Patogeneze systémového lupus erythematodes

Charakteristickým rysem patogeneze systémového lupus erythematodes je porucha imunitní regulace, doprovázená ztrátou imunologické tolerance k vlastním antigenům a rozvojem autoimunitní odpovědi s produkcí širokého spektra protilátek, především proti chromatinu (nukleosomu) a jeho jednotlivým složkám, nativní DNA a histonům.

Autoimunitní poruchy u systémového lupus erythematodes jsou založeny na dvou vzájemně souvisejících procesech: polyklonální aktivaci B-lymfocytů v rané fázi onemocnění a antigenně specifické T-dependentní stimulaci syntézy autoprotilátek. Pacienti se systémovým lupus erythematodes mají zvýšený počet B-lymfocytů, což koreluje s přítomností hypergamaglobulinémie; antigenně specifickou proliferaci nebo vrozenou vadu určitých podtypů, které syntetizují orgánově nespecifické autoprotilátky; snížení počtu přirozených zabíječů a supresorových T-lymfocytů; zvýšení populace CD4 ⁺ T-lymfocytů (pomocných buněk); narušení signálních funkcí imunitních buněk; hyperprodukci Th2 cytokinů (IL-4, IL-6, IL-10); zvýšený fetální mikrochimerismus.

Bylo zjištěno, že aktivace a diferenciace B buněk je regulována stimulátorem B-lymfocytů (BlyS). Předpokládá se, že interakce BlyS a odpovídajícího receptoru, který patří do nadrodiny (TNF), hraje důležitou roli v patogenezi systémového lupus erythematodes, což bylo experimentálně prokázáno (transgenní myši s hyperexpresí BlyS vyvíjejí lupus-like syndrom, který se u lidí podobá systémovému lupus erythematodes).

Hlavním článkem patogeneze systémového lupus erythematodes jsou geneticky podmíněné nebo indukované defekty apoptózy (programované buněčné smrti). Porucha clearance apoptotických buněk (často s jadernými antigeny exprimovanými na jejich povrchu) a jejich fragmentů určuje akumulaci buněčných antigenů v krvi a cílových tkáních, což přispívá k zahájení imunitní odpovědi.

Vývoj mnoha příznaků systémového lupus erythematodes je spojen s poškozením tkáně způsobeným tvorbou protilátek a imunitních komplexů.

Při poškození ledvin obsahují imunitní komplexy jaderné antigeny (včetně DNA), komplement fixující antinukleární protilátky (IgG1, IgG3) a antitijela proti DNA. Tyto komplexy se tvoří v cévním řečišti nebo in situ, kde se protilátky kombinují s jadernými antigeny asociovanými s glomerulárními složkami nebo nativními glomerulárními antigeny. Po vytvoření depozit v mesangiu nebo subendoteliální vrstvě bazální membrány aktivují imunitní komplexy systém komplementu, což vede k tvorbě chemotaktických faktorů a migraci leukocytů a mononukleárních buněk. Tyto buňky fagocytují imunitní komplexy a uvolňují mediátory (cytokiny a aktivátory koagulace), které udržují glomerulární zánět. Chronický zánět může vést k rozvoji sklerózy a snížení funkce ledvin.

U membránové nefropatie se depozita tvoří v subepiteliální vrstvě a komplement se aktivuje v oblasti oddělené od cirkulujících buněk bazální membránou. Proteinurie je u těchto pacientů způsobena spíše poškozením epiteliálních buněk než aktivním zánětem.

Imunitní komplexy jsou také detekovány imunofluorescencí nebo elektronovou mikroskopií v dermo-epidermálním spojení kůže, chorioideálním plexu atd. Protilátky proti různým antigenům na povrchu buněk (leukocyty, erytrocyty, krevní destičky, neuronální buňky atd.) mohou hrát roli ve vzniku vaskulitidy, trombocytopenie, leukopenie, anémie a organického poškození mozku.

Systémový imunitní zánět u systémového lupus erythematodes může být také spojen s cytokin-dependentním (IL-1 a TNF-a) poškozením endotelu, aktivací leukocytů a systému komplementu, což má velký význam při poškození orgánů nepřístupných imunitním komplexům, jako je centrální nervový systém.

V posledních letech se zvýšená pozornost věnuje další skupině autoprotilátek – antifosfolipidovým protilátkám a také antineutrofilním cytoplazmatickým protilátkám. Ty jsou považovány za jeden z potenciálních mechanismů poškození tkání spolu s protilátkami proti DNA. Reagují s různými cytoplazmatickými enzymy, především s proteinázou a myeloperoxidázou. Při interakci s touto enzymem dochází ke zvýšení degranulace neutrofilů, což vede k poškození endotelových buněk a produkci oxidu dusnatého. Imunitní komplexy, fixované v tkáních, způsobují aktivaci komplementového systému, migraci neutrofilů, podporují uvolňování kininů, prostaglandinů a dalších látek poškozujících tkáně. Tyto procesy následně vedou k různým poruchám hemostázy, rozvoji DIC syndromu, imunitní trombocytopenie a syndromu mnohočetné mikrotrombózy, který je charakteristický pro systémový lupus erythematodes.

U pacientů se systémovým lupus erythematodes je zvýšená frekvence spontánní apoptózy krevních lymfocytů kombinována se sníženou schopností opravy a vyšší hladinou defektů DNA na pozadí, přičemž tento typ defektů DNA se může stát stabilním signálem pro apoptózu; při nedostatku energie (buňky s deplecí ATP) se apoptóza mění v nekrózu. Bylo prokázáno, že inhibitor topoizomerázy (etoposid) indukuje dvouřetězcové zlomy DNA v nestimulovaných lidských lymfocytech, čímž spouští mechanismus apoptózy lymfocytů.

Klinicky se rozlišuje převážně kožní diskoidní (omezená, diseminovaná) a systémová (akutní, subakutní, vzácně chronická) forma, u které jsou postiženy především vnitřní orgány a kožní změny nejsou vždy pozorovány. Mezi nimi jsou možné přechodné formy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diskoidní lupus erythematodes

Hlavními příznaky onemocnění jsou erytém, folikulární hyperkeratóza a atrofie kůže. Preferovanou lokalizací je obličej, kde léze svým obrysem často připomínají „motýla“. Klinické varianty: odstředivý erytém, rosaceovitý, hyperkeratotický, sádrovitý, seboroický, bradavičnatý, papilomatózní, dyschromický, pigmentovaný, hemoragický, tumorovitý, tuberkuloidní. BM Paškov a kol. (1970) identifikovali tři formy lupus erythematodes na ústní sliznici: typický, exsudativně-hyperemický a erozivně-ulcerózní.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologie diskoidního lupus erythematodes

Hlavními histologickými příznaky diskoidního lupus erythematodes jsou hyperkeratóza, atrofie Malpighiovy vrstvy, hydropická degenerace buněk bazální vrstvy, edém s vazodilatací, někdy extravazace erytrocytů horní části dermis a přítomnost fokálních, převážně lymfocytárních infiltrátů umístěných převážně kolem kožních výrůstků. Je třeba poznamenat, že existence všech uvedených příznaků není vždy možná, navíc zesílení kteréhokoli z nich způsobuje výskyt klinických variant té či oné formy lupus erythematodes.

V akutním období onemocnění dochází k prudkému otoku dermis, rozšíření krevních a lymfatických cév, které tvoří tzv. lymfatická jezera. Stěny kapilár jsou edematózní, někdy v nich lze detekovat fibrin, možné jsou extravazace erytrocytů, někdy významné. Zánětlivé infiltráty, převážně lymfohistiocytární povahy s příměsí neutrofilních granulocytů, jsou lokalizovány perivaskulárně i perifolikulárně, často pronikají do epiteliálních pochev vlasů. To je doprovázeno vakuolizací bazálních buněk a také mazových žláz. Kolagenní a elastická vlákna v místech infiltrátů jsou zpravidla zničena. Změny v epidermis sekundární povahy a v počátečních stádiích nejsou nijak zvlášť výrazné; je zaznamenána pouze mírná hyper- a parakeratóza. Edémové změny ve formě vakuolizace buněk bazální vrstvy jsou naopak výrazné a jsou prognostickým znakem tohoto onemocnění i v počátečních stádiích procesu.

V chronických stadiích diskoidního lupus erythematodes jsou změny výraznější a typičtější. Edém dermis se zmenšuje; infiltráty, zachovávající perivaskulární a perifolikulární lokalizaci, se skládají převážně z lymfocytů. Mezi nimiž jsou plazmatické buňky. Vlasové folikuly jsou atrofické, vlasy v nich chybí, na jejich místě jsou rohovité masy. Kapilární stěny jsou ztluštělé, homogenizované. PAS-pozitivní. Kolagenová vlákna v oblasti infiltrátů jsou stejná. Stejně jako v akutní formě jsou plastická vlákna zničena s jevy ztluštění v subepidermálních úsecích. V epidermis - hyperkeratóza s přítomností rohovitých zátek v prohlubních a ústích vlasových folikulů (folikulární hyperkeratóza), stejně jako edém a vakuolizace buněk bazální vrstvy, což je pro toto onemocnění patognomické. Malpighiova vrstva může mít různou tloušťku, ale z větší části je ztenčená s vyhlazením epidermálních výrůstků. Většina epidermálních buněk se jeví edematózní s bledě zbarvenými jádry; Zpravidla se vyskytuje výrazná hyperkeratóza, u bradavičnatých forem - papilomatóza. Často se vyskytují dva typy hyalinních nebo koloidních tělísek (Civatteova tělíska), kulatá nebo oválná, eozinofilní, o průměru 10 μm. První typ tělísek vzniká v důsledku dystrofických změn epidermálních buněk, častěji se nacházejí v její bazální vrstvě nebo v dermálních papilách, druhý typ tělísek vzniká při změně bazální membrány. Oba typy hyalinních gelů jsou PAS-pozitivní, rezistentní na diastazu, poskytují přímou imunofluorescenční reakci, obsahují IgG, IgM, IgA, komplement a fibrin.

Druhy diskoidního lupus erythematosus závisí na závažnosti jednoho nebo druhého příznaku onemocnění. U erytematózních ložisek je tedy častější hydropická degenerace buněk bazální vrstvy a edém dermis, krvácení dává ložiskům hemoragický charakter a výskyt velkého množství melaninu v horních částech dermis v důsledku jeho inkontinence postiženými bazálními epiteliálními buňkami způsobuje pigmentaci atd.

U tumorovité formy se histologicky nachází hyperkeratóza s fokální parakeratózou a rohovitými zátkami v rozšířených otvorech vlasových folikulů. Malpighiova vrstva je atrofická a v bazálních buňkách je přítomna vakuolární dystrofie. V dermis se vyskytuje výrazný edém a telangiitida, husté lymfocytární infiltráty lokalizované v ložiskách v tloušťce dermis a podkožní tkáně. V tomto hustém infiltrátu se vždy nacházejí tzv. reaktivní centra, připomínající struktury lymfatických uzlin, sestávající z buněk s velkými, na chromatin chudými jádry. Tato centra mohou obsahovat obrovské buňky a mitotické obrazce. Infiltrát s epidermotropismem napadá folikulární struktury. Bazální membrána je ztluštělá, elastická síť je řídká. Při přímé imunofluorescenci se v zóně bazální membrány stanovují depozita složek komplementu IgG, IgM, C3 a C1q.

Epidermální změny u diskoidního lupus erythematodes je třeba odlišit od změn u lichen planus, zejména pokud je vakuolární dystrofie banální vrstvy epidermis ostře vyjádřena a tvoří se subepidermální puchýř. V těchto případech je třeba věnovat pozornost charakteristickým změnám v epidermis u lichen planus, kdy epidermální výrůstky nabývají tvaru „pilovitých zubů“. Změny v dermis se mohou podobat Spiegler-Fendtovu lymfocytu a Jesner-Kanofovu lymfocytární infiltraci. U lymfocytární infiltrace a lymfocytomu však infiltrát obvykle nebývá lokalizován kolem vlasových folikulů a u těchto onemocnění se v infiltrátu často nacházejí nezralé buňky, zatímco u Spiegler-Fendtova lymfocytomu je mezi lymfocyty mnoho histiocytů a místy se v infiltrátu nacházejí světlá centra připomínající zárodečná centra lymfatických folikulů. U Jesner-Kanofovy lymfoidní infiltrace se dermální infiltrát neliší od infiltrátu v raných stádiích lupus erythematodes. V těchto případech se v diferenciální diagnostice používá imunofluorescenční mikroskopie k detekci imunoglobulinů a také jako test pro detekci cirkulujících LE buněk.

[ 8 ], [ 9 ]

Diseminovaný lupus erythematodes

Diseminovaný lupus erythematodes se vyznačuje mnohočetnými lézemi podobnými těm u diskoidní formy. Častěji než u diskoidní formy se detekují známky poškození vnitřních orgánů, existuje vysoká pravděpodobnost vzniku systémového procesu.

Patomorfologie

Změny jsou vyjádřeny mnohem silněji než u diskoidní formy. Obzvláště ostře se projevuje atrofie epidermis, vakuolární degenerace buněk bazální vrstvy a edém dermis, který v některých případech vede k tvorbě subepidermálních trhlin a dokonce i puchýřů. Zánětlivý infiltrát má difúzní charakter, jeho složení je podobné jako u chronické diskoidní formy. Výraznější jsou fibrinoidní změny kolagenních vláken.

Histogeneze

Imunohistochemická studie lymfocytárního infiltrátu u diskoidního lupus erythematodes s použitím monoklonálních protilátek ukázala, že většina pacientů má OKT6-pozitivní epidermální makrofágy a HLA-DP-pozitivní aktivované T-lymfocyty. Detekovány jsou převážně CD4+ populace T-lymfocytů, CD8+ buňky se nacházejí převážně v epidermis v zóně poškození bazálních keratinocytů. Je naznačena role genetických faktorů v patogenezi diskoidního lupus erythematodes. V. Voigtlander a kol. (1984) tak zjistili, že u familiárních forem tohoto onemocnění byl deficit C4 detekován jak u pacientů, tak u zdravých příbuzných.

Hluboký lupus erythematodes

Hluboký lupus erythematodes (syn. lupus panniculitis) je vzácný a nemá tendenci se rozvíjet do systémové formy. Klinicky se vyznačuje přítomností jednoho nebo více hluboko uložených hustých nodulárních útvarů, kůže nad nimiž je nezměněna nebo má stagnující modravou barvu. Léze se nacházejí převážně v oblasti ramen, tváří, čela, hýždí, existují dlouhodobě a je možná kalcifikace. Po regresi přetrvává hluboká atrofie kůže. Typické léze diskoidního lupus erythematodes jsou obvykle detekovány současně. Vyvíjí se převážně u dospělých, ale lze jej pozorovat i u dětí.

Patomorfologie

Epidermis je obvykle bez výrazných změn; v papilární vrstvě dermis se vyskytují drobné perivaskulární lymfohistiocytární infiltráty. V některých oblastech jsou tukové lalůčky téměř kompletně nekrotické; je zaznamenána homogenizace a hyalinóza kolagenních vláken stromatu. Dále se v ní nacházejí ložiska mukoidní transformace a husté fokální lymfohistiocytární infiltráty, mezi nimiž se nachází velké množství plazmatických buněk, někdy eozinofilní granulocyty. Jsou odhaleny oblasti sestávající ze zbytků nekrotických buněk. Cévy jsou infiltrovány lymfocyty a histiocyty, jednotlivé arterioly s fibrinoidní nekrózou. Metoda přímé imunofluorescence odhalila depozita IgG a C3 složky komplementu v zóně bazální membrány epidermis a folikulárního epitelu.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes je závažné onemocnění s poškozením různých vnitřních orgánů a systémů (lupusová nefritida, polyserozitida, artritida atd.). Kožní změny jsou polymorfní: jako je odstředivý erytém, erysipelovitá hyperémie obličeje, erytematózní, erytematózně-kopřivkové, erytematózně-dlaždicové, skvrnité, nodulární elementy. Vyrážky mohou připomínat spálu, psoriatickou, seboroickou, toxikodermii, často mají hemoragickou složku, někdy se tvoří puchýře, jako u exsudativního erythema multiforme. Charakteristická je kapilaritida na kůži rukou, zejména na konečcích prstů. Je zaznamenána leukopenie, hypergamaglobulinémie, trombocytopenie, zhoršená buněčná imunita, jsou detekovány LE buňky a antinukleární faktor. Děti, jejichž matky trpěly systémovým lupus erythematodes, mohou mít v novorozeneckém období omezené nebo splývavé erytematózní skvrny na obličeji, méně často na jiných částech těla, které obvykle mizí do konce prvního roku života a zanechávají dyschromii nebo atrofické změny na kůži. S věkem se u těchto dětí může rozvinout systémový lupus erythematodes.

Patomorfologie

V počátečních stádiích procesu jsou změny na kůži nespecifické a slabě projevené. Později, u rozvinutějších ložisek, se histologický obraz podobá obrazu diskoidního lupus erythematodes, ale s výraznějšími změnami kolagenu a hlavní substance dermis. Pozoruje se epidermální atrofie, mírná hyperkeratóza a vakuolární degenerace buněk bazální vrstvy, silný edém horních částí dermis, často jsou viditelné extravazáty erytrocytů a perivaskulární lymfohistiocytární infiltráty. V silně edematózních a erytematózních ložiskách se nacházejí depozita fibrinu ve formě homogenních eozinofilních mas umístěných jak v hlavní substanci, tak kolem kapilár (fibrinoid). Podobné masy se mohou nacházet i hlouběji, mezi oteklými a homogenizovanými kolagenními vlákny. Je zaznamenána difúzní proliferace histiocytů a fibroblastů. Systémový lupus erythematodes je charakterizován mukoidním otokem základní substance dermis, kolagenních vláken a stěn cév. Ve stádiu mukoidního otoku kolagenní vlákna ztlušťují, získávají bazofilní barvu, pikrofuchsinem se barví žlutě a toluidinovou modří růžově (metachromázie). Později dochází k hlubší dezorganizaci pojivové tkáně - fibrinoidnímu otoku, jehož základem je destrukce kolagenu a mezibuněčné hmoty, doprovázená prudkým porušením vaskulární permeability. Změněná vlákna se azanem barví červeně, což je spojeno s jejich impregnací plazmatickými proteiny, někdy s příměsí fibrinu, jsou ostře argyrofilní a dávají výraznou PAS reakci. Fibrinoidní změny lze pozorovat i ve stěnách cév. Podobné změny jsou přítomny i v podkožní tukové vrstvě, kde se vyvíjí fokální mukoidní dystrofie s reaktivní lymfocytární infiltrací. Trabekuly oddělující lalůčky tukové tkáně jsou ztluštělé, edematózní, se známkami zániku fibrinoidní tvorby. Změny v podkožní tkáni jsou podobné jako u hlubokého lupus erythematosus a nazývají se "lupus panikulitida". Pagognomonické jsou změny v cévách kůže, které jsou podobné změnám ve vnitřních orgánech. Někteří badatelé uvádějí proliferativně-destruktivní vaskulitidu s infiltrací cévních stěn lymfocyty, plazmatickými buňkami a histiocyty u systémového lupus erythematodes, u některých z nich - jevy sklerózy a pyknózy. V. V. Serov a kol. (1974) při studiu renálních cév elektronovou mikroskopií také objevili významné změny v bazálních membránách glomerulárních kapilár („membranózní transformace“) spojené s přítomností subendoteliálních depozit imunitních komplexů. V některých případech je zaznamenán histologický obraz leukoklastické vaskulitidy, zejména v ložiskách podobných kopřivce. Občas se vyskytující jevy atrofie u systémového lupus erythematodes jsou klinicky a histologicky velmi podobné maligní atrofické papulóze Legosu.

Bulózní vyrážky u lupus erythematodes je velmi obtížné odlišit od různých bulózních dermatóz, zejména pokud je průběh lupus erythematodes relativně klidný. Rozlišení od pemfitoidu lze provést pouze na základě imunohistochemie. Přímá imunofluorescence odhaluje depozita IgG a C3 složky komplementu umístěná lineárně na dermoepidermální membráně, a to v bazální ploténce, a nikoli v lamina lucida. Imunoelektronové vyšetření odhalilo depozita IgA a IgG v blízkosti bazální membrány v zóně kotvících fibril, což je typické pro systémový lupus erythematodes.

Histologicky je epidermis atrofická, hyperkeratóza s rohovitými zátkami v ústích vlasových folikulů, vakuolizací buněk bazální vrstvy. Dermis je silně edematózní, zejména v horní polovině s tvorbou puchýřů vyplněných fibrinovými vlákny v těchto oblastech. Podobné změny jsou pozorovány v blízkosti atrofických vlasových folikulů.

Histogeneze

Jak již bylo uvedeno, lupus erythematodes je autoimunitní onemocnění, u kterého jsou identifikovány jak humorální, tak i T-buněčné (T-supresorový defekt) poruchy. Jako antigeny mohou sloužit nejrůznější tkáňové a buněčné struktury: kolagen, DNA, RNA, nukleoproteiny, histony, kardiolipin, ribozomy atd. Největší diagnostický význam mají protilátky proti DNA. Bylo zjištěno, že detekce protilátek proti denaturované DNA (ssDNA) je vysoce citlivá metoda, zatímco protilátky proti nativní DNA (nDNA) jsou specifičtější, ale méně citlivou metodou, patognomickou pro systémový lupus erythematodes. Protilátky proti malým jaderným a cytoplazmatickým ribonukleoproteinům (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) jsou detekovány s nižší frekvencí a variabilitou v závislosti na formě a aktivitě procesu. Tvorba imunitních komplexů uložených ve stěnách malých cév a pod bazální membránou epidermis, potlačení T-lymfocytů, zejména v důsledku T-supresorů, aktivace B-buněk, asociace s dalšími autoimunitními onemocněními, včetně kožních onemocnění (Duhringova dermatitis herpetiformis, pemfigoid), také potvrzují rozvoj zánětu v kůži u tohoto onemocnění na imunitním základě. Kromě toho B. S. Andrews a kol. (1986) zjistili v lézích pokles počtu epidermálních makrofágů, sníženou expresi antigenu HLA-DR na povrchu epiteliálních buněk a převahu T-helperů mezi buňkami infiltrátu, zvýšení počtu mononukleárních makrofágů se vzácnou detekcí B-buněk. Příčina vzniku autoprotilátek nebyla stanovena. Role genetické predispozice s možným autozomálně dominantním typem dědičnosti je doložena rodinnými případy, včetně vývoje onemocnění u dvojčat, asociace lupus erythematodes a jeho jednotlivých forem s některými genetickými markery, jako jsou HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 atd., dědičný deficit některých složek komplementu, zejména C2 a C4, a detekce poruch imunity u zdravých příbuzných. Předpokládá se role chronické infekce, výskyt autoantigenů pod vlivem ultrafialového záření a dalších nežádoucích účinků, léků (hydrolysin, prokainamid, isothiazid, penicilamin, griseofulvin, reserpin, methyldopa, antikoncepce atd.), přítomnost mutací v lymfoidních kmenových buňkách u geneticky predisponovaných jedinců. Je ukázán význam poruch metabolismu nukleotidů. Je zaznamenán výskyt poruch neuroendokrinních dysfunkcí, zejména hyperestrogenismu a hypofunkce kůry nadledvin. V. K. Podymov (1983) přikládá primární význam deficitu N-acetyltransferázy a inhibici lysyloxylázy. Pravděpodobně to může být jeden z faktorů přispívajících k rozvoji systémového lupus erythematodes vyvolaného léky. Paraneoplastický syndrom se může vyskytovat jako subakutní kožní forma lupus erythematodes.