Patogeneze systémového lupus erythematodes

Charakteristickým rysem patogeneze systémového lupus erythematodes je porucha imunitní regulace, doprovázená ztrátou imunologické tolerance k vlastním antigenům a rozvojem autoimunitní odpovědi s produkcí širokého spektra protilátek, především proti chromatinu (nukleosomu) a jeho jednotlivým složkám, nativní DNA a histonům.

Genetická predispozice

Systémový lupus erythematodes je multifaktoriální onemocnění založené na dědičné predispozici, které se projevuje v kombinaci s vlivem faktorů prostředí. Polymorfismy v genech kódujících proteiny systému HLA (zejména HLA-DR2 a HLA-DR3) narušují proces prezentace antigenu a přispívají ke vzniku autoimunitní odpovědi. Nedostatek nebo funkční abnormality složek komplementu (C1q, C2, C4) brání účinnému odstraňování apoptotických buněk a imunitních komplexů. Tyto změny vytvářejí podmínky pro akumulaci vlastních buněčných struktur, které imunitní systém vnímá jako cizí. Mutace v genech regulujících aktivaci Toll-like receptorů (TLR7 a TLR9) navíc zvyšují citlivost na nukleové kyseliny a přispívají k hyperaktivaci vrozené imunity.

Epigenetické změny

Pacienti se SLE mají výrazné epigenetické posuny, které ovlivňují expresi genů zapojených do regulace imunitní odpovědi. Globální hypometylace DNA v CD4⁺ T buňkách vede k aktivaci genů kódujících adhezní molekuly (CD70, CD11a) a prozánětlivé cytokiny. To přispívá ke snížení prahu pro aktivaci T-lymfocytů a jejich autoagresivitě. Narušení modifikací histonů (např. acetylace a metylace) dále zvyšuje expresi prozánětlivých genů. Tyto epigenetické změny mohou být vyvolány vnějšími faktory, jako je ultrafialové záření, tabákový kouř a virové infekce, které způsobují oxidační stres a destabilizují enzymy, které udržují epigenetickou homeostázu.

Zhoršené odbourávání apoptotických tělísek

Za normálních okolností jsou apoptotické buňky rychle odstraňovány makrofágy a dendritickými buňkami, čímž se zabraňuje úniku intracelulárního obsahu. U pacientů se SLE je proces clearance narušen v důsledku nedostatku složek komplementu a funkčních abnormalit fagocytů. To vede k akumulaci apoptotických tělísek obsahujících jaderné antigeny (DNA, histony, ribonukleoproteiny). Tyto antigeny se stávají cílem autoprotilátek a tvoří imunitní komplexy, které se ukládají v různých tkáních (ledviny, kůže, klouby, cévy), což způsobuje zánět a poškození.

Hyperaktivace vrozené imunity a role interferonů typu I

Plazmacytoidní dendritické buňky (pDC) hrají klíčovou roli v patogenezi SLE, protože aktivně produkují interferony typu I (IFN-α a IFN-β) v reakci na interakci s imunitními komplexy obsahujícími nukleové kyseliny. Tyto komplexy aktivují Toll-like receptory (TLR7 a TLR9) na pDC, což spouští silnou kaskádu produkce interferonu. IFN-I stimulují expresi genů stimulovaných interferonem (ISG) v různých buňkách, včetně T a B lymfocytů, monocytů a neutrofilů. Tato „interferonová bouře“ zesiluje autoimunitní odpověď a udržuje chronický zánět.

Nerovnováha Th17/Treg a cytokinová kaskáda

V imunitním systému pacientů se SLE je narušen poměr mezi efektorovými buňkami Th17 a regulačními buňkami Treg. Buňky Th17 produkují interleukin-17 (IL-17), který aktivuje neutrofily, zvyšuje produkci prozánětlivých cytokinů (IL-6, TNF-α) a přispívá k poškození tkání. Zároveň je počet Treg buněk, které normálně potlačují autoimunitní reakce, nedostatečný nebo mají funkční defekty. Taková orientace na odpověď Th17 udržuje chronický zánět a autoagresi.

Tvorba NET a role neutrofilů

Neutrofily u pacientů se SLE jsou náchylné k nadměrné tvorbě NET (neutrofilních extracelulárních pastí). Tyto sítě, sestávající z DNA a granulárních proteinů, se uvolňují do mezibuněčného prostoru a přispívají ke zvýšenému zánětu. Struktury NET obsahují autoantigeny a stimulují pDC k produkci interferonů, čímž vytvářejí začarovaný kruh patologické aktivace imunitního systému.

Autoprotilátky a tvorba imunitních komplexů

Aktivace B lymfocytů a jejich diferenciace do plazmatických buněk vede k produkci široké škály autoprotilátek: antinukleárních protilátek (ANA), protilátek proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA), protilátek proti Sm, protilátek proti Ro (SSA), protilátek proti La (SSB) atd. Tyto autoprotilátky se vážou na odpovídající antigeny a vytvářejí imunitní komplexy, které se ukládají v tkáních a aktivují systém komplementu. Následná aktivace kaskády zánětlivých mediátorů vede k vaskulitidě, glomerulonefritidě a dalšímu poškození orgánů.

Moderní biomarkery aktivity SLE

Proteomické studie identifikovaly řadu molekul spojených s aktivitou onemocnění a rizikem relapsu. Mezi nimi je obzvláště důležitý sérový amyloid A1 (SAA1), protože se podílí na aktivaci buněk Th17 a udržování zánětlivého procesu. Takové biomarkery nabízejí možnosti pro včasnou predikci vzplanutí onemocnění a sledování účinnosti léčby.

Vliv faktorů prostředí a hormonů

Ultrafialové záření, infekce (např. viry Epstein-Barrové), znečištění ovzduší (PM2,5, NO₂) a kouření vyvolávají oxidační stres a aktivaci vrozené imunity. Tyto účinky zvyšují epigenetické posuny a podporují exacerbace SLE. Hormonální faktory (zejména estrogeny) zvyšují aktivitu imunitního systému a vysvětlují vysokou prevalenci SLE u žen v reprodukčním věku.

Integrovaný model patogeneze SLE

1. Genetický základ + exogenní spouštěče → epigenetické změny (hypometylace DNMT1, promotorů a genů ISG)
2. Akumulace angiogenních úlomků v důsledku deficitu komplementu
3. Aktivace produkce pDC a IFN-I → nadměrná exprese ISG → zvýšená citlivost buněk
4. Poruchy rovnováhy Th17/Treg, zvýšený IL-17, IL-6, TNF-α
5. Provokace B-buněk – produkty: ANA, anti-dsDNA; tvorba imunitních komplexů
6. Proteomické markery (SAA1) – včasné rozpoznání exacerbací
7. Chronický autoimunitní zánět a poškození více systémů

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diskoidní lupus erythematodes

Hlavními příznaky onemocnění jsou erytém, folikulární hyperkeratóza a atrofie kůže. Preferovanou lokalizací je obličej, kde léze svým obrysem často připomínají „motýla“. Klinické varianty: odstředivý erytém, rosaceovitý, hyperkeratotický, sádrovitý, seboroický, bradavičnatý, papilomatózní, dyschromický, pigmentovaný, hemoragický, tumorovitý, tuberkuloidní. BM Paškov a kol. (1970) identifikovali tři formy lupus erythematodes na ústní sliznici: typický, exsudativně-hyperemický a erozivně-ulcerózní.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologie diskoidního lupus erythematodes

Hlavními histologickými příznaky diskoidního lupus erythematodes jsou hyperkeratóza, atrofie Malpighiovy vrstvy, hydropická degenerace buněk bazální vrstvy, edém s vazodilatací, někdy extravazace erytrocytů horní části dermis a přítomnost fokálních, převážně lymfocytárních infiltrátů umístěných převážně kolem kožních výrůstků. Je třeba poznamenat, že existence všech uvedených příznaků není vždy možná, navíc zesílení kteréhokoli z nich způsobuje výskyt klinických variant té či oné formy lupus erythematodes.

V akutním období onemocnění dochází k prudkému otoku dermis, rozšíření krevních a lymfatických cév, které tvoří tzv. lymfatická jezera. Stěny kapilár jsou edematózní, někdy v nich lze detekovat fibrin, možné jsou extravazace erytrocytů, někdy významné. Zánětlivé infiltráty, převážně lymfohistiocytární povahy s příměsí neutrofilních granulocytů, jsou lokalizovány perivaskulárně i perifolikulárně, často pronikají do epiteliálních pochev vlasů. To je doprovázeno vakuolizací bazálních buněk a také mazových žláz. Kolagenní a elastická vlákna v místech infiltrátů jsou zpravidla zničena. Změny v epidermis sekundární povahy a v počátečních stádiích nejsou nijak zvlášť výrazné; je zaznamenána pouze mírná hyper- a parakeratóza. Edémové změny ve formě vakuolizace buněk bazální vrstvy jsou naopak výrazné a jsou prognostickým znakem tohoto onemocnění i v počátečních stádiích procesu.

V chronických stadiích diskoidního lupus erythematodes jsou změny výraznější a typičtější. Edém dermis se zmenšuje; infiltráty, zachovávající perivaskulární a perifolikulární lokalizaci, se skládají převážně z lymfocytů. Mezi nimiž jsou plazmatické buňky. Vlasové folikuly jsou atrofické, vlasy v nich chybí, na jejich místě jsou rohovité masy. Kapilární stěny jsou ztluštělé, homogenizované. PAS-pozitivní. Kolagenová vlákna v oblasti infiltrátů jsou stejná. Stejně jako v akutní formě jsou plastická vlákna zničena s jevy ztluštění v subepidermálních úsecích. V epidermis - hyperkeratóza s přítomností rohovitých zátek v prohlubních a ústích vlasových folikulů (folikulární hyperkeratóza), stejně jako edém a vakuolizace buněk bazální vrstvy, což je pro toto onemocnění patognomické. Malpighiova vrstva může mít různou tloušťku, ale z větší části je ztenčená s vyhlazením epidermálních výrůstků. Většina epidermálních buněk se jeví edematózní s bledě zbarvenými jádry; Zpravidla se vyskytuje výrazná hyperkeratóza, u bradavičnatých forem - papilomatóza. Často se vyskytují dva typy hyalinních nebo koloidních tělísek (Civatteova tělíska), kulatá nebo oválná, eozinofilní, o průměru 10 μm. První typ tělísek vzniká v důsledku dystrofických změn epidermálních buněk, častěji se nacházejí v její bazální vrstvě nebo v dermálních papilách, druhý typ tělísek vzniká při změně bazální membrány. Oba typy hyalinních gelů jsou PAS-pozitivní, rezistentní na diastazu, poskytují přímou imunofluorescenční reakci, obsahují IgG, IgM, IgA, komplement a fibrin.

Druhy diskoidního lupus erythematosus závisí na závažnosti jednoho nebo druhého příznaku onemocnění. U erytematózních ložisek je tedy častější hydropická degenerace buněk bazální vrstvy a edém dermis, krvácení dává ložiskům hemoragický charakter a výskyt velkého množství melaninu v horních částech dermis v důsledku jeho inkontinence postiženými bazálními epiteliálními buňkami způsobuje pigmentaci atd.

U tumorovité formy se histologicky nachází hyperkeratóza s fokální parakeratózou a rohovitými zátkami v rozšířených otvorech vlasových folikulů. Malpighiova vrstva je atrofická a v bazálních buňkách je přítomna vakuolární dystrofie. V dermis je výrazný edém a telangiitida, husté lymfocytární infiltráty umístěné v ložiskách v tloušťce dermis a podkožní tkáně. V tomto hustém infiltrátu se vždy nacházejí tzv. reaktivní centra, připomínající struktury lymfatických uzlin, sestávající z buněk s velkými, na chromatin chudými jádry. Tato centra mohou obsahovat obrovské buňky a mitotické obrazce. Infiltrát s epidermotropismem napadá folikulární struktury. Bazální membrána je ztluštělá, elastická síť je řídká. Přímá imunofluorescence odhaluje depozita složek komplementu IgG, IgM, C3 a C1q v zóně bazální membrány.

Epidermální změny u diskoidního lupus erythematodes je třeba odlišit od změn u lichen planus, zejména pokud je vakuolární dystrofie banální vrstvy epidermis ostře vyjádřena a tvoří se subepidermální puchýř. V těchto případech je třeba věnovat pozornost charakteristickým změnám v epidermis u lichen planus, kdy epidermální výrůstky nabývají tvaru „pilovitých zubů“. Změny v dermis se mohou podobat Spiegler-Fendtovu lymfocytu a Jesner-Kanofovu lymfocytární infiltraci. U lymfocytární infiltrace a lymfocytomu však infiltrát obvykle nebývá lokalizován kolem vlasových folikulů a u těchto onemocnění se v infiltrátu často nacházejí nezralé buňky, zatímco u Spiegler-Fendtova lymfocytomu je mezi lymfocyty mnoho histiocytů a místy se v infiltrátu nacházejí světlá centra připomínající zárodečná centra lymfatických folikulů. U Jesner-Kanofovy lymfoidní infiltrace se dermální infiltrát neliší od infiltrátu v raných stádiích lupus erythematodes. V těchto případech se v diferenciální diagnostice používá imunofluorescenční mikroskopie k detekci imunoglobulinů a také jako test pro detekci cirkulujících LE buněk.

[ 8 ], [ 9 ]

Diseminovaný lupus erythematodes

Diseminovaný lupus erythematodes se vyznačuje mnohočetnými lézemi podobnými těm u diskoidní formy. Častěji než u diskoidní formy jsou zjištěny známky poškození vnitřních orgánů, existuje vysoká pravděpodobnost vzniku systémového procesu.

Patomorfologie

Změny jsou vyjádřeny mnohem silněji než u diskoidní formy. Obzvláště ostře se projevuje atrofie epidermis, vakuolární degenerace buněk bazální vrstvy a edém dermis, který v některých případech vede k tvorbě subepidermálních trhlin a dokonce i puchýřů. Zánětlivý infiltrát má difúzní charakter, jeho složení je podobné jako u chronické diskoidní formy. Výraznější jsou fibrinoidní změny kolagenních vláken.

Histogeneze

Imunohistochemická studie lymfocytárního infiltrátu u diskoidního lupus erythematodes s použitím monoklonálních protilátek ukázala, že většina pacientů má OKT6-pozitivní epidermální makrofágy a HLA-DP-pozitivní aktivované T-lymfocyty. Detekovány jsou převážně CD4+ populace T-lymfocytů, CD8+ buňky se nacházejí převážně v epidermis v zóně poškození bazálních keratinocytů. Je naznačena role genetických faktorů v patogenezi diskoidního lupus erythematodes. V. Voigtlander a kol. (1984) tak zjistili, že u familiárních forem tohoto onemocnění byl deficit C4 detekován jak u pacientů, tak u zdravých příbuzných.

Hluboký lupus erythematodes

Hluboký lupus erythematodes (syn. lupus panniculitis) je vzácný a nemá tendenci se rozvíjet do systémové formy. Klinicky se vyznačuje přítomností jednoho nebo více hluboko uložených hustých nodulárních útvarů, kůže nad nimiž je nezměněna nebo má stagnující modravou barvu. Léze se nacházejí převážně v oblasti ramen, tváří, čela, hýždí, existují dlouhodobě a je možná kalcifikace. Po regresi přetrvává hluboká atrofie kůže. Typické léze diskoidního lupus erythematodes jsou obvykle detekovány současně. Vyvíjí se převážně u dospělých, ale lze jej pozorovat i u dětí.

Patomorfologie

Epidermis je obvykle bez výrazných změn; v papilární vrstvě dermis se vyskytují drobné perivaskulární lymfohistiocytární infiltráty. V některých oblastech jsou tukové lalůčky téměř kompletně nekrotické; je zaznamenána homogenizace a hyalinóza kolagenních vláken stromatu. Dále se v ní nacházejí ložiska mukoidní transformace a husté fokální lymfohistiocytární infiltráty, mezi nimiž se nachází velké množství plazmatických buněk, někdy eozinofilní granulocyty. Jsou odhaleny oblasti sestávající ze zbytků nekrotických buněk. Cévy jsou infiltrovány lymfocyty a histiocyty, jednotlivé arterioly s fibrinoidní nekrózou. Metoda přímé imunofluorescence odhalila depozita IgG a C3 složky komplementu v zóně bazální membrány epidermis a folikulárního epitelu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes je závažné onemocnění s poškozením různých vnitřních orgánů a systémů (lupusová nefritida, polyserozitida, artritida atd.). Kožní změny jsou polymorfní: jako je odstředivý erytém, erysipelovitá hyperémie obličeje, erytematózní, erytematózně-kopřivkové, erytematózně-dlaždicové, skvrnité, nodulární elementy. Vyrážky mohou připomínat spálu, psoriatickou, seboroickou, toxikodermii, často mají hemoragickou složku, někdy se tvoří puchýře, jako u exsudativního erythema multiforme. Charakteristická je kapilaritida na kůži rukou, zejména na konečcích prstů. Je zaznamenána leukopenie, hypergamaglobulinémie, trombocytopenie, zhoršená buněčná imunita, jsou detekovány LE buňky a antinukleární faktor. Děti, jejichž matky trpěly systémovým lupus erythematodes, mohou mít v novorozeneckém období omezené nebo splývavé erytematózní skvrny na obličeji, méně často na jiných částech těla, které obvykle mizí do konce prvního roku života a zanechávají dyschromii nebo atrofické změny na kůži. S věkem se u těchto dětí může rozvinout systémový lupus erythematodes.

Patomorfologie

V počátečních stádiích procesu jsou změny na kůži nespecifické a slabě projevené. Později, u rozvinutějších ložisek, se histologický obraz podobá obrazu diskoidního lupus erythematodes, ale s výraznějšími změnami kolagenu a hlavní substance dermis. Pozoruje se epidermální atrofie, mírná hyperkeratóza a vakuolární degenerace buněk bazální vrstvy, silný edém horních částí dermis, často jsou viditelné extravazáty erytrocytů a perivaskulární lymfohistiocytární infiltráty. V silně edematózních a erytematózních ložiskách se nacházejí depozita fibrinu ve formě homogenních eozinofilních mas umístěných jak v hlavní substanci, tak kolem kapilár (fibrinoid). Podobné masy se mohou nacházet i hlouběji, mezi oteklými a homogenizovanými kolagenními vlákny. Je zaznamenána difúzní proliferace histiocytů a fibroblastů. Systémový lupus erythematodes je charakterizován mukoidním otokem základní substance dermis, kolagenních vláken a stěn cév. Ve stádiu mukoidního otoku kolagenní vlákna ztlušťují, získávají bazofilní barvu, pikrofuchsinem se barví žlutě a toluidinovou modří růžově (metachromázie). Později dochází k hlubší dezorganizaci pojivové tkáně - fibrinoidnímu otoku, jehož základem je destrukce kolagenu a mezibuněčné hmoty, doprovázená prudkým porušením vaskulární permeability. Změněná vlákna se azanem barví červeně, což je spojeno s jejich impregnací plazmatickými proteiny, někdy s příměsí fibrinu, jsou ostře argyrofilní a dávají výraznou PAS reakci. Fibrinoidní změny lze pozorovat i ve stěnách cév. Podobné změny jsou přítomny i v podkožní tukové vrstvě, kde se vyvíjí fokální mukoidní dystrofie s reaktivní lymfocytární infiltrací. Trabekuly oddělující lalůčky tukové tkáně jsou ztluštělé, edematózní, se známkami zániku fibrinoidní tvorby. Změny v podkožní tkáni jsou podobné jako u hlubokého lupus erythematosus a nazývají se "lupus panikulitida". Pagognomonické jsou změny v cévách kůže, které jsou podobné změnám ve vnitřních orgánech. Někteří badatelé uvádějí proliferativně-destruktivní vaskulitidu s infiltrací cévních stěn lymfocyty, plazmatickými buňkami a histiocyty u systémového lupus erythematodes, u některých z nich - jevy sklerózy a pyknózy. V. V. Serov a kol. (1974) při studiu renálních cév elektronovou mikroskopií také objevili významné změny v bazálních membránách glomerulárních kapilár („membranózní transformace“) spojené s přítomností subendoteliálních depozit imunitních komplexů. V některých případech je zaznamenán histologický obraz leukoklastické vaskulitidy, zejména v ložiskách podobných kopřivce. Občas se vyskytující jevy atrofie u systémového lupus erythematodes jsou klinicky a histologicky velmi podobné maligní atrofické papulóze Legosu.

Bulózní vyrážky u lupus erythematodes je velmi obtížné odlišit od různých bulózních dermatóz, zejména pokud je průběh lupus erythematodes relativně klidný. Rozlišení od pemfitoidu lze provést pouze na základě imunohistochemie. Přímá imunofluorescence odhaluje depozita IgG a C3 složky komplementu umístěná lineárně na dermoepidermální membráně, a to v bazální ploténce, a nikoli v lamina lucida. Imunoelektronové vyšetření odhalilo depozita IgA a IgG v blízkosti bazální membrány v zóně kotvících fibril, což je typické pro systémový lupus erythematodes.

Histologicky je epidermis atrofická, hyperkeratóza s rohovitými zátkami v ústích vlasových folikulů, vakuolizací buněk bazální vrstvy. Dermis je silně edematózní, zejména v horní polovině s tvorbou puchýřů vyplněných fibrinovými vlákny v těchto oblastech. Podobné změny jsou pozorovány v blízkosti atrofických vlasových folikulů.

Histogeneze

Jak již bylo uvedeno, lupus erythematodes je autoimunitní onemocnění, u kterého jsou identifikovány jak humorální, tak i T-buněčné (T-supresorový defekt) poruchy. Jako antigeny mohou sloužit nejrůznější tkáňové a buněčné struktury: kolagen, DNA, RNA, nukleoproteiny, histony, kardiolipin, ribozomy atd. Největší diagnostický význam mají protilátky proti DNA. Bylo zjištěno, že detekce protilátek proti denaturované DNA (ssDNA) je vysoce citlivá metoda, zatímco protilátky proti nativní DNA (nDNA) jsou specifičtější, ale méně citlivou metodou, patognomickou pro systémový lupus erythematodes. Protilátky proti malým jaderným a cytoplazmatickým ribonukleoproteinům (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) jsou detekovány s nižší frekvencí a variabilitou v závislosti na formě a aktivitě procesu. Tvorba imunitních komplexů uložených ve stěnách malých cév a pod bazální membránou epidermis, potlačení T-lymfocytů, zejména v důsledku T-supresorů, aktivace B-buněk, asociace s dalšími autoimunitními onemocněními, včetně kožních onemocnění (Duhringova dermatitis herpetiformis, pemfigoid), také potvrzují rozvoj zánětu v kůži u tohoto onemocnění na imunitním základě. Kromě toho B. S. Andrews a kol. (1986) zjistili v lézích pokles počtu epidermálních makrofágů, sníženou expresi antigenu HLA-DR na povrchu epiteliálních buněk a převahu T-helperů mezi buňkami infiltrátu, zvýšení počtu mononukleárních makrofágů se vzácnou detekcí B-buněk. Příčina vzniku autoprotilátek nebyla stanovena. Role genetické predispozice s možným autozomálně dominantním typem dědičnosti je doložena rodinnými případy, včetně vývoje onemocnění u dvojčat, asociace lupus erythematodes a jeho jednotlivých forem s některými genetickými markery, jako jsou HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 atd., dědičný deficit některých složek komplementu, zejména C2 a C4, a detekce poruch imunity u zdravých příbuzných. Předpokládá se role chronické infekce, výskyt autoantigenů pod vlivem ultrafialového záření a dalších nežádoucích účinků, léků (hydrolysin, prokainamid, isothiazid, penicilamin, griseofulvin, reserpin, methyldopa, antikoncepce atd.), přítomnost mutací v lymfoidních kmenových buňkách u geneticky predisponovaných jedinců. Je ukázán význam poruch metabolismu nukleotidů. Je zaznamenán výskyt poruch neuroendokrinních dysfunkcí, zejména hyperestrogenismu a hypofunkce kůry nadledvin. V. K. Podymov (1983) přikládá primární význam deficitu N-acetyltransferázy a inhibici lysyloxylázy. Pravděpodobně to může být jeden z faktorů přispívajících k rozvoji systémového lupus erythematodes vyvolaného léky. Paraneoplastický syndrom se může vyskytovat jako subakutní kožní forma lupus erythematodes.