Jak se léčí systémový lupus erythematodes?

Systémový lupus erythematosus je chronické onemocnění, při němž nelze dosáhnout úplného a definitivního vytvrzení. Cílem léčby je potlačovat aktivitu patologického procesu, zachování a obnovení funkce postižených orgánů a systémů, k indukci a udržování klinické a laboratorní remise, prevenci recidivy, aby se dosáhlo dlouhé trvání života pacientů a pro zajištění dostatečně vysoké jeho kvalitu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Indikace pro konzultace s dalšími specialisty

• Očisto: specifikace geneze poruch zraku.
• Neurológ: objasnění povahy a vzniku nervového systému, výběr symptomatická terapie pro vznik nebo zachování neurologických příznaků.
• Psychiatr: určení taktiky pacient, nebo když přidržovací psychopatologie, přesný původ duševních poruch (podkladová projevy onemocnění a komplikace glukokortikosteroidy a kol.), Výběr symptomatické terapie.

Indikace pro hospitalizaci

V aktivním období nemoci by pacienti měli být léčeni v nemocnici, pokud možno ve specializovaném oddělení. Indikace pro hospitalizaci:

• klinické a laboratorní znaky aktivity systémového lupus erythematosus u pacienta;
• potřebu korekce probíhající terapie, pokud je neúčinná nebo pokud existují lékové komplikace;
• vznik infekčních komplikací;
• vzhled příznaků antifosfolipidového syndromu.

Se sníženou aktivitou a rozvojem remise může léčba pokračovat na ambulantní klinice. Dlouhodobé sledování a pravidelné klinické a přístrojové vyšetření a laboratorní vyšetření jsou zapotřebí k odhalení včasných příznaků exacerbace onemocnění nebo vzniku možných komplikací.

Léčba systémového lupus erythematosus bez léků

Je nutné poskytnout pacientovi šetrný režim. Monitorujte tělesnou hmotnost. Aby se zabránilo osteoporóze, doporučuje se zakázat kouření pro adolescenty, doporučuje se zahrnout do stravy produkty s vysokým obsahem vápníku a vitaminu D. Během remise je nutné provádět fyzikální cvičení.

Léčba systémového lupus erythematosus

Léčba systémového lupus erythematosus je založena na patogenetických principech, je zaměřena na potlačení syntézy autoprotilátek, snížení aktivity imunitního zánětu a korekce hemostázy. Strategie léčby se určuje pro každou jednotlivou dítě, vzhledem k jeho ústavní funkce, symptomy a klinické aktivity systémového lupus erythematodes, účinnost předchozí léčbě a snášenlivosti pacienta, jakož i další parametry.

Léčba systémového lupus erythematodes se provádí, je dlouhý a kontinuální, musí být včas alternativní intenzivní imunosupresivní terapii a podpůrnou uvažuje fáze onemocnění, průběžné sledování jeho účinnosti a bezpečnosti.

Léčba lupus erythematosus glukokortikosteroidy

Glukokortikosteroidy jsou léky první řady v léčbě systémového lupus erythematosus, mají protizánětlivé, imunomodulační a antidestruktivní účinky.

Principy systémové léčby glukokortikosteroidů:

• Použití krátkodobě působících glukokortikosteroidů (prednisolon nebo methylprednisolon).
• Denní příjem kortikosteroidů ústy (aby střídavé glukokortikoid terapie - přičemž každý druhý den při systémovém lupus erythematodes lék - neefektivní, s sebou nese vysoké riziko relapsu, nemůže tolerovat většinu pacientů).
• Příjem glukokortikosteroidů se provádí hlavně v ranních hodinách (první polovina dne) s přihlédnutím k fyziologickému rytmu jejich alokace.

Dávka glukokortikosteroidů se určuje v závislosti na závažnosti stavu, aktivitě a hlavních klinických příznacích onemocnění, s přihlédnutím k individuálním charakteristikám dítěte. Dávka prednisolonu je:

• při vysoké a krizové aktivitě systémového lupus erythematodes 1-1,5 mg / kg denně (ale ne více než 70-80 mg / den);
• při mírné aktivitě systémového lupus erythematodes 0,7-1,0 mg / kg denně;
• při nízké aktivitě systémového lupus erythematodes 0,3-0,5 mg / kg denně.

Léčba maximální glukokortikosteroidy inhibiční dávka obvykle provádí během 4-8 týdnů, k dosažení klinického účinku a snížení aktivity patologického procesu, po němž následuje snížení dávky na jednotlivě vybrány podporu (> 0,2 - 0,3 mg / kg denně) po dobu 6-12 měsíce od začátku léčby. Dávka glukokortikosteroidy snižují postupně zpomaluje rychlost jeho poklesu se snižující se dávkách (princip snížení denní dávky o 5-10% každých 7,10,14, 30 dní) v závislosti na rychlosti k terapeutickému účinku, reakce pacienta na předchozí snížení dávky a závažnosti nežádoucí účinky glukokortikosteroidů.

Doporučujeme dlouho příjem kortikosteroidy udržovací dávka pro zachování remise (abnormalita hodin glukokortikoidy nebo rychlé zrušení může zhoršit onemocnění nebo rozvoj abstinenčního syndromu). Úplné zrušení kortikosteroidů je možné pouze s dlouhodobou klinickou a laboratorní remisi a stavem zachování funkčnosti nadledvin.

Pulsní glukokortikosteroidem terapie zahrnuje intravenózní methylprednisolon ultravysoké dávek (10-30 mg / kg za den, ale ne více než 1000 mg / den, dávka pro dospělé pacienty je obecně 500 do 1000 mg / den) po dobu 3 dnů.

Pulsní léčba vede k rychlejšímu pozitivní dynamiku pacienta ve srovnání s orálním podávání kortikosteroidů, v některých případech, že umožňuje dosažení pozitivní účinek při léčbě pacientů rezistentních na ústní glukokortikoidy, rychlejší start snížení dávky (steroidosberegayuschy účinek), čímž se snižuje závažnost nežádoucích účinků.

Pulsní terapie s glukokortikoidy, znázorněných na zmírnění krizovoe stavů a léčbě těžkých forem SLE nefritidy s vysokou aktivitou, těžké léze CNS, aktivní vaskulitidy, exsudativní zánět pohrudnice a perikarditidy, trombocytopenie, hemolytická anémie a dalších.

Kontraindikace k provedení pulzní terapie glukokortikosteroidy mohou být: nekontrolovaná arteriální hypertenze, uremie, srdeční selhání, akutní psychóza.

Cytotoxické látky při léčbě systémového lupus erythematodes

Pro odpovídající kontrolu v průběhu systémový lupus erythematodes, a zajistit vysokou kvalitu života v mnoha případech je nutno zahrnout do terapeutických režimů cytotoxických látek (CA), které mají imunosupresivní aktivitu.

Indikace pro použití cytotoxických látek: a vysoce nefritidy, těžké poškození CNS, rezistence na předchozí léčbě glukokortikoidy, že je třeba pro amplifikaci imunosupresivní terapie v závažných vedlejších účinků glukokortikoidů, provádění steroidsberegayuschego účinku při zachování stabilní remisi.

V závislosti na závažnosti onemocnění a specifické poškození orgánů, použít jednu z následujících cytostatik: cyklofosfamid, azathioprin, cyklosporin, mykofenolát mofetilu a methotrexátu.

Cyklofosfamid - výběr mezi cytostatickým léčivem, především pro léčbu aktivní lupus nephritis. Podle metaobzora, výhody kombinované léčby glukokortikoidy a cyklofosfamidem difuzní proliferativní lupus nephritis (IV třídy klasifikace WHO) ve srovnání s monoterapií kortikosteroidy spočívá v zachování funkce ledvin, což snižuje riziko zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru zvýšit ledvin a celkové přežití, snížení úmrtnosti a rizika recidivy . Glukokortikoid terapie v kombinaci s cyklofosfamidem v porovnání s monoterapií kortikosteroidy má výhody jak pro účinky na proteinurie, hypoalbuminemia a četnost recidiv a Mem-branoznom lupus nephritis (V třídy klasifikace WHO). Kombinace kortikosteroidů a cyklofosfamidu, které přispívají k udržování stabilnější a dlouhodobé remisi, umožňuje minimalizovat glukokortikosteroidů přijatá dávka orálně (steroidsberegayuschy efekt).

V klinické praxi se používají dva různé způsoby podávání cyklofosfamidu:

• přijímání denní orální dávka 1,0-2,5 mg / kg za den, aby se snížil počet leukocytů v periferní krvi před 3,5-4,0h10 ⁹ / L (> 3,0h10 ⁹ / l) po dobu několika měsíců;
• pulzní terapie - pravidelné intravenózní podání ultra vysokých dávek léku. Rozptýlenými obvody cyklofosfamid jednou za 1 měsíc při dávkách 0,5 (0.75-1.0) g / m ^2, s ohledem na mobilitu po dobu 6 měsíců, s následným podáváním formulace 1 každé 3 měsíce po dobu 2 let.

Principy pulzní terapie cyklofosfamidem

• Výběr dávky cyklofosfamid by měly být prováděny v souladu s hodnotou glomerulární filtrace (pokud klesne pod 30 ml / min by měla být dávka snížena).
• Je třeba regulovat množství leukocytů v krvi v den 10-14 minut po podání (s poklesem leukocytů <4,0h10 ⁹ / l, je nutno snížit další dávku o 25%).
• Je nutné zvýšit interval mezi léčbou cyklofosfamidu ve vývoji infekčních komplikací.

Užívání cyklofosfamidu a uvnitř je spojeno s častějším vývojem komplikací u dětí, proto se tato metoda používá méně často.

Přerušovaný cyklofosfamid pulzní terapie v kombinaci s glukokortikoidy uznána standardní léčbu proliferativních lupus nephritis (III. IV tříd klasifikace WHO), ale terapeutické režimy se mohou lišit. V těžkých forem nefritidy po indukci cyklofosfamid pulzní terapie po dobu 6 měsíců v prvním průchodu doporučit podávání pouze jeden lék, každé 2 měsíce po dobu dalších 6 měsíců, a teprve potom zavést drogu 1 krát za čtvrtletí. K udržení remisí navrhují někteří specialisté pokračovat v podávání cyklofosfamidu jednou čtvrtinu po dobu 30 měsíců.

U dětí je navržena méně agresivní režim pulzní terapie s cyklofosfamidem v dávce 10 mg / kg jednou za 2 týdny, dokud se nezjistí zřejmý účinek, následovaný přechodem na podávání léku jednou čtvrtinou.

Je třeba poznamenat, že žádné statisticky významné rozdíly v účinnosti pulzní terapie za použití vyšších nebo nižších dávkách cyklofosfamidu a dlouhá (24 měsíců) nebo krátký (6 měsíců) léčby u dospělých, podle metaobzora (RS Flanc et al., 2005) , není poznamenáno.

Riziko nežádoucích účinků během léčby cyklofosfamidu závisí na celkovém předmětu dávky v případě, že dávka nepřekročí 200 mg / kg, je pravděpodobnost závažných vedlejších účinků je nízká, ale významně zvyšuje při kumulativní dávce 700 mg / kg. Vzhledem k tomu se vyvíjejí kombinované léčebné režimy, ve kterých je cyklofosfamid po remise nahrazen méně toxickými cytostatiky.

U dospělých prokázal účinnost krátký (6 měsíců) pulzní terapie cyklofosfamidem v dávce 0,5-1,0 g / m ² v kombinaci s ohledem na glukokortikoidy s dalším převodem pacienta k základní terapie mykofenolát mofetil (0,5 do 3,0 g / den) nebo azathioprin (1-3 mg / kg denně) a pokračující léčba glukokortikosteroidy. V randomizovaných studií u dospělých pacientů s proliferativní nefritida (III, IV třídy klasifikace WHO), ukázaly, že krátký kurs cyklofosfamidu (6 pulzů) v dávce 500 mg každé 2 týdny, následuje přechod na azathioprin stejně účinný jako léčení klasického schématu, ale tato metoda je méně toxická.

Léčebné režimy pro aktivní lupus nefritidu

Fáze indukce remise	Fáze udržování remise
Methylprednisolon pulzní terapie, steroidy perorálně v dávce 0,5 mg / kg na den + cyklofosfamidem pulzní terapie (7 / v úvodu), J-krát za měsíc po dobu 6 měsíců v dávce 0,5 až 1 g / m 2 (k dispozici kombinace s pulzní terapií methylprednisolonem). Pokud existují důkazy, můžete prodloužit měsíční podávání cyklofosfamidu až 9-12 měsíců	Glukokortikosteroidy snižuje směrem dovnitř + dávky cyklofosfamid pulzní terapie v dávce 0,5-1,0 g / m 2 každé 3 měsíce až 24 měsíců
Methylprednisolon pulzní terapie v dávce 750 mg / den po dobu 3 dnů, glukokortikosteroidy směrem dovnitř od 0,5 mg / kg za den (1 mg / kg za den) 4 týdny + cyklofosfamid pulzní terapie (6 / v úvodu), 1 krát měsíčně po dobu 6 měsíců v dávce 0,5 g / m 2 (0,75 a pak 1,0 g / m 2 s ohledem snášenlivosti, ale ne více než 1,5 g na podání)	Steroidy orálně (snížení dávky až 2,5 mg / den každé 2 týdny až údržby) + cyklofosfamid pulzní terapie (aplikace 1 2-krát za čtvrtletí), azathioprin a pak 2 týdny po cyklofosfamidem v počáteční dávce 2 mg / kg za den (snížení až do dávky 1 mg / kg za den, s přihlédnutím ke snášenlivosti léčiva)
Methylprednisolon pulzní terapie v dávce 750 mg / den po dobu 3 dnů, steroidy perorálně v dávce 0,5 mg / kg za den (1 mg / kg za den) 4 týdny + cyklofosfamid pulzní terapie (6 správy 500 mg každé 2 týden - celková dávka cyklofosfamidu 3,0 g)	Steroidy orálně (snížení dávky až 2,5 mg / den každé 2 týdny až údržbě) + azathioprin 2 týdny po cyklofosfamidem v počáteční dávce 2 mg / kg za den (snížit na 1 mg / kg denně, s ohledem na snášenlivosti)
Methylprednisolon pulzní terapie v dávce 750 mg / den po dobu 3 dnů, steroidy orálně v dávce 0,5-1,0 mg / kg za den + cyklofosfamidem pulzní terapie (6 v / podání), jednou měsíčně po dobu 6 měsíců v dávce 0,5-1,0 g / m 2 (ale ne více než 1,5 g na podání)	Glukokortikosteroidy uvnitř ve snížené dávce + mykofenolát mofetil uvnitř v dávce 0,5-3,0 g / den
Pulzní léčba methylprednisolonem, pak glukokortikosteroidy uvnitř + cyklofosfamid v dávce 2 mg / kg / den po dobu 3 měsíců	Glukokortikosteroidy uvnitř + azathioprin po dobu 21 měsíců

Pulsní terapie cyklofosfamidem také umožňuje řídit extrarenální příznaky velmi systémový lupus erythematodes: to je více účinné a bezpečné v případě závažného postižení CNS než pulzní terapie methylprednisolonu, je v steroidrezistentnoy nebo steroid-dependentní trombocytopenie, aktivní vaskulitida, plicní krvácení, intersticiální plicní fibrózy, pro léčbu vysoce systémový lupus erythematosus s antifosfolipidovým syndromem.

Pulsní terapie cyklofosfamidem překonává odpor vůči tradičnímu kortikosteroidy terapii, a může být také použit jako alternativní metody, v případě potřeby účinné glukokortikosteroidy léčba pacientů s vážným komplikacím.

Vysoké dávky cyklofosfamid (s následnou transplantaci kmenových buněk, nebo ne), je navrženo pro léčbu nejtěžších pacientů se systémovým lupus erythematodes refrakterní k kombinační terapii s kortikosteroidy a cytostatiky, však s sebou nese vysoké riziko komplikací (agranulocytóza, sepse, atd). Léčebný režim zahrnuty cyklofosfamid pulzní terapie v dávce 50 mg / kg na den po dobu 4 po sobě jdoucí dny, po něm následuje podávání G-CSF k dosažení alespoň počet neutrofilů 1,0h10 ⁹ / l po dobu 2 po sobě následujících dnů.

Azathioprin je méně účinné než cyklofosfamidem v léčbě proliferativní lupus nephritis. Droga se používá pro udržení vyvolané cyklofosfamidem nebo jiné cytostatické odpuštění lupus nephritis, který se používá pro léčbu steroidy závislých a steroidrezistentnyh pacientů s méně závažné provedení systémový lupus erythematodes, včetně trombocytopenie výrazný a rozšířené kožní syndrom, čímž se snižuje účinnost procesu, snížení počtu recidiv a snižuje potřebu pacientů k glukokortikoidy (steroidsberegayuschy efekt).

Terapeutická dávka azathioprinu je 1,0-3,0 mg / kg denně (počet leukocytů v krvi by neměl být nižší než 5,0 × ¹⁰⁹ / l). Účinek léčby se rozvíjí pomalu a zřetelně po 5 až 12 měsících.

Cyklosporin v kombinaci s glukokortikosteroidy významně snižuje hladinu proteinurie, ale potenciálně nefrotoxickou, což omezuje možnost jejího použití u pacientů s poruchou funkce ledvin. Indikace pro jmenování cyklosporinu je přítomnost steroid-rezistentní nebo rekurentní steroid-dependentní diabetes insipidus, kvůli membranous lupus nefritida (třída V).

Cyklosporin může být použit jako alternativní léčivo, jelikož tradiční alkylační léky nebo antimetabolity nemohou být používány v důsledku cytopenií. Existuje důkaz účinku cyklosporinu v trombocytopenii.

Terapeutická dávka cyklosporinu je 3-5 mg / kg / den, její koncentrace v krvi by neměla překročit 150 ng / ml. Klinický účinek se obvykle zaznamenává ve 2. Měsíci léčby. Po dosažení remise se dávka cyklosporinu postupně snižuje o 0,5-1,0 mg / kg denně / měsíc na udržovací dávku (v průměru 2,5 mg / kg / den). Vzhledem k možnému vývoji závislosti na cyklosporinu po přerušení léčby lze doporučit azathioprin nebo cyklofosfamid.

[10], [11], [12], [13]

Přípravky kyseliny mykofenolové

Mykofenolát mofetil je selektivní imunosupresivum. Podle meta-analýzy (Moore a Deny, 2006), mykofenolát mofetilu v kombinaci s kortikosteroidy, je srovnatelná s účinností cyklofosfamid pulzní terapie v kombinaci s kortikosteroidy, méně toxické a méně pravděpodobně vedou k rozvoji infekčních komplikací u dospělých pro léčbu této drogy proliferační a membránové lupus nephritis pro indukci remisí.

Mykofenolát mofetil mohou být použity k indukci remise lupus nephritis odolný proti cyklofosfamidu, podávaná v neschopnosti provádět zpracování s cyklofosfamidem v souvislosti s rozvojem vedlejších účinků nebo pacientova nechutí. Mykofenolát mofetil může být použit k zmírnění extrarenálních příznaků systémového lupus erythematosus s rezistencí vůči jiným cytotoxickým látkám. Mykofenolát mofetil se také doporučuje pro udržení remise indukované cyklofosfamidem.

Terapeutická dávka mykofenolátmofetilu pro dospělé je 2-3 g / den, je podávána interně ve 2 dávkách. Děti doporučená dávka mykofenolát mofetilu z výpočtu 600 mg / m ², 2 krát denně.

Navrhované enterickou Forma dodávky mykofenolové kyseliny (Příprava Myfortic ), jehož účinnost je podobná účinnosti mykofenolát mofetilu s menším výskytem dyspeptických nežádoucích účinků. Denní terapeutická dávka u dospělých může být 1,440 mg (720 mg 2krát denně). Dávkový režim pro děti: 450 mg / m ², 2 krát denně dovnitř.

Plazmaferéza v kombinaci s methylprednisolon pulzní terapie a cyklofosfamidem ( „synchronní“ terapie) - jeden z nejnáročnějších terapiemi používanými pro léčení nejzávažnějších pacientů se systémovým lupus erythematosus.

Indikace pro "synchronní" terapii: systémový lupus erythematosus s vysokou nebo křehkou aktivitou, doprovázen výraznou endogenní intoxikací; vysokofrekvenční nefritida s renální insuficiencí (zejména rychle-progresivní lupus nefritida); těžké poškození CNS; nepřítomnost účinku kombinované pulzní terapie s glukokortikosteroidy a cytostatiky; kryoglobulinemie; Přítomnost antifosfolipidového syndromu, rezistentní na standardní léčbu.

Methotrexat se doporučuje používat při léčbě netyazholyh „nonrenal“ varianty systémového lupus erythematodes žáruvzdorným kožní a kloubů, svalová syndromů pro rychlejší dosažení remise a snížení dozyglyukokortikosteroidov.

Methotrexát se obvykle podává perorálně jednou týdně v dávce 7,5 až 10,0 mg / m ² po dobu 6 měsíců nebo déle. Účinek léčby se hodnotí nejdříve 4 až 8 týdnů.

Ke snížení frekvence a závažnosti nežádoucích účinků spojených s nedostatkem folátu se doporučuje, aby pacienti užívali kyselinu listovou.

Aminochinolinové přípravky

Hydroxychlorochin a chlorochin jsou v klinické účinnosti podobné, ale je podstatně toxičtější.

Aminochinolinové přípravky se obvykle používají při systémovém lupus erythematosus s nízkou aktivitou. Tyto léky přispívají ke zmizení kožních vyrážek a kloubních lézí v kožní-artikulární formě systémového lupus erythematodes; snižuje riziko vzniku závažných exacerbací onemocnění, snižuje potřebu pacientů s glukokortikosteroidy. Aminohinolinové léky jsou spojeny s léčbou, aby se zachovala remise a předešlo se relapsům se sníženými dávkami glukokortikosteroidů nebo cytostatik. V kombinaci s antiagregačními látkami se používají aminochinolinové přípravky k prevenci trombotických komplikací u pacientů se systémovým lupus erythematosusem a antifosfolipidovým syndromem.

Hydroxychlorochin v maximální dávky 0,1-,4g / d (až do 5 mg / kg za den) a chlorochin v maximální dávky 0.125-0.25 g / den (4 mg / kg denně) po dobu 2-4 měsíc s následným dvojnásobným snížením se uplatňuje po dlouhou dobu po dobu 1-2 let nebo více. Počáteční terapeutický účinek z použití aminochinolinových léků je dosažen v průměru po 6 týdnech, maximálně po 3-6 měsících, a po zrušení trvá dalších 1-3 měsíce.

Vzhledem k možnosti vzniku "oftalmologických" vedlejších účinků (poruchy a konvergence, ložiska AHP v rohovce nebo toxické retinální léze) je nutné provádět pravidelné vyšetření pacientů alespoň jednou ročně.

IVIG se používá k léčbě pacientů se systémovým lupus erythematodes s těžkými exacerbacemi a poruch nerenalnoy, trombocytopenie, CNS onemocnění, rozšířených kožních lézí a sliznic, antifosfolipidový syndrom, zánět plic, včetně těch, odolný proti glukokortikoidy a cytostatika. Kromě toho, intravenózní imunoglobulin systémového lupus erythematodes je aktivně používá k léčbě a prevenci infekčních komplikací.

Metody použití intravenózního imunoglobulinu nejsou standardizovány. Kurzová dávka léků je 0,8-2,0 g / kg, obvykle se podává intravenózně ve 2-3 dávkách po dobu 2-3 po sobě následujících dnů nebo každý druhý den. Pro prevenci a léčbu oportunních infekcí systémovým lupus erythematodes, ke kterým dochází se střední aktivitou, postačí dávka 0,4-0,5 g / kg.

Spolu se základní imunosupresivní terapie při léčbě systémového lupus erythematodes, podle indikace pomocí přímé a nepřímé antikoagulanty, činidla proti destičkám, hypotenzivní léky, diuretika, antibiotika, léčiva pro prevenci a léčbu osteoporózy a jiných symptomatických léků.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Chirurgická léčba systémového lupus erythematosus

Provedeno na svědectví a vycházelo z obecně uznávaných zásad.

Prognóza systémového lupus erythematosus

U včasné diagnostiky a dlouhodobé léčby dosahuje míra přežití pacientů se systémovým lupus erythematodes na 95% až 100% 5 let, 10letá míra přežití je více než 80%.

Prognosticky nepříznivé faktory jsou: mužské pohlaví, nástup nemoci před dosažením věku 20 let, Jade v začátku onemocnění, difúzní proliferační nefritida (třída IV), snížení clearance kreatininu, identifikace fibrinoidní nekrózou, intersticiální fibrózy, tubulární atrofie ve vzorcích biopsie, hypertenze, vysokým titrem aT DNA a nízké SZ, infekce spojování, CNS, významné zvýšení indexu poškození orgánů (ACR index poškození skóre) z 1. Až 3. Let nemoci, přítomnost lupus antikoagulans a kryoglobulinemie , trombóza.