Mesangioproliferativní glomerulonefritida

Mesangioproliferativní glomerulonefritida je charakterizována proliferací mesangiálních buněk, expanzí mesangia a ukládáním imunitních komplexů v mesangiu a pod endotelem.

Mesangioproliferativní glomerulonefritida je poměrně častý morfologický typ glomerulonefritidy, který splňuje (na rozdíl od předchozích variant) všechna kritéria glomerulonefritidy jako imunitně-zánětlivého onemocnění. Hlavními příznaky mesangioproliferativní glomerulonefritidy jsou proteinurie, hematurie a v některých případech nefrotický syndrom a arteriální hypertenze. Průběh mesangioproliferativní glomerulonefritidy je relativně příznivý. V našich raných pozorováních byla 10letá míra přežití (před nástupem terminálního selhání ledvin) 81 %. V současné době existuje tendence rozlišovat různé klinické a morfologické varianty v závislosti na třídě imunoglobulinů převládajících v glomerulárních depozitech.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Příčiny a patogeneze IgA nefropatie

Příčiny a patogeneze IgA nefropatie jsou předmětem intenzivního studia. Jedna hypotéza naznačuje abnormální glykosylaci IgA, která vede k jeho ukládání v glomerulech a způsobuje aktivaci leukocytů a zánětlivou kaskádu.

Jako možné etiologické faktory jsou diskutovány virové (a další infekční), potravinové a endogenní antigeny. Z virů se studuje možná role respiračních virů, cytomegaloviru a viru Epstein-Barrové. Ozařování mandlí ultravysokými vlnami (UHF) (možná stimulující ARVI) způsobuje zhoršení analýzy moči, zejména u pacientů s makrohematurií v anamnéze.

Existují zprávy o etiologické roli mykotoxinu. Předpokládá se, že mykotoxin, který se dostane do střeva a naruší funkci imunitního systému sliznice, může být u lidí příčinou IgA-H.

Mezi potravinovými antigeny byla u některých pacientů prokázána role lepku. V séru pacientů s IgA-H jsou zvýšené titry IgA-AT proti gliadinu a dalším potravinovým bílkovinám. Možná je role endogenních antigenů, včetně proteinů tepelného šoku.

Důležité jsou také genetické faktory. Byly popsány souvislosti mezi IgA nefritidou a HLA-BW35, stejně jako s antigenem HLA-DR4. Familiární případy jsou možné. Existují náznaky souvislosti mezi progresí IgA-H a polymorfismem genu ACE.

Poškození ledvin je charakterizováno fokální nebo difúzní mesangioproliferativní glomerulonefritidou nebo jinými typy proliferativní glomerulonefritidy. V současné době existuje tendence klasifikovat jiné morfologické typy glomerulonefritidy s ukládáním IgA v ledvinách jako IgA-H. Morfologicky je aktivita IgA-H hodnocena stejnými znaky jako aktivita jiných morfologických typů.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Příznaky IgA nefropatie

Příznaky IgA nefropatie se vyvíjejí v mladém věku, častěji u mužů. U 50 % pacientů je pozorována recidivující makrohematurie, která se vyskytuje při horečnatých respiračních onemocněních v prvních dnech nebo dokonce hodinách onemocnění („synfaryngeální makrohematurie“), méně často po jiných onemocněních, očkování nebo těžké fyzické námaze. Makrohematurie je často doprovázena tupou bolestí nízké intenzity v dolní části zad, přechodnou hypertenzí a někdy horečkou. Epizody makrohematurie se mohou vyskytovat při přechodném oligurickém akutním selhání ledvin, pravděpodobně způsobeném blokádou tubulů erytrocytárními válci.

Ve většině případů tyto epizody probíhají beze stopy, nicméně existují popisy pacientů, u kterých se funkce ledvin po akutním selhání ledvin plně neobnovila.

U ostatních pacientů je IgA nefritida latentní, s mikrohematurií, často s mírnou proteinurií. U 15–50 % pacientů (obvykle starších a/nebo s mikrohematurií) se v pozdních stádiích může připojit nefrotický syndrom (v našich pozorováních u 25 % pacientů) a u 30–35 % arteriální hypertenze. U našich pacientů s mikrohematurií byly často zaznamenány systémové příznaky: artralgie, myalgie, Raynaudův syndrom, polyneuropatie, hyperurikémie.

IgA nefropatie

Hlavní místo mezi variantami mesangioproliferativní glomerulonefritidy zaujímá glomerulonefritida s ukládáním imunoglobulinu A v glomerulech - IgA nefritida, IgA nefropatie (IgA-H), Bergerova choroba. Byla popsána J. Bergerem a kol. v roce 1967 jako recidivující benigní hematurie. V následujících letech bylo při dlouhodobém pozorování zjištěno, že u 20-50 % dospělých pacientů se funkce ledvin v průběhu času zhoršuje. Nyní je považována za perzistující nebo pomalu progresivní onemocnění.

V současné době se rozsah IgA-H výrazně rozšiřuje. Řada výzkumníků do této skupiny zařazuje i další typy nefritid, u kterých je IgA detekován v glomerulech. Zároveň jsou termíny „IgA nefritida“ nebo častěji „IgA nefropatie“ postupně nahrazovány termínem „mesangioproliferativní glomerulonefritida“, ačkoli se uvádí, že IgA-H patří do velké skupiny mesangioproliferativních nefritid, kam patří glomerulonefritida s depozity C3 a IgG, a také glomerulonefritida s depozity IgM.

Problém dále komplikuje nejasný vztah mezi IgA-H a hemoragickou vaskulitidou (Schönleinova-Henochova purpura), u které jsou také zvýšené hladiny sérového IgA a v ledvinách se nacházejí depozita IgA, což vede k možnosti, že IgA-H je monoorgánovou formou hemoragické vaskulitidy.

Výskyt IgA nefritidy mezi ostatními typy glomerulonefritidy je přibližně 30 % v Asii a 10–12 % v Evropě a Austrálii. V některých zemích (Japonsko) se IgA nefritida stala rozšířenou (25–50 %) mezi všemi případy chronické glomerulonefritidy. Podle naší kliniky byla zjištěna u 12,7 % z 1218 morfologicky potvrzených případů glomerulonefritidy (8,5 % všech biopsií).

Diagnóza IgA nefropatie

V krevním séru 35–60 % pacientů je zvýšený obsah IgA, přičemž převažují jeho polymerní formy. Stupeň zvýšení IgA neodráží klinický průběh onemocnění a neovlivňuje prognózu. V séru jsou také detekovány vysoké titry imunitních komplexů obsahujících IgA, které v některých případech obsahují protilátky proti bakteriálním, virovým a potravinovým antigenům. Sérový komplement je obvykle normální.

Diferenciální diagnostika IgA nefropatie se provádí s urolitiázou, nádory ledvin, IgA nefritidou u hemoragické vaskulitidy a chronického alkoholismu, Alportovým syndromem a onemocněním tenké bazální membrány.

Tenká bazální membrána (benigní familiární hematurie) je onemocnění s dobrou prognózou, probíhající s mikrohematurií; obvykle se dědí autozomálně dominantně; v ledvinách nejsou žádná depozita IgA; pro definitivní potvrzení diagnózy je nutné změřit tloušťku GBM elektronovou mikroskopií, která je u tenké bazální membrány 191 nm a u IgA-H 326 nm.

Průběh IgA-H je relativně příznivý, zejména u pacientů s makrohematurií. Selhání ledvin se rozvíjí po 10-15 letech u 15-30 % pacientů a postupuje pomalu.

Faktory, které zhoršují prognózu IgA nefropatie:

• těžká mikrohematurie;
• výrazná proteinurie;
• arteriální hypertenze;
• selhání ledvin;
• závažnost morfologických změn (glomerulární skleróza, intersticium);
• ukládání IgA ve stěnách periferních cév;
• mužské pohlaví;
• vyšší věk při nástupu onemocnění.

L. Frimat a kol. (1997) v prospektivní studii identifikovali 3 hlavní klinické faktory špatné prognózy: mužské pohlaví, denní hladina proteinurie nad 1 g a hladina kreatininu v séru nad 150 mmol/l.

IgA-H se v štěpu často objevuje recidivujícím způsobem, u 50 % příjemců do 2 let. Transplantace ledvin z kadaverů má však lepší přežití štěpu než jiná onemocnění ledvin. Transplantace od HLA-identických sourozenců se nedoporučuje.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Léčba mesangioproliferativní glomerulonefritidy a IgA nefropatie

Léčba mesangioproliferativní glomerulonefritidy a IgA nefropatie v současné době nebyla vyvinuta. To lze částečně vysvětlit vysokou variabilitou výsledků onemocnění (terminální selhání ledvin se rozvíjí pouze u některých pacientů a různou rychlostí) a obtížností predikce prognózy u každého jednotlivého pacienta, a to i s ohledem na již zavedené klinické a morfologické prognostické faktory. Většina dosud provedených studií, které dospěly k závěru, že proteinurie se v důsledku léčby snižuje nebo se funkce stabilizuje, je založena buď na individuálních pozorováních, nebo na retrospektivní analýze dat.

Eliminace ložisek infekce, tonzilektomie

Účinnost dalších opatření zaměřených na prevenci exacerbací infekce, zejména odstranění zdroje infekce (tonzilektomie) a dlouhodobá antibiotická terapie, je stále předmětem diskusí. Tonzilektomie skutečně snižuje počet epizod makrohematurie a někdy i proteinurii a hladinu IgA v séru. Existují důkazy o možném inhibičním účinku tonzilektomie na progresi renálního procesu. V tomto ohledu lze tonzilektomii doporučit pacientům s častými exacerbacemi tonzilitidy.

Někteří autoři se domnívají, že krátkodobá antibiotická léčba akutní respirační nebo gastrointestinální infekce je opodstatněná, zejména pokud infekce vyvolává epizody makrohematurie.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroidy a cytostatika

Neexistují žádné důkazy o významném vlivu imunosupresiv (glukokortikoidů nebo jejich kombinace s cytostatiky) na průběh pomalu progresivních forem onemocnění.

Velká multicentrická italská studie, která hodnotila účinnost glukokortikoidů (střídavý režim) u pacientů s vysokým rizikem progrese - hladina proteinurie 1-3,5 g/den, potvrdila snížení proteinurie a stabilizaci renálních funkcí.

V našich pozorováních byla cytostatická terapie účinná u 59 % pacientů s mesangioproliferativní glomerulonefritidou. V randomizované prospektivní studii byla účinnost pulzní terapie cyklofosfamidem stejná jako při perorálním podání, ale s výrazně menším počtem vedlejších účinků.

Cyklofosfamid, dipyridamol, warfarin (fenylin)

Tato třísložková metoda (cyklofosfamid po dobu 6 měsíců, další dva léky po dobu 3 let) snížila proteinurii a stabilizovala funkci ledvin v kontrolované studii ze Singapuru. Opakované vyšetření pacientů v singapurské studii po 5 letech však neodhalilo žádný rozdíl v rychlosti progrese selhání ledvin u léčených a neléčených pacientů.

Cyklosporin v dávce 5 mg/kg x denně) v randomizované studii snížil proteinurii, koncentraci sérového IgA a expresi receptorů interleukinu-2 na T buňkách. V. Chabova a kol. (1997) léčili 6 pacientů s IgA nefropatií s proteinurií nad 3,5 g/den (průměr 4,66 g/den) a hladinou kreatininu nižší než 200 μmol/l cyklosporinem A; proteinurie se po 1 měsíci snížila na 1,48 a po 12 měsících na 0,59 g/den. Komplikace: hypertenze (4 pacienti), hypertrichóza (2 pacienti), zvracení (1 pacient). V našich studiích cyklosporin A způsobil remisi u 4 ze 6 pacientů s rezistentní nebo na steroidech závislou MPGN s nefrotickým syndromem.

Rybí olej obsahující omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (které inhibují syntézu zánětlivých prostaglandinů) byl neúčinný u pacientů s IgA nefritidou ve třech kontrolovaných studiích a zpomalil progresi selhání ledvin v jedné kontrolované studii u pacientů se středně těžkou poruchou funkce (kreatinin

Na základě závažnosti prognózy různých variant IgA nefropatie lze tedy doporučit následující terapeutické přístupy:

• Agresivní terapie není indikována u pacientů s izolovanou hematurií (zejména s epizodami synfaryngeální makrohematurie), mírnou proteinurií (
• Pacientům s rizikem progrese (proteinurie >1 g během 24 hodin, arteriální hypertenze, normální nebo mírně snížená funkce ledvin nebo morfologické známky aktivity onemocnění) může být předepsáno:
  • ACE inhibitory: dlouhodobé užívání i při normálním krevním tlaku;
  • rybí olej: 12 g/den po dobu 2 let (účinnost stále sporná);
  • kortikosteroidy: perorální podávání prednisolonu obden, počínaje dávkou 60 mg/den po dobu 3 měsíců s postupným snižováním dávky;
• Pacienti s těžkou proteinurií (>3 g/den) nebo nefrotickým syndromem jsou indikováni k aktivní terapii - glukokortikoidy, cytostatika (včetně pulzní terapie CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]