nádorů způsobená mutací aktivující zárodečnou linii v onkogenu. Syndrom je způsoben mikromutací v onkogenu MET, který kóduje receptorovou tyrosinkinázu. Nositelé aktivované alely MET mají v ledvinách až 3 400 mikrokarcinomů.

Birt-Hogg-Dubeho syndrom je charakterizován nejen výskytem chromofobního karcinomu ledvin a onkocytomů, ale také přítomností mnohočetných nádorů vlasových folikulů a bronchopulmonálních cyst, často doprovázených pneumotoraxem. Gen BHD asociovaný s tímto syndromem se nachází na krátkém raménku chromozomu 17. Funkce genu BHD zůstávají dosud neznámé.

Dalším vzácným typem dědičného onemocnění je kombinovaná predispozice k leiomyomům a karcinomům ledvin. Tento syndrom je spojen s mutacemi v genu fumaráthydratázy, který kóduje enzym v Krebsově cyklu.

Patogeneze

Charakteristickým rysem molekulárního portrétu rakoviny ledvin je schopnost identifikovat hlavní genetickou událost v patogenezi té či oné formy tohoto onemocnění.

Pro světlobuněčný karcinom ledvin je nejcharakterističtější událostí inaktivace genu VHL (von Hippel-Lindauův syndrom). Gen VHL je poněkud unikátní: v lidském genomu nemá žádné homology. Relativně nedávno bylo zjištěno, že gen VHL se podílí na regulaci biochemické adaptace buňky na hypoxické podmínky. Zejména protein VHL interaguje s alfa podjednotkami tzv. hypoxií indukovatelných faktorů (HIFI, HIF2), které regulují transkripci řady genů zapojených do procesů zásobování buňky kyslíkem. Když je VHL inaktivován, buňka spouští adaptační reakce na hypoxii, i když okysličení tkání zůstává na normální úrovni. V důsledku toho je pozorována abnormální produkce mnoha růstových faktorů, včetně molekul, které podporují zvýšenou angiogenezi.

Mutační aktivace tyrosinkinázy MET je často pozorována u papilárního karcinomu ledvinových buněk. MET je membránový receptor; jedním ze známých ligandů MET je hepatocytární růstový faktor. MET se podílí na iniciaci proliferativních signálních kaskád.

U rakoviny ledvin byly popsány přetrvávající cytogenetické abnormality. Nejtypičtější je ztráta krátkého raménka chromozomu 3. Patogenetický význam tohoto jevu je alespoň částečně spojen s inaktivací genu VHL umístěného na chromozomu 3p25. Předpokládá se, že na patogenezi rakoviny ledvin se mohou podílet i další geny umístěné ve stejném chromozomálním lokusu. Kromě delece 3p jsou u rakoviny ledvin pozorována i některá další chromozomální poškození. Detekce těchto cytogenetických znaků může být důležitá v diferenciální diagnostice histologických typů rakoviny ledvin. Například papilární rakovina ledvin je charakterizována trizomií chromozomů 7, 16 a 17, stejně jako ztrátou chromozomu Y; u chromofobní rakoviny ledvin jsou nejčastěji pozorovány monozomie chromozomů 1, 2, 6 a 10.

[ 17 ], [ 18 ]

Symptomy rakovina ledvin

Příznaky rakoviny ledvin popsané dříve se vyskytují u 15 % pacientů (bolest, makrohematurie a hmatný nádor), což je v současnosti vzácné. Výskyt varikokély je zaznamenán u 3,3 % pacientů, arteriální hypertenze - u 15 %, kompresní syndrom dolní duté žíly ( otok nohou, varikokéla, rozšíření podkožních žil břicha, trombóza hlubokých žil dolních končetin, proteinurie ) způsobený trombózou nádoru a zvětšené lymfatické uzliny - u 50 % pacientů. Rakovina ledvin se vyznačuje širokou škálou paraneoplastických příznaků, mezi které patří arteriální hypertenze, erytrocytóza, hyperkalcémie, hypertermie, amyloidóza, rozvoj selhání jater při absenci metastatického ložiska (Stafferův syndrom). Výskyt viscerálních metastáz způsobuje rozvoj odpovídajících příznaků. Příznaky pozdních stádií jsou anémie, vysoká sedimentace erytrocytů, ztráta chuti k jídlu, úbytek hmotnosti, slabost.

[ 19 ], [ 20 ]

Formuláře

Nádory z ledvinových buněk:

• karcinom ledvinových buněk ze světlé buňky;
• multilokulární karcinom ledvinových buněk ze světlé buňky;
• papilární karcinom ledvinových buněk;
• chromofobní karcinom ledvinových buněk;
• rakovina sběrných kanálků Belliniho;
• medulární karcinom ledvinových buněk;
• rakovina s translokací Xp 11;
• rakovina spojená s neuroblastomem;
• mucinózní tubulární a vřetenobuněčný karcinom;
• rakovina ledvin (neklasifikovaná);
• papilární adenom;
• onkocytom.

Metanefrogenní nádory.

Nefroblastické nádory.

Mezenchymální nádory:

• smíšené mezenchymální a epiteliální nádory;
• neuroendokrinní nádory;
• hematopoetické a lymfoidní nádory;
• nádory zárodečných buněk.

Metastatická rakovina ledvin.

Klinická klasifikace rakoviny ledvin podle TNM (IPRS, 2003)

V současné době mnoho zemí používá klasifikaci navrženou Mezinárodní unií proti rakovině (6. vydání), která podrobně popisuje rozsah nádorového procesu za účelem určení léčebné taktiky. Při použití TNM klasifikace je histologické potvrzení diagnózy povinné.

T - primární nádor:

Tx - nedostatečné údaje k posouzení primárního nádoru;

T0 - primární nádor není určen;

T1 - nádor do 7 cm v největším rozměru, omezený na ledvinu;

• T1a - nádor 4 cm nebo méně;
• T1b - nádor je větší než 4 cm, ale menší než 7 cm;

T2 - nádor větší než 7 cm v největším rozměru, omezený na ledvinu;

T3 - nádor se rozšiřuje do velkých žil nebo nadledvin nebo perirenálních tkání, ale nepřesahuje Gerotovu fascii;

• T3a - invaze nádoru do nadledvin nebo pararenální tkáně v Gerotově fascii;
• T3b - nádor zasahuje do ledvinové žíly nebo dolní duté žíly;
• T3c - nádor zasahuje do dolní duté žíly nad bránici;

T4 - nádor přesahuje Gerotovu fascii.

N - regionální lymfatické uzliny:

• Nx - regionální lymfatické uzliny nelze vyšetřit;
• N0 - žádné metastázy v regionálních lymfatických uzlinách; N1 - metastázy v jedné lymfatické uzlině;
• N2 - metastázy ve více než jedné regionální lymfatické uzlině.

M - vzdálené metastázy:

• Mx - vzdálené metastázy nelze posoudit;
• M0 - žádné vzdálené metastázy;
• M1 - vzdálené metastázy.

G - histologické hodnocení:

• Gx - stupeň diferenciace nelze posoudit;
• G1 - vysoce diferencovaný nádor;
• G2 - středně diferencovaný nádor;
• G3-4 - špatně diferencovaný/nediferencovaný nádor.

Seskupení podle stádií: Stádium I T1 N0 M0 Stádium 11 T2 N0 M0 Stádium 111 T3 N0 M0 T1, T2, T3 N1 M0 Stádium IV T4 N0, N1 M0 Libovolné T N2 M0 Libovolné T Libovolné N M1.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika rakovina ledvin

Nejčastěji se nádor ledvin detekuje ultrazvukem. Navzdory vysoké diagnostické hodnotě ultrazvuku by měl být vždy doplněn CT, hlavní metodou pro diagnostiku volumetrických lézí ledvin. MRI se provádí u pacientů s alergií na kontrastní látky obsahující jód, chronickým selháním ledvin, trombózou nádoru dolní duté žíly a k potvrzení kostních metastáz. Při vyšetření pacientů s nádory ledvinového parenchymu je CT břišních orgánů, retroperitoneálního prostoru a plic povinným diagnostickým postupem zaměřeným na identifikaci regionálních a vzdálených metastáz. Skenování kostí se doporučuje pacientům s odpovídajícími obtížemi a/nebo zvýšenou aktivitou alkalické fosfatázy v krevním séru. CT mozku je indikováno u pacientů s neurologickými příznaky.

[ 24 ]

Léčba rakovina ledvin

Radikální nefrektomie zůstává zlatým standardem pro léčbu lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu ledvin (T1a-T4N0/+M0). Tento zákrok zahrnuje odstranění ledviny en bloc s nadledvinou a paranefriem v Gerotově fascii v kombinaci s regionální lymfadenektomií. Venózní trombóza nádoru je indikací k trombektomii, jejíž technika je určena délkou trombu a stupněm jeho fixace k intimě cévy a v případech šíření nádoru do pravého srdce k endokardu.

Laparoskopická radikální nefrektomie se stala standardem léčby pacientů s kategoriemi T1a-T2, umožňuje dodržování všech onkologických principů, ale je spojena s menší traumatičností ve srovnání s otevřenou operací.

V případě malých nádorů se používají orgánově zachovávající operace. Povinnými indikacemi k resekci ledviny jsou významné snížení/absence exkreční funkce, hypoplazie/aplazie kontralaterální ledviny nebo bilaterální nádorová léze; za relativní indikace se považuje snížená funkce kontralaterální ledviny, vysoké riziko pooperačního akutního selhání ledvin, vrozené formy bilaterálního karcinomu ledvin s vysokou pravděpodobností výskytu metachronních nádorů v kontralaterální ledvině. Elektivní indikací k orgánově zachovávajícímu zákroku je karcinom ledviny ve stadiu T1a s nezměněnou kontralaterální ledvinou.

Nefrektomie u pacientů s nádorem menším než 4 cm může zajistit přežití bez relapsu a dlouhodobé přežití srovnatelné s výsledky radikální nefrektomie. Adekvátnost nefrektomie ve stádiu Tib pro nádory o velikosti 4-7 cm je diskutabilní. Pokud je nádor kompletně odstraněn, velikost chirurgického okraje (se vzdáleností větší než 1 mm od nádoru) není spojena s vyšší pravděpodobností lokální relapsu.

Laparoskopická parciální nefrektomie může být u omezeného počtu pacientů alternativou k otevřené parciální nefrektomii a měla by být prováděna chirurgem se zkušenostmi s takovými operacemi. Optimální indikací pro tento typ zákroku jsou malé nádory, převážně lokalizované extraparenchymatózně.

Použití laparoskopického přístupu je spojeno s menší traumatičností a dobrým kosmetickým efektem, ale vede k prodloužení doby ischemie a zvýšení frekvence chirurgických komplikací. Onkologická radikalita těchto zákroků odpovídá otevřeným resekcím, vzdálené výsledky s dlouhodobým pozorováním jsou předmětem studia.

Minimálně invazivní metody léčby rakoviny ledvin (radiofrekvenční ablace, kryoablace, mikrovlnná ablace, ablace s vysoce intenzivní fokusovanou ultrazvukovou vlnou) mohou sloužit jako alternativa k chirurgickému zákroku u pečlivě vybraných pacientů. Ablaci lze doporučit pacientům s malými nádory lokalizovanými v kůře ledvinového parenchymu, kteří mají kontraindikace k chirurgickému zákroku, a také pacientům s mnohočetnými a/nebo bilaterálními nádory. Výsledky ablativních technik jsou předmětem výzkumu.

Neexistují žádné indikace pro adjuvantní terapii po chirurgické léčbě rakoviny ledvin mimo rámec klinických protokolů. Účinnost adjuvantní vakcinace proti nádoru s použitím cílených léků, které mohou potenciálně zlepšit přežití bez relapsu, zejména u pacientů s kategorií T3, je studována. Adjuvantní terapie cytokiny (interferon a, interleukin-2) neovlivňuje přežití po radikální nefrektomii.

Léčba rakoviny ledvin: diseminovaný karcinom ledvin (M+)

Jsou definovány indikace pro chirurgickou léčbu pacientů s diseminovaným karcinomem ledvin, kteří dostávají imunoterapii. Všichni pacienti s kategorií M+ a uspokojivým somatickým stavem jsou indikováni k nefrektomii. U pacientů s mnohočetnými metastázami je nefrektomie paliativní. Metaanalýza dvou randomizovaných studií porovnávajících nefrektomii v kombinaci s imunoterapií a imunoterapii samotnou zaznamenala výhodu v přežití operovaných pacientů. Vhodnost provedení paliativní nefrektomie u pacientů, kteří dostávají cílenou terapii, nebyla prokázána a v současné době je předmětem studia.

V případě solitárních nebo jednotlivých metastáz umožňuje jejich chirurgické odstranění vyléčení pacienta. Kompletní odstranění všech metastatických ložisek zlepšuje klinickou prognózu u diseminovaného karcinomu ledvin. Odstranění metastáz se doporučuje pacientům s omezeným počtem nádorových ložisek, možností jejich radikálního chirurgického odstranění a dobrým somatickým stavem. Odstranění metastáz by mělo být provedeno i u pacientů se zbytkovým nádorem a ložisky přístupnými k odstranění, která reagovala na předchozí imunoterapii.

Navzdory heterorezistentní povaze rakoviny ledvin lze radioterapii použít k léčbě mozkových metastáz a kostních lézí, protože může významně zmírnit symptomatické projevy ve výše uvedených lokalizacích.

Adenokarcinom ledvinových buněk je charakterizován hyperexpresí genu mnohočetné lékové rezistence, jehož produkt je zodpovědný za odstraňování toxických látek z buňky, včetně cytostatik. V tomto ohledu je rakovina ledvin chemorezistentní.

Klinická pozorování spontánní regrese a detekce cytotoxických T lymfocytů v periferní krvi pacientů s rakovinou ledvin, stejně jako populace mononukleárních buněk infiltrujících nádor, sloužila jako teoretický základ pro zvažování karcinomu ledvinových buněk jako imunogenního nádoru, jehož léčba může být založena na imunomodulaci. Imunoterapie donedávna hrála vedoucí roli v léčbě běžných forem rakoviny ledvin. Standardem léčby byla terapie s použitím interferonu-2a a interleukinu-2.

Celková odpověď na imunoterapii interferonem-a se pohybuje od 10 do 20 %. V průměru je to 15 % a kompletní odpověď - 2 %. Délka remise u naprosté většiny pacientů je krátká a je 6-10 měsíců, ale u 5-7 % pacientů s kompletní odpovědí na léčbu lze dosáhnout dlouhodobé remise. Navzdory dostatečným zkušenostem s použitím interferonu-a u diseminovaného karcinomu ledvin nebyly optimální dávky a režimy jeho podávání stanoveny. Použití jednorázových dávek interferonu-a nižších než 3 miliony IU snižuje účinnost. A zvýšení jednorázové dávky tohoto cytokinu na více než 10 milionů IU neposkytuje žádné výhody. Nejběžnějším režimem terapie interferonem-a je 6 milionů IU subkutánně, 3krát týdně, po dlouhou dobu.

Celková účinnost interleukinu-2 je 15 % s mírou úplné a částečné remise 7 %, respektive 8 %. Optimální dávky interleukinu-2 nejsou známy; nejběžnějším režimem je 125–250 IU/kg subkutánně, 3krát týdně, po dlouhou dobu. Největší účinnost léku je pozorována při intravenózním podání, ale to je spojeno s vysokou četností závažných komplikací a dokonce i úmrtnosti spojené s jeho toxicitou.

U diseminovaného karcinomu ledvin existují faktory nepříznivé prognózy, mezi které patří somatický status (Karnofského index

Použití kombinace cytokinů (interferon a a interleukin-2) a cytostatik ( fluorouracil, vinblastin, cyklofosfamid, doxorubicin) a retinoidů nezvyšuje účinnost léčby.

Lepší pochopení imunologie nádorů vedlo k vytvoření zásadně nové generace vakcín s využitím dendritických buněk. Dendritické buňky jsou nejsilnějšími antigen prezentujícími buňkami, které prezentují nádorový antigen v komplexu s proteiny hlavního histokompatibilního komplexu třídy I cytotoxickým lymfocytům a aktivují je. Objev tumor-asociovaného antigenu G250, specifického pro rakovinu ledvin, přítomného v 85 % pozorování v nádoru, a izolace asociovaného peptidu rozpoznávaného cytotoxickými T-lymfocyty daly nový impuls k vytvoření vakcín s C250-peptidem, které jsou aktivně studovány.

Zásadně novým přístupem je použití monoklonálních protilátek proti G250, značených radioaktivním ^151J, které se aktivně akumulují v nádorech ledvin a lze je použít jak pro diagnostické, tak pro terapeutické účely. Genetická modifikace protinádorových vakcín umožňuje zvýšit jejich účinnost. Zavedení určitých polynukleotidových sekvencí ex vivo do genomu nádorových buněk jim umožňuje získat schopnost produkovat různé cytokiny, což zvyšuje jejich imunogenicitu. Je třeba poznamenat, že vakcíny stimulující produkci faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů indukují vznik imunitní odpovědi proti slabě imunogenním nádorům.

Jednou z nejslibnějších oblastí imunoterapie solidních nádorů rezistentních na jiné typy léčby je alogenní transplantace kmenových buněk, která vyvolává reakci štěpu proti hostiteli. Používají se nemyeloablativní techniky, které poskytují imunosupresivní účinek dostatečný pro alogenní transplantaci bez potlačení vlastní hematopoézy příjemce. Četnost klinicky výrazného účinku takové léčby u pacientů s diseminovaným karcinomem ledvin dosahuje 53 %. Hlavním limitujícím faktorem je vysoká toxicita, vedoucí k mortalitě ve 12–30 % případů.

Vznik účinných cílených léků nás nutí postupně přehodnocovat přístupy k léčbě diseminovaného karcinomu ledvin. Karcinom ledvinových buněk je charakterizován mutacemi genu VHL (Van Hippel-Lindau), což vede k aktivaci patogeneze nádoru podél dráhy endoteliálního růstového faktoru. V tomto ohledu léky blokující angiogenezi vedou ke zpoždění růstu nádoru u adenokarcinomu ledvin.

Předpověď

Rakovina ledvin má poměrně špatnou prognózu: 5leté přežití je pozorováno pouze u 40 % pacientů s nádory ledvin, zatímco u jiných urologických neoplazmat (nádory prostaty, močového měchýře) se toto číslo pohybuje kolem 20 %. Tato statistika je dána skutečností, že jedinou účinnou metodou léčby rakoviny ledvin je chirurgický zákrok. Rakovina ledvin je prakticky necitlivá na tradiční chemoterapii nebo radioterapii. Někdy si rakovina ledvin zachovává určitou imunogenicitu, což vysvětluje existenci spontánních remisí a dokonce i regresí onemocnění a v některých případech nám umožňuje pozorovat působivou účinnost léčby vysokými dávkami interleukinu-2 (IL-2).

Pětiletá a desetiletá míra přežití u pacientů s rakovinou ledvin všech stadií je 61,5 %, respektive 46,6 %. Nejdůležitějšími faktory pro predikci přežití jsou kategorie T, N, M, histologická varianta a stupeň anaplazie nádoru, DNA ploidie a mitotický index, stejně jako řada molekulárních faktorů.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]