Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes je systémové autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, jehož základem je geneticky podmíněná porucha imunitní regulace, která určuje tvorbu orgánově nespecifických protilátek proti buněčným jaderným antigenům s rozvojem imunitního zánětu v tkáních mnoha orgánů.

Systémový lupus erythematodes (SLE, diseminovaný lupus erythematodes) je chronické multisystémové zánětlivé onemocnění, pravděpodobně autoimunitního původu, postihující převážně mladé ženy. Onemocnění se nejčastěji projevuje jako artralgie a artritida, kožní léze, zejména obličeje, pleuritida nebo perikarditida, poškození ledvin a CNS, cytopenie. Diagnóza se stanoví na základě klinických projevů a výsledků sérologických testů. Závažný průběh aktivní fáze onemocnění vyžaduje podávání glukokortikoidů, často hydroxychlorochinu, a v některých případech imunosupresiv.

70–90 % případů systémového lupus erythematodes se vyskytuje u žen (zejména v reprodukčním věku), častěji u černochů než u bělochů. Systémový lupus erythematodes však lze diagnostikovat v jakémkoli věku, a to i u novorozenců. Výskyt systémového lupus erythematodes celosvětově roste a v některých zemích se prevalence systémového lupus erythematodes srovnává s prevalencí revmatoidní artritidy. Systémový lupus erythematodes může být způsoben dosud neznámými spouštěcími faktory, které u geneticky predisponovaných jedinců spouštějí autoimunitní reakce. Některé léky (zejména hydralazin a prokainamid) mohou způsobit lupusu podobný syndrom.

Kód MKN-10

• M32.1. Systémový lupus erythematodes.

Epidemiologie

Systémový lupus erythematodes je nejčastějším onemocněním ze skupiny systémových onemocnění pojivové tkáně. Prevalence systémového lupus erythematodes u dětí ve věku 1 až 9 let je 1,0–6,2 případů a u dětí ve věku 10–19 let 4,4–31,1 případů na 100 000 dětí a incidence je v průměru 0,4–0,9 případů na 100 000 dětí za rok.

Systémový lupus erythematodes postihuje děti předškolního věku jen zřídka; nárůst incidence je zaznamenán od 8. do 9. roku věku, nejvyšší výskyt je zaznamenán ve věku 14. do 18. roku věku. Systémový lupus erythematodes postihuje především dívky, poměr nemocných dívek a chlapců mladších 15 let je v průměru 4,5:1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomy systémový lupus erythematodes

Příznaky systémového lupus erythematodes se mohou značně lišit. Onemocnění se může rozvinout náhle, s horečkou, nebo subakutně, v průběhu měsíců nebo let, s epizodami artralgie a malátnosti. Mezi počáteční projevy onemocnění mohou patřit také cévní bolesti hlavy, epilepsie nebo psychóza, ale obecně se systémový lupus erythematodes může projevit postižením jakéhokoli orgánu. Onemocnění má obvykle vlnovitý průběh s periodickými exacerbacemi.

Kloubní projevy, od intermitentní artralgie až po akutní polyartritid, jsou pozorovány u 90 % pacientů a často předcházejí dalším projevům o několik let. Většina lupusové polyartritid je nedestruktivní a nedeformující. Při prodlouženém onemocnění se však mohou vyvinout deformity (například poškození metakarpofalangeálních a interfalangeálních kloubů může vést k ulnární deviaci nebo deformaci „labutího krku“ bez eroze kosti a chrupavky, což se nazývá Jacotova artritida).

Mezi kožní léze patří motýlí erytém nad malárními kostmi (plochý nebo vyvýšený nad povrch kůže), obvykle zachovávající nasolabiální rýhy. Absence papulí a pustul odlišuje erytém od akné rosacea. Na obličeji a krku, horní části hrudníku a loktech se mohou vyvinout i další erytematózní, pevné, makulopapulární léze. Buly a ulcerace jsou běžné, ačkoli recidivující ulcerace jsou častější na sliznicích (zejména na centrálním tvrdém patře, v blízkosti spojení tvrdého a měkkého patra, na tvářích, dásních a přední nosní přepážce). Generalizovaná nebo fokální alopecie je běžná u systémového lupus erythematodes. Panikulitida může vést ke vzniku subkutánních uzlíků. Mezi cévní léze patří erythema migrans rukou a prstů, periangulární erytém, nekróza nehtové ploténky, kopřivka a hmatatelná purpura. Petechie se mohou sekundárně vyvinout na pozadí trombocytopenie. Fotosenzitivita se vyskytuje u 40 % pacientů.

Na straně kardiovaskulárního a bronchopulmonálního systému se pozoruje recidivující pleuritida s pleurálním výpotkem nebo bez něj. Pneumonitida je vzácná, zatímco často se pozoruje minimální poškození plicních funkcí. Ve vzácných případech se vyvine masivní plicní krvácení, které v 50 % případů vede k úmrtí pacientů. Mezi další komplikace patří plicní embolie, plicní hypertenze a pneumofibróza. Mezi závažné, ale vzácné komplikace patří vaskulitida koronárních tepen a Libman-Sachsova endokarditida. Zrychlený rozvoj aterosklerózy vede ke zvýšení frekvence komplikací jí způsobených a úmrtnosti. U novorozenců se mohou vyvinout vrozené srdeční bloky.

Generalizovaná lymfadenopatie je častá, zejména u dětí, mladých pacientů a černochů. Splenomegalie je hlášena u 10 % pacientů. Může se rozvinout splenická fibróza.

Neurologické poruchy se mohou objevit v důsledku postižení různých částí centrálního nebo periferního nervového systému v patologickém procesu nebo rozvoje meningitidy. Patří mezi ně mírné změny kognitivních funkcí, bolesti hlavy, změny osobnosti, ischemické cévní mozkové příhody, subarachnoidální krvácení, záchvaty, psychózy, aseptická meningitida, periferní neuropatie, transverzální myelitida a poruchy mozečku.

Poškození ledvin se může vyvinout v jakékoli fázi onemocnění a být jediným projevem systémového lupus erythematodes. Jeho průběh se může lišit od benigního a asymptomatického až po rychle progredující a fatální. Poškození ledvin se může pohybovat od fokální, obvykle benigní glomerulitidy až po difúzní, potenciálně fatální proliferativní glomerulonefritidu. Nejčastěji je doprovázeno proteinurií, změnami v mikroskopickém vyšetření močového sedimentu obsahujícího vyluhované erytrocyty a leukocyty, arteriální hypertenzí a edémy.

U systémového lupus erythematodes se frekvence potratů zvyšuje v časných a pozdních stádiích. Úspěšné ukončení těhotenství je však také možné, zejména po remisi trvající 6 až 12 měsíců.

Mezi hematologické projevy systémového lupus erythematodes patří anémie (často autoimunitní hemolytická), leukopenie (včetně lymfopenie s poklesem počtu lymfocytů na

Gastrointestinální projevy se vyvíjejí v důsledku střevní vaskulitidy a zhoršené střevní peristaltiky. Může se rozvinout pankreatitida (způsobená buď přímo systémovým lupus erythematodes, nebo léčbou glukokortikoidy či azathioprinem). Mezi klinické projevy tohoto stavu patří bolesti břicha v důsledku serozitidy, nevolnost, zvracení, příznaky charakteristické pro perforaci střeva a obstrukční střevní obstrukci. U systémového lupus erythematodes je často postižen jaterní parenchym.

Příznaky systémového lupus erythematodes

Formuláře

Diskoidní lupus erythematodes (DLE)

Diskoidní lupus erythematodes, někdy nazývaný kožní lupus, je kožní onemocnění, které může, ale nemusí mít systémové projevy. Kožní léze začínají jako erytematózní plaky, které postupují do atrofických jizevnatých změn. Tyto změny se vyskytují na exponovaných oblastech kůže, které jsou vystaveny světlu, včetně obličeje, pokožky hlavy a uší. Pokud se kožní léze neléčí, vedou k atrofii a zjizvení a mohou se rozšířit, což vede k jizevnaté alopecii. Někdy mohou být hlavním projevem onemocnění slizniční léze, zejména v ústní dutině.

Pacienti s typickými diskoidními kožními lézemi by měli být vyšetřeni k vyloučení systémového lupus erythematodes. Protilátky proti dvouvláknové DNA jsou u pacientů s DLE téměř vždy nedetekovatelné. Biopsie okrajů kožních lézí nerozlišuje DLE od systémového lupus erythematodes, i když pomáhá vyloučit jiná onemocnění (např. lymfom nebo sarkoidózu).

Včasná léčba může pomoci zabránit atrofii minimalizací expozice slunečnímu záření nebo ultrafialovému záření (např. nošením ochranného oděvu venku). Lokální glukokortikoidní masti (zejména na suchou pokožku) nebo krémy (méně mastné než masti) aplikované 3 až 4krát denně (např. triamcinolon acetonid 0,1 % nebo 0,5 %; fluocinolon 0,025 % nebo 0,2 %; flurandrenolid 0,05 %, betamethason-valerát 0,1 % a zejména betamethason-dipropionát 0,05 %) obvykle podporují involuci malých kožních lézí. Je však třeba se vyhnout nadměrnému používání na obličeji (kde může způsobit atrofii kůže). Rekalcitrující léze lze překrýt obvazem s flurandrenolidem. Alternativní terapie může zahrnovat intradermální injekce 0,1% suspenze triamcinolon acetonidu (

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Subakutní kožní lupus erythematodes

U této varianty systémového lupus erythematodes se nejprve objevují závažné recidivující kožní léze. Na obličeji, pažích a trupu se mohou objevit prstencové nebo papulo-dlaždicové erupce. Léze jsou obvykle fotosenzitivní a mohou vést k hypopigmentaci kůže a ve vzácných případech k rozvoji atrofických jizev. Často je přítomna artritida a zvýšená únava, ale nedochází k poškození nervového systému a ledvin. V závislosti na detekci antinukleárních protilátek se všichni pacienti dělí na ANA-pozitivní a ANA-negativní. Většina pacientů má protilátky proti Ro antigenu (SSA). Děti, jejichž matky mají protilátky proti Ro antigenu, mohou trpět vrozeným subakutním kožním lupus erythematodes nebo vrozenou srdeční blokádou. Léčba tohoto onemocnění je podobná jako u SLE.

Diagnostika systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes by měl být podezřelý, zejména u mladých žen, pokud jsou přítomny příznaky, které s ním souvisejí. V raných stádiích se systémový lupus erythematodes může podobat jiným onemocněním pojivové tkáně (nebo jiným patologiím), včetně revmatoidní artritidy, pokud převládá kloubní syndrom. Systémový lupus erythematodes se může podobat smíšenému onemocnění pojivové tkáně, systémové skleróze, revmatoidní polyartritide, polymyozitidě nebo dermatomyozitidě. Infekce vyplývající z imunosupresivní terapie mohou také napodobovat projevy systémového lupus erythematodes.

Laboratorní testy mohou odlišit systémový lupus erythematodes od jiných onemocnění pojivové tkáně; to vyžaduje stanovení titru antinukleárních protilátek, počtu bílých krvinek, celkového rozboru moči a posouzení funkcí ledvin a jater. Diagnóza systémového lupus erythematodes je vysoce pravděpodobná, pokud měl pacient kdykoli během onemocnění 4 nebo více kritérií, ale není vyloučena, pokud je zjištěno méně než 4 kritéria. Pokud je diagnóza podezřelá, ale není prokázána, měly by být provedeny další testy na autoprotilátky. Kromě toho je nutné ověřit diagnózu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostická kritéria pro systémový lupus erythematodes ¹

Pro diagnózu systémového lupus erythematodes jsou nutné alespoň 4 z následujících příznaků:

1. Vyrážka ve tvaru motýlích křídel na obličeji
2. Diskoidní vyrážka
3. Fotosenzibilizace
4. Vředy v ústech
5. Artritida
6. Serozitida
7. Poškození ledvin
8. Leukopenie (
9. Neurologické poruchy
10. Detekce protilátek proti DNA, Sm-antigenu, falešně pozitivní Wassermanova reakce
11. Zvýšený titr antinukleárních protilátek

¹ Těchto 11 kritérií navrhla Americká revmatologická akademie a často se používají k diagnostickým účelům. Ačkoli přítomnost alespoň 4 z těchto kritérií u pacienta není absolutně specifická pro diagnózu systémového lupus erythematodes, pomáhají rozpoznat projevy onemocnění.

Diagnóza systémového lupus erythematodes může vyžadovat opakované testování po měsících nebo dokonce letech. Nejlepším testem pro diagnostiku systémového lupus erythematodes je imunofluorescenční detekce antinukleárních protilátek; pozitivní výsledek (obvykle vysoké titry, >1:80) je stanoven u více než 98 % pacientů. Tento test však může být falešně pozitivní u pacientů s revmatoidní artritidou, jinými onemocněními pojivové tkáně, malignitami a dokonce i u 1 % zdravých jedinců. Léky jako hydralazin, prokainamid, beta-blokátory, antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-a) mohou způsobovat lupusu podobné syndromy a vést k falešně pozitivním laboratorním výsledkům; v tomto případě však dochází po vysazení těchto léků k sérokonverzi. Pokud jsou detekovány antinukleární protilátky, mělo by se provést vyšetření autoprotilátek proti dvojité šroubovici DNA, jejichž vysoké titry jsou specifické pro systémový lupus erythematodes.

Pokud diagnóza systémového lupus erythematodes zůstává nejasná, měly by se provést další testy na antinukleární a anticytoplazmatické protilátky [např. Ro (SSA), La (SSB), Sm, RNP, Jo-1]. Antigen Ro je převážně cytoplazmatický; protilátky proti Ro se občas nacházejí u pacientů, kteří neprodukují antinukleární autoprotilátky a kteří mají chronické kožní formy lupusu. Jsou také charakteristické pro novorozenecký lupus a děti s vrozenou srdeční blokádou. Anti-Sm je vysoce specifický pro systémový lupus erythematodes, ale stejně jako autoprotilátky proti dvojité šroubovici DNA má nízkou citlivost.

Leukopenie je častým projevem onemocnění; v aktivní fázi se může vyvinout lymfopenie. Může být také pozorována hemolytická anémie. Trombocytopenie u systémového lupus erythematodes je obtížná a někdy nemožná, odlišit od idiopatické trombocytopenické purpury, s výjimkou pacientů s antinukleárními protilátkami. Falešně pozitivní sérologické reakce na syfilis jsou pozorovány u 5–10 % pacientů se systémovým lupus erythematodes. Předpokládá se, že je to způsobeno lupusovým antikoagulanciem a prodloužením protrombinového času. Patologické hodnoty jednoho nebo více těchto parametrů proto naznačují přítomnost antifosfolipidových protilátek (například protilátek proti kardiolipinu), které lze detekovat enzymově imunotestem. Detekce protilátek proti beta2 glykoproteinu I je možná informativnější. Přítomnost antifosfolipidových protilátek nám umožňuje predikovat rozvoj arteriální a žilní trombózy, trombocytopenie a během těhotenství i spontánních potratů a intrauterinního úmrtí plodu.

Další studie pomáhají posoudit povahu onemocnění a potřebu specifické terapie. Koncentrace složek komplementu (C3, C4) v krevním séru často klesají v aktivní fázi onemocnění, zejména u pacientů s aktivní nefritidou. Zvýšení sedimentace erytrocytů (ESR) vždy indikuje aktivní fázi onemocnění. Naproti tomu stanovení koncentrace C-reaktivního proteinu není nutné: u systémového lupus erythematodes může být extrémně nízká, a to i při hodnotách sedimentace erytrocytů nad 100 mm/h.

Hodnocení postižení ledvin začíná analýzou moči. Červené krvinky a hyalinní válce naznačují aktivní nefritidu. Analýza moči by měla být prováděna pravidelně, v intervalech přibližně 6 měsíců, a to i během remise. Výsledky testů moči však mohou být normální i při opakovaných testech, a to i přes postižení ledvin ověřené histologickým vyšetřením bioptického materiálu. Biopsie ledvin obvykle není pro diagnózu systémového lupus erythematodes nutná, ale pomáhá posoudit jejich stav (např. akutní zánět nebo pozánětlivá skleróza) a zvolit adekvátní terapii. U pacientů s chronickým selháním ledvin a těžkou glomerulosklerózou je vhodnost agresivní imunosupresivní terapie sporná.

Diagnóza systémového lupus erythematodes

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Léčba systémový lupus erythematodes

Pro zjednodušení pochopení principů léčby lze průběh systémového lupus erythematodes klasifikovat jako mírný (např. horečka, artritida, pleuritida, perikarditida, bolest hlavy, vyrážka) nebo těžký (např. hemolytická anémie, trombocytopenická purpura, masivní pleurální a perikardiální léze, těžké selhání ledvin, akutní vaskulitida končetin nebo gastrointestinálního traktu, postižení CNS).

Mírný a remitující průběh onemocnění

Není nutná žádná nebo jen minimální farmakoterapie1 ^. Artralgie jsou obvykle dobře kontrolovány pomocí NSAID. Aspirin (80 až 325 mg jednou denně) je indikován u pacientů se sklonem k trombóze, kteří mají protilátky proti kardiolipinu, ale dosud trombózu neměli; je třeba si uvědomit, že vysoké dávky aspirinu u systémového lupus erythematodes mohou být hepatotoxické. Antimalarika mohou být užitečná, pokud převládají kožní a kloubní projevy. V takových případech se používá hydroxychlorochin (200 mg perorálně jednou nebo dvakrát denně) nebo kombinace chlorochinu (250 mg perorálně jednou denně) a chinakrinu (50 až 100 mg perorálně jednou denně). Je třeba si uvědomit, že hydroxychlorochin má toxický účinek na sítnici, což vyžaduje oftalmologické vyšetření každých 6 měsíců.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Těžký průběh

Glukokortikoidy jsou terapií první volby. Kombinace prednisolonu s imunosupresivy se doporučuje při lézích CNS, vaskulitidě, zejména vnitřních orgánů, a aktivní lupusové nefritidě. Prednisolon se obvykle předepisuje perorálně v dávce 40-60 mg jednou denně, ale dávka závisí na závažnosti projevů systémového lupus erythematodes. Jako imunosupresiva lze použít perorální azathioprin (v dávkách 1 až 2,5 mg/kg jednou denně) nebo perorální cyklofosfamid (CPh v dávkách 1 až 4 mg/kg jednou denně).

Pulzní terapie s cyklofosfamidem v kombinaci s intravenózní mesnou

Pacient musí být během celého zákroku pod neustálým dohledem, aby byl léčba snášenlivá.

1. Zřeďte 10 mg ondansetronu a 10 mg dexamethasonu v 50 ml fyziologického roztoku a podávejte intravenózně kapačkou po dobu 10–30 minut.
2. Zřeďte 250 mg mesny ve 250 ml fyziologického roztoku a výsledný roztok podávejte intravenózně kapačkou po dobu 1 hodiny.
3. Cyklofosfamid se zředí ve 250 ml fyziologického roztoku v dávce 8 až 20 mg/kg, výsledný roztok se podá intravenózně kapačkou po dobu 1 hodiny. Další infuze mesny se podává po 2 hodinách.
4. Zřeďte 250 mg mesny ve 250 ml fyziologického roztoku a výsledný roztok podávejte intravenózně kapačkou po dobu 1 hodiny. Souběžně s použitím jiného intravenózního přístupu podávejte kapačkou 500 ml fyziologického roztoku.
5. Následujícího rána by pacienti měli užít ondansetron (perorálně v dávce 8 mg).

V případě poškození CNS a dalších kritických stavů je počáteční terapií intravenózní kapkové (během 1 hodiny) podávání methylprednisolonu v dávce 1 g po dobu tří následujících dnů, po kterém se používá intravenózní podávání cyklofosfamidu dle výše popsaného schématu. Jako alternativa k cyklofosfamidu v případě poškození ledvin lze použít mykofenolát mofetil (perorálně v dávkách od 500 do 1000 mg 1-2krát denně). Intravenózní podávání imunoglobulinu G (IgG) v dávce 400 mg/kg po dobu 5 po sobě jdoucích dnů se provádí v případě refrakterní trombocytopenie. Pro léčbu refrakterního systémového lupus erythematodes se v současné době studují metody transplantace kmenových buněk po předchozím intravenózním podání cyklofosfamidu v dávce 2 g/m2. V případě terminálního selhání ledvin se provádí transplantace ledvin.

Zlepšení u těžkého systémového lupus erythematodes nastává během 4–12 týdnů a nemusí být patrné, dokud se dávka glukokortikoidů nesníží. Trombóza a embolie mozku, plic a placenty vyžadují krátkodobé podávání heparinu a dlouhodobou (někdy celoživotní) léčbu warfarinem, dokud není dosaženo INR 3.

Supresivní terapie

U většiny pacientů lze riziko exacerbací snížit bez dlouhodobé léčby vysokými dávkami glukokortikoidů. Chronické onemocnění vyžaduje nízkodávkovou léčbu glukokortikoidy nebo jinými protizánětlivými látkami (např. antimalarika nebo nízkodávková imunosupresiva). Léčba by se měla řídit hlavními projevy onemocnění, stejně jako titrem protilátek proti dvouvláknové DNA a koncentrací komplementu. Pacientům dlouhodobě léčeným glukokortikoidy by měl být předepsán vápník, vitamin D a bisfosfonáty.

Lokální komplikace a doprovodná patologie

Dlouhodobá antikoagulační terapie je indikována u pacientů, u kterých byly diagnostikovány antifosfolipidové protilátky a opakované trombózy.

Pokud jsou u těhotné ženy zjištěny antifosfolipidové protilátky, trombotickým komplikacím se předchází předepsáním glukokortikoidů (prednisolon v dávce

Jak se léčí systémový lupus erythematodes?

Prevence

Primární prevence nebyla vyvinuta, protože etiologie systémového lupus erythematodes nebyla plně objasněna. Aby se zabránilo exacerbacím onemocnění, je třeba se vyhýbat slunečnímu záření a ultrafialovému záření (UVR): používat opalovací krémy; nosit oblečení, které co nejvíce zakrývá kůži, klobouky s okrajem; vyhýbat se cestování do oblastí s vysokou úrovní slunečního záření.

Je nutné snížit psychoemoční a fyzickou zátěž: děti by měly být učeny doma (školu mohou navštěvovat pouze v případě, že dosáhnou stabilní klinické a laboratorní remise) a jejich okruh přátel by měl být omezen, aby se snížilo riziko vzniku infekčních onemocnění.

Očkování dětí se provádí pouze v období úplné remise onemocnění podle individuálního schématu. Gamaglobulin lze podávat pouze v případě absolutních indikací.

Předpověď

Systémový lupus erythematodes se obvykle vyznačuje chronickým, recidivujícím a nepředvídatelným průběhem. Remise může trvat roky. Pokud je primární akutní fáze onemocnění adekvátně kontrolována, a to i ve velmi závažných případech (např. s trombózou mozkových cév nebo těžkou nefritidou), je dlouhodobá prognóza obvykle příznivá: desetileté přežití v rozvinutých zemích přesahuje 95 %. Zlepšení prognózy je spojeno zejména s včasnou diagnózou a účinnější terapií. Závažné onemocnění vyžaduje toxickější terapii, což zvyšuje riziko úmrtí (zejména v důsledku infekcí spojených s imunosupresivní terapií, koronární vaskulární patologií nebo osteoporózou při dlouhodobém užívání glukokortikoidů).