Lupus erythematodes a lupusová nefritida

Systémový lupus erythematodes je nejčastější onemocnění ze skupiny difúzních onemocnění pojivové tkáně, které se vyvíjí na základě genetické nedokonalosti imunitního systému a vyznačuje se produkcí širokého spektra autoprotilátek proti složkám buněčného jádra a cytoplazmy, což je porušení buněčné vazby imunity, což vede k rozvoji zánětu imunokomplexů.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Prevalence systémového lupus erythematodes v evropských zemích je 40 na 100 000 obyvatel a incidence je 5–7 případů na 100 000 obyvatel a tyto údaje závisí na rase, věku a pohlaví. Více než 70 % pacientů onemocní ve věku 14–40 let, vrchol incidence je ve věku 14–25 let. Systémový lupus erythematodes se u žen v reprodukčním věku rozvíjí 7–9krát častěji než u mužů.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny lupus erythematodes a lupusová nefritida.

Příčina systémového lupus erythematodes není známa a v současnosti je považována za multigenní onemocnění, jelikož byla identifikována řada faktorů (genetických, sexuálních, environmentálních), které hrají roli ve vývoji imunitních poruch, které jsou základem onemocnění.

• Význam genetických faktorů potvrzují rasové charakteristiky onemocnění, vysoká frekvence vývoje patologie u jedinců s určitými haplotypy systému HLA, její vysoká prevalence mezi příbuznými pacientů, stejně jako u jedinců s deficitem časných složek komplementového systému (zejména složky C2).
• Role pohlavních hormonů v etiologii je doložena významnou převahou žen mezi pacientkami se systémovým lupus erythematodes, což je spojeno se schopností estrogenů potlačovat imunitní toleranci a clearance cirkulujících imunitních komplexů mononukleárními fagocyty. Význam hyperestrogenémie je zdůrazněn vysokou četností vzniku a exacerbace systémového lupus erythematodes během těhotenství a po porodu, stejně jako nedávným nárůstem výskytu žen v postmenopauze užívajících hormonální substituční terapii léky obsahujícími estrogeny.
• Mezi faktory prostředí se největší význam přikládá ultrafialovému záření (vznik nebo zhoršení onemocnění po oslunění). Důvod není jasný, ale předpokládá se, že poškození kůže způsobené vystavením tomuto záření zvyšuje expresi autoantigenů, a tím i imunitní odpověď.
• Mezi další exogenní faktory, které často způsobují rozvoj onemocnění, patří léky (hydralazin, isoniazid, methyldopa) a infekce (včetně virových).

Lupusová nefritida je typická imunokomplexová nefritida, jejíž mechanismus vývoje odráží patogenezi systémového lupus erythematodes jako celku. U systémového lupus erythematodes dochází k polyklonální aktivaci B buněk, která může být způsobena jak primárním genetickým defektem, tak dysfunkcí T lymfocytů a snížením poměru CD4 ⁺ a CD8 ⁺ buněk. Výrazná aktivace B lymfocytů je doprovázena produkcí širokého spektra autoprotilátek (primárně proti jaderným a cytoplazmatickým proteinům) s následnou tvorbou imunitních komplexů.

Největší význam v patogenezi lupusové nefritidy mají protilátky proti dvouvláknové (nativní) DNA, které korelují s aktivitou nefritidy a nacházejí se jak v cirkulujících, tak ve fixních imunitních komplexech v glomerulech ledvin.

Produkce protilátek proti DNA, která není přítomna ve volné formě mimo buňky (v kombinaci s histony tvoří nukleosomy v komplexní struktuře jaderného chromatinu), a proto je pro imunitní systém nepřístupná, je možná díky ztrátě imunitní tolerance k vlastnímu antigenu. Tento jev je zase spojen s narušením procesu apoptózy - fyziologického odstraňování starých a poškozených buněk. Narušená apoptóza vede ke vzniku volných nukleosomů, které v důsledku defektní fagocytózy spolu s dalšími složkami jader odumřelých buněk vstupují do extracelulárního prostředí a stimulují imunitní systém k produkci autoprotilátek (primárně protilátek proti nukleosomům, z nichž některé jsou protilátkami proti DNA).

Kromě protilátek proti DNA se rozlišuje řada autoprotilátek proti různým buněčným strukturám, jejichž role v patogenezi systémového lupus erythematodes není stejná. Některé z nich mají vysokou specificitu a patogenitu. Zejména protilátky proti Sm jsou patognomonické pro systémový lupus erythematodes obecně a předpokládá se, že slouží jako časný preklinický marker onemocnění, zatímco protilátky proti Ro a Clq jsou spojovány s těžkým poškozením ledvin. Přítomnost antifosfolipidových protilátek je spojena s rozvojem antifosfolipidového syndromu u systémového lupus erythematodes (viz „Poškození ledvin u antifosfolipidového syndromu“).

Depozity imunitních komplexů v renálních glomerulech se tvoří v důsledku lokální tvorby nebo ukládání cirkulujících imunitních komplexů. Tvorba depozit je ovlivněna velikostí, nábojem, aviditou imunitních komplexů, schopností mezangia je eliminovat a lokálními intrarenálními hemodynamickými faktory. Počet a lokalizace imunitních depozit a závažnost zánětlivé reakce v glomerulech mají určitý význam. Způsobením aktivace komplementového systému podporují imunitní komplexy migraci monocytů a lymfocytů do glomerulů, které vylučují cytokiny a další zánětlivé mediátory, jež aktivují koagulační kaskádu, buněčnou proliferaci a akumulaci extracelulární matrix.

Kromě imunitních komplexů hrají v progresi lupusové nefritidy roli i další patogenetické faktory: poškození endotelu antifosfolipidovými protilátkami s následným narušením produkce prostacyklinu a aktivace krevních destiček, což vede k mikrotrombóze glomerulárních kapilár, arteriální hypertenze (jejíž závažnost je dána aktivitou lupusové nefritidy) a hyperlipidemie za přítomnosti nefrotického syndromu. Tyto faktory přispívají k dalšímu poškození glomerulů.

[ 8 ], [ 9 ]

Symptomy lupus erythematodes a lupusová nefritida.

Příznaky lupusové nefritidy jsou polymorfní a skládají se z kombinace různých příznaků, z nichž některé jsou specifické pro systémový lupus erythematodes.

• Zvýšená tělesná teplota (od subfebrilní až po vysokou horečku).
• Kožní léze: nejčastější jsou erytém obličeje ve tvaru „motýla“, diskoidní vyrážky, možné jsou však i erytematózní vyrážky v jiných lokalizacích, stejně jako vzácnější typy kožních lézí (kopřivkové, hemoragické, papulonekrotické vyrážky, retikulární nebo dendritické livedo s ulcerací).
• Poškození kloubů je nejčastěji reprezentováno polyartralgií a artrózou malých kloubů rukou, vzácně doprovázeno deformací kloubů.
• Polyserozitida (pleuritida, perikarditida ).
• Periferní vaskulitida: kapilární onemocnění konečků prstů, méně často dlaní a chodidel, cheilitida (vaskulitida kolem červeného okraje rtů), enantém ústní sliznice.
• Poškození plic: fibrotizující alveolitida, diskoidní atelektáza, vysoká poloha bránice, vedoucí k rozvoji restriktivního respiračního selhání.

Komplikace a důsledky

Patologický proces postihuje kůži, klouby, serózní membrány, plíce, srdce, ale největším nebezpečím pro život pacientů je poškození centrálního nervového systému a ledvin. Klinicky je poškození ledvin (lupusová nefritida) zjištěno u 50–70 % pacientů.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika lupus erythematodes a lupusová nefritida.

S komplexním klinickým obrazem systémového lupus erythematodes není diagnóza lupusové nefritidy prakticky obtížná.

Diagnóza je stanovena za přítomnosti 4 nebo více z 11 diagnostických kritérií Americké revmatologické společnosti (1997).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Léčba lupus erythematodes a lupusová nefritida.

Léčba lupus erythematodes a lupus nefritidy závisí na aktivitě onemocnění, klinické a morfologické variantě nefritidy. Biopsie ledvin je nezbytná k určení charakteristik morfologických změn, aby bylo možné zvolit adekvátní terapii a také k posouzení prognózy onemocnění. Terapie by měla odpovídat aktivitě onemocnění: čím vyšší je aktivita a čím závažnější jsou klinické a morfologické příznaky onemocnění, tím dříve by měla být předepsána aktivní terapie. V léčbě lupus nefritidy bylo v posledních 20 letech dosaženo významného pokroku díky vývoji komplexních terapeutických režimů, zahrnujících především dvě skupiny léků.

Předpověď

V posledních desetiletích měla imunosupresivní terapie největší vliv na průběh a prognózu systémového lupus erythematodes a lupusové nefritidy zejména. Použití nejprve glukokortikoidů a poté cytostatik vedlo ke zvýšení 5leté míry přežití pacientů se systémovým lupus erythematodes obecně ze 49 na 92 % (1960-1995), pacientů s lupusovou nefritidou - ze 44 na 82 %, včetně nejtěžšího, třídy IV - ze 17 na 82 %.

Hlavními faktory nepříznivé renální prognózy u pacientů s Yulchanochnyho nefritidou jsou zvýšené hladiny kreatininu v krvi na začátku onemocnění a arteriální hypertenze. Mezi další prognostické faktory patří dlouhé trvání nefritidy, opožděná imunosupresivní terapie, vysoká proteinurie nebo nefrotický syndrom, trombocytopenie, hypokomplementémie, nízký hematokrit, nástup systémového lupus erythematodes v dětství nebo ve věku nad 55 let, stejně jako negroidní rasa, kouření, mužské pohlaví a nízké sociální postavení. Reakce na imunosupresivní terapii, stanovená po jednom roce hladinami proteinurie a koncentrací kreatininu v krvi, slouží jako vhodný ukazatel při hodnocení dlouhodobé renální prognózy.

Mezi příčiny úmrtí pacientů s lupusovou nefritidou patří selhání ledvin, dále infekce, včetně sepse, cévní onemocnění (ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární komplikace), tromboembolické komplikace, částečně spojené s antifosfolipidovým syndromem.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]