Cyklofosfamid

Cyklofosfamid se dobře vstřebává v gastrointestinálním traktu, má minimální vazebnou kapacitu na proteiny. Aktivní a neaktivní metabolity cyklofosfamidu se vylučují ledvinami. Poločas rozpadu léku je přibližně 7 hodin, vrcholu koncentrace v krevním séru je dosaženo 1 hodinu po podání.

Porucha funkce ledvin může vést ke zvýšené imunosupresivní a toxické aktivitě léku.

Aktinové metabolity cyklofosfamidu postihují všechny rychle se dělící buňky, zejména ty v S fázi buněčného cyklu. Jedním z důležitých metabolitů cyklofosfamidu je akrolein, jehož tvorba způsobuje toxické poškození močového měchýře.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktika léčby cyklofosfamidem

Existují dva základní léčebné režimy pro cyklofosfamid: perorální podávání v dávce 1-2 mg/kg denně a bolusové intermitentní intravenózní podávání vysokých dávek (pulzní terapie) léku v dávce 500-1000 mg/m2 ^během prvních 3-6 měsíců měsíčně a poté jednou za 3 měsíce po dobu 2 let nebo déle. U obou léčebných režimů je nutné u pacientů udržovat počet bílých krvinek do 4000 mm3 ^. Léčba cyklofosfamidem (s výjimkou revmatoidní artritidy) se obvykle kombinuje se středními nebo vysokými dávkami glukokortikosteroidů, včetně pulzní terapie.

Oba léčebné režimy jsou přibližně stejně účinné, ale při intermitentním intravenózním podávání je frekvence toxických reakcí nižší než při kontinuálním perorálním podávání, což však bylo prokázáno pouze u lupusové nefritidy. Zároveň existují důkazy, že u pacientů s Wegenerovou granulomatózou jsou pulzní terapie a perorální cyklofosfamid stejně účinné pouze z hlediska krátkodobých výsledků, ale dlouhodobé remise lze dosáhnout pouze při dlouhodobém perorálním denním podávání léku. Pulzní terapie se tedy liší od dlouhodobého podávání nízkých dávek cyklofosfamidu svým terapeutickým profilem. V některých případech má perorální podávání nízkých dávek cyklofosfamidu výhody oproti intermitentnímu podávání vysokých dávek. Například v indukční fázi je riziko suprese kostní dřeně vyšší u pacientů léčených pulzní terapií ve srovnání s pacienty, kteří dostávají nízké dávky cyklofosfamidu. Vzhledem k tomu, že skutečná změna počtu leukocytů v periferní krvi po pulzní terapii se projeví po 10–20 dnech, lze dávku cyklofosfamidu upravit až po měsíci, zatímco při denním podávání léku lze dávku cyklofosfamidu zvolit na základě průběžného sledování počtu leukocytů v periferní krvi a změn funkce ledvin. Riziko toxických reakcí v raných fázích léčby vysokými dávkami cyklofosfamidu je obzvláště vysoké u pacientů s dysfunkcí mnoha orgánů, rychlou progresí selhání ledvin, střevní ischemií a u pacientů užívajících vysoké dávky glukokortikosteroidů.

Během léčby cyklofosfamidem je nesmírně důležité pečlivě sledovat laboratorní parametry. Na začátku léčby by se měl každých 7–14 dní provádět kompletní krevní obraz, stanovení hladiny krevních destiček a močového sedimentu a po stabilizaci procesu a dávky léku každé 2–3 měsíce.

Jak cyklofosfamid funguje?

Cyklofosfamid má schopnost ovlivňovat různé fáze buněčné a humorální imunitní odpovědi. Způsobuje:

• absolutní T- a B-lymfopenie s převažující eliminací B-lymfocytů;
• potlačení blastové transformace lymfocytů v reakci na antigenní, ale nikoli mitogenní podněty;
• inhibice syntézy protilátek a kožní opožděná přecitlivělost;
• snížené hladiny imunoglobulinů, rozvoj hypogamaglobulinémie;
• potlačení funkční aktivity B-lymfocytů in vitro.

Spolu s imunosupresí byl však popsán i imunostimulační účinek cyklofosfamidu, o kterém se předpokládá, že je spojen s různou citlivostí T- a B-lymfocytů na účinky léku. Účinky cyklofosfamidu na imunitní systém do určité míry závisí na charakteristikách terapie. Existují například důkazy, že dlouhodobé kontinuální podávání nízkých dávek cyklofosfamidu způsobuje ve větší míře útlum buněčné imunity, zatímco přerušované podávání vysokých dávek je spojeno primárně s potlačením humorální imunity. Nedávné experimentální studie spontánně se rozvíjejících autoimunitních onemocnění provedené na transgenních myších ukázaly, že cyklofosfamid má nerovnoměrný účinek na různé subpopulace T-lymfocytů, které řídí syntézu protilátek a autoprotilátek. Bylo zjištěno, že cyklofosfamid potlačuje Th1-dependentní imunitní reakce ve větší míře než Th2-dependentní, což vysvětluje důvody výraznějšího potlačení syntézy autoprotilátek během léčby cyklofosfamidem u autoimunitních onemocnění.

Klinické použití

Cyklofosfamid se široce používá při léčbě různých revmatických onemocnění:

• Systémový lupus erythematodes, glomerulonefritida, trombocytopenie, pneumonitida, cerebrovaskulitida, myozitida.
• Systémová vaskulitida: Wegenerova granulomatóza, periarteritis nodosa, Takayasuova choroba, Churg-Straussův syndrom, esenciální smíšená kryolobulinemie, Behcetova choroba, hemoragická vaskulitida, revmatoidní vaskulitida.
• Revmatoidní artritida.
• Idiopatické zánětlivé myopatie.
• Systémová sklerodermie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Nežádoucí účinky

Potenciálně reverzibilní:

• Potlačení hematopoézy v kostní dřeni (leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie).
• Poškození močového měchýře (hemoragická cystitida).
• Poškození gastrointestinálního traktu (nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha).
• Interkurentní infekce.
• Alopecie.

Potenciálně nevratné:

• Karcinogeneze.
• Neplodnost.
• Závažné infekční komplikace.
• Kardiotoxické účinky.
• Intersticiální plicní fibróza.
• Nekróza jater.

Nejčastější komplikací, která se vyskytuje během léčby cyklofosfamidem, je hemoragická cystitida, jejíž vývoj je popsán u téměř 30 % pacientů. Frekvence hemoragické cystitidy je poněkud nižší při parenterálním než perorálním podání cyklofosfamidu. Přestože je hemoragická cystitida považována za reverzibilní komplikaci, v některých případech předchází rozvoji fibrózy a dokonce i rakoviny močového měchýře. Pro prevenci hemoragické cystitidy se doporučuje užívat mesnu, detoxikační látku, která snižuje riziko hemoragické cystitidy způsobené cyklofosfamidem.

Aktivní složkou mesny je syntetická sulfhydrylová látka 2-merkaptoethansulfonát. Vyrábí se ve formě sterilního roztoku obsahujícího 100 mg/ml mesny a 0,025 mg/ml edetátu (pH 6,6-8,5). Po intravenózním podání se mesna velmi rychle oxiduje na svůj hlavní metabolit mesnadisulfid (dimesna), který se vylučuje ledvinami. V ledvinách se mesnadisulfid redukuje na volné thiolové skupiny (mesna), které mají schopnost chemicky reagovat s urotoxickými metabolity cyklofosfamidu - akroleinem a 4-hydroxycyklofosfamidem.

Mesna se podává intravenózně v dávce 20 % dávky cyklofosfamidu (objem/objem) před a 4 a 8 hodin po podání cyklofosfamidu. Celková dávka mesny je 60 % dávky cyklofosfamidu.