Goodpastureův syndrom: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Goodpastureův syndrom je autoimunitní syndrom zahrnující alveolární plicní krvácení a glomerulonefritidu způsobenou cirkulujícími protilátkami proti GBM. Goodpastureův syndrom se nejčastěji rozvíjí u jedinců s genetickou predispozicí, kteří kouří cigarety, ale možnými dalšími faktory jsou inhalace uhlovodíků a virové infekce dýchacích cest. Mezi příznaky Goodpastureova syndromu patří dušnost, kašel, únava, hemoptýza a/nebo hematurie. Goodpastureův syndrom je podezření u pacientů s hemoptýzou nebo hematurií a potvrzuje se přítomností protilátek proti GBM v krvi. Léčba Goodpastureova syndromu zahrnuje plazmatickou výměnu, glukokortikoidy a imunosupresiva, jako je cyklofosfamid. Prognóza je dobrá, pokud je léčba zahájena dříve, než se rozvine respirační nebo renální selhání.

Goodpastureův syndrom byl poprvé popsán Goodpasturem v roce 1919. Goodpastureův syndrom je kombinací glomerulonefritidy a alveolárního krvácení za přítomnosti protilátek proti GBM. Goodpastureův syndrom se nejčastěji projevuje jako kombinace difúzního alveolárního krvácení a glomerulonefritidy, ale někdy způsobuje izolovanou glomerulonefritidu (10–20 %) nebo postižení plic (10 %). Muži jsou postiženi častěji než ženy.

[ 1 ], [ 2 ]

Co způsobuje Goodpastureův syndrom?

Příčina onemocnění nebyla přesně stanovena. Předpokládá se genetická predispozice k Goodpastureovu syndromu, za její marker je považována přítomnost HLA-DRW2. Existuje názor na možnou roli předchozí virové infekce (virus hepatitidy A a další virová onemocnění), pracovních rizik a léků (především D-penicilaminu).

Základem patogeneze Goodpastureova syndromu je tvorba autoprotilátek proti bazálním membránám glomerulárních kapilár ledvin a alveolů. Tyto protilátky patří do třídy IgG, vážou se na protilátky bazálních membrán za přítomnosti C3 složky komplementu s následným rozvojem imunitního zánětu ledvin a alveolů plic.

Protilátky proti GBM jsou namířeny proti nekolagenní (NC-1) doméně 3 řetězce kolagenu typu IV, která se v nejvyšší koncentraci nachází v bazálních membránách ledvinových a plicních kapilár. Vystavení faktorům prostředí - kouření, virové infekce akutních respiračních onemocnění (ARI) a inhalace uhlovodíkových suspenzí (častěji) - a méně často pneumonii aktivuje prezentaci alveolokapilárních antigenů cirkulujícím protilátkám u lidí s dědičnou predispozicí (nejčastěji se jedná o nositele alel HLA-DRwl5, -DR4 a -DRB1). Cirkulující protilátky proti GBM se vážou na bazální membrány, fixují komplement a indukují buněčnou zánětlivou odpověď, což vede k rozvoji glomerulonefritidy a/nebo plicní kapilaritidy.

Pravděpodobně existuje určitá shoda autoantigenů bazální membrány glomerulárních kapilár ledvin a alveol. Autoantigen vzniká pod vlivem škodlivého účinku etiologického faktoru. Neznámý etiologický faktor poškozuje a modifikuje strukturu bazálních membrán ledvin a plic. Vylučování výsledných degradačních produktů glomerulárních bazálních membrán ledvin se při jejich poškození zpomaluje a snižuje, což přirozeně vytváří předpoklady pro rozvoj autoimunitního poškození ledvin a plic. Dosud není zcela známo, která složka bazální membrány se stává autoantigenem. V současné době se předpokládá, že se jedná o vnitřní strukturní složku glomerulární bazální membrány ledvin, a3-řetězec kolagenu typu 4.

Vzniklé imunitní komplexy se ukládají podél bazálních membrán glomerulárních kapilár, což vede k rozvoji imunitního zánětlivého procesu v renálním glomerulu (glomerulonefritida) a alveolách (alveolitida). Hlavními buňkami zapojenými do rozvoje tohoto imunitního zánětu jsou T-lymfocyty, monocyty, endoteliocyty, polymorfonukleární leukocyty, alveolární makrofágy. Interakci mezi nimi zajišťují molekulární mediátory, cytokiny (růstové faktory - krevní destičky, inzulinu podobné, b-transformující; interleukin-1, tumor nekrotizující faktor atd.). Hlavní roli ve vývoji imunitního zánětu hrají metabolity kyseliny arachidonové, volné kyslíkové radikály, proteolytické enzymy a adhezivní molekuly.

Aktivace alveolárních makrofágů má velký význam pro rozvoj alveolitidy u Goodpastureova syndromu. V aktivovaném stavu vylučují asi 40 cytokinů. Cytokiny skupiny I (chemotaxiny, leukotrieny, interleukin-8) zvyšují tok polymorfonukleárních leukocytů do plic. Cytokiny skupiny II (růstové faktory - krevní destičky, makrofágy) podporují pohyb fibroblastů do plic. Alveolární makrofágy také produkují aktivní formy kyslíku, proteázy, které poškozují plicní tkáň.

Patomorfologie Goodpastureova syndromu

Hlavní patomorfologické projevy Goodpastureova syndromu jsou:

• převládající poškození mikrocirkulačního řečiště ledvin a plic. V plicích se pozoruje obraz venulitidy, arteriolitidy, kapilarity s výraznými jevy destrukce a proliferace; poškození kapilár se pozoruje zejména v interalveolárních septech, rozvíjí se alveolitida s hemoragickým exsudátem v alveolách. Poškození ledvin je charakterizováno rozvojem extrakapilární proliferativní glomerulonefritidy s následnou tvorbou hyalinózy a fibrózy, což vede k rozvoji selhání ledvin;
• výrazné intraalveolární krvácení;
• rozvoj plicní hemosiderózy a pneumosklerózy různého stupně závažnosti v důsledku vývoje alveolitidy.

Příznaky Goodpastureova syndromu

Toto onemocnění se nejčastěji projevuje klinickými projevy plicní patologie. Hemoptýza je nejvýraznějším příznakem; hemoptýza však může chybět i při hemoragických projevech a pacient se může na rentgenovém snímku hrudníku projevit pouze infiltrativními změnami nebo infiltrátem a respirační tísní a/nebo selháním dýchání. Časté jsou dušnost (především při námaze), kašel, malátnost, snížená pracovní schopnost, bolest na hrudi, horečka a úbytek hmotnosti. Až 40 % pacientů má makrohematurii, ačkoli plicní krvácení může předcházet renálním projevům o týdny až roky.

Během hemoptýzy se může zhoršit dušnost. Problémem je také slabost a snížená pracovní schopnost.

Příznaky Goodpastureova syndromu se v průběhu času mění a sahají od čistých plic při auskultaci až po praskání a suché chřestění. Někteří pacienti mají periferní edém a bledost v důsledku anémie.

Při vyšetření se pozornost upozorňuje na bledou kůži, cyanózu sliznic, pastozitu nebo výrazný otok obličeje, sníženou svalovou sílu a úbytek hmotnosti. Tělesná teplota je obvykle zvýšena na horečnatou úroveň.

Při perkusi plic lze zjistit zkrácení perkusního zvuku nad rozsáhlými ložisky plicního krvácení, ale toto se pozoruje vzácně; častěji nedochází ke změnám perkusního zvuku.

Charakteristickým auskultačním znakem Goodpastureova syndromu je suché a vlhké sípání, jehož počet se během hemoptýzy nebo po ní výrazně zvyšuje.

Při vyšetření kardiovaskulárního systému se odhaluje arteriální hypertenze, případně zvýšení hranice relativní srdeční tuposti vlevo, tlumené srdeční ozvy, jemný systolický šelest a s rozvojem těžkého selhání ledvin se objevuje perikardiální třecí šelest. S progresivním poškozením ledvin na pozadí významné arteriální hypertenze se může vyvinout akutní selhání levé komory s obrazem srdečního astmatu a plicního edému. Obvykle se tato situace vyvíjí v terminálním stádiu onemocnění.

Poškození ledvin se zpravidla projevuje později, po určité době od vzniku plicních příznaků. Charakteristickými klinickými příznaky renální patologie jsou hematurie (někdy makrohematurie), rychle progredující selhání ledvin, oligurie, arteriální hypertenze.

V 10-15% případů začíná Goodpastureův syndrom klinickými příznaky renální patologie - objevuje se klinický obraz glomerulonefritidy (oligurie, edém, arteriální hypertenze, výrazná bledost) a poté se přidávají příznaky poškození plic. Mnoho pacientů může mít myalgii, artralgii.

Bez ohledu na varianty nástupu je Goodpastureův syndrom ve většině případů těžký, onemocnění postupně postupuje, rozvíjí se těžké plicní a renální selhání. Očekávaná délka života pacientů od nástupu onemocnění se pohybuje od několika měsíců do 1-3 let. Nejčastěji pacienti umírají na urémii nebo plicní krvácení.

Diagnóza Goodpastureova syndromu

Diagnóza Goodpastureova syndromu vyžaduje detekci sérových protilátek proti GBM nepřímou imunofluorescencí nebo, je-li k dispozici, přímým enzymově vázaným imunosorbentním testem (ELISA) s rekombinantním lidským NC-1 a3. Další sérologické testy, jako je testování antinukleárních protilátek (ANA), se používají k detekci SLE a titru antistreptolysinu-O k detekci poststreptokokové glomerulonefritidy, která může být příčinou mnoha případů plicno-renálního syndromu. ANCA je pozitivní (v periferních vzorcích) u 25 % případů Goodpastureova syndromu. Biopsie ledvin může být indikována, pokud je přítomna glomerulonefritida (hematurie, proteinurie, erytrocytární kal v moči a/nebo selhání ledvin). U Goodpastureova syndromu a všech ostatních příčin plicno-renálního syndromu se při biopsii nachází rychle progredující fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritida s progresivním průběhem. Imunofluorescenční barvení ledvinové nebo plicní tkáně klasicky odhaluje lineární depozici IgG podél glomerulárních nebo alveolárních kapilár. Vyskytuje se také u diabetické ledviny a fibrilární glomerulonefritidy, což je vzácné onemocnění způsobující plicně-renální syndrom, ale detekce protilátek proti GBM u těchto onemocnění je nespecifická.

Testy plicních funkcí a bronchoalveolární laváž nejsou diagnostickými metodami pro Goodpastureův syndrom, ale mohou být použity k potvrzení přítomnosti difúzního alveolárního krvácení u pacientů s glomerulonefritidou a plicními infiltráty, ale bez hemoptýzy. Výplachová tekutina, která zůstává hemoragická i po opakovaných promytích, může potvrdit difúzní hemoragický syndrom, zejména pokud je doprovázen pokles hematokritu.

[ 3 ]

Laboratorní diagnostika Goodpastureova syndromu

1. Obecný krevní rozbor. Charakteristickými znaky jsou hypochromní anémie z nedostatku železa, hypochromie, anisocytóza, poikilocytóza erytrocytů. Dále se pozoruje leukocytóza, posun leukocytárního vzorce doleva a významné zvýšení sedimentace erytrocytů (ESR).
2. Obecná analýza moči. V moči se nacházejí bílkoviny (stupeň proteinurie může být významný), válce (granulární, hyalinní, erytrocytární), erytrocyty (může se vyskytnout makrohematurie). S postupujícím chronickým selháním ledvin se snižuje relativní hustota moči a v Zimnitského testu se rozvíjí izohyposthenurie.
3. Biochemický krevní test. Zvýšené hladiny močoviny , kreatininu , haptoglobinu , seromukoidu, a2 a gama globulinů v krvi, snížený obsah železa.
4. Imunologické studie. Může být detekován pokles počtu supresorů T-lymfocytů, jsou detekovány cirkulující imunitní komplexy. Protilátky proti bazální membráně glomerulárních a alveolárních kapilár jsou detekovány nepřímou imunofluorescencí nebo radioimunologickými metodami.
5. Analýza sputa. Sputum obsahuje mnoho erytrocytů, hemosiderin, detekují se siderofágy.

Instrumentální diagnostika Goodpastureova syndromu

1. Rentgenové vyšetření plic. Charakteristickými rentgenovými příznaky jsou plicní infiltráty v oblasti kořenů plic šířící se do dolních a středních částí plic, stejně jako progresivní, symetrické, bilaterální obláčkovité infiltráty.
2. Studium funkce vnějšího dýchání. Spirometrie odhaluje restriktivní typ respiračního selhání (snížená vitální kapacita), s postupem onemocnění se přidává obstrukční typ respiračního selhání (snížení FEV1, Tiffeneauův index).
3. EKG. Jsou zjištěny známky těžké myokardiální dystrofie anemické a hypoxické geneze (snížení amplitudy vln T a intervalu ST v mnoha svodech, nejčastěji v levých hrudních svodech). Při těžké arteriální hypertenzi se objevují známky hypertrofie myokardu levé komory.
4. Analýza krevních plynů odhaluje arteriální hypoxémii.
5. Vyšetření biopsií plic a ledvin. Biopsie plicní tkáně (otevřená biopsie) a ledvin se provádí pro konečné ověření diagnózy, pokud není možné přesně diagnostikovat onemocnění neinvazivními metodami. Provádí se histologické a imunologické vyšetření biopsií. Pro Goodpastureův syndrom jsou charakteristické následující příznaky:
   • přítomnost morfologických příznaků glomerulonefritidy (nejčastěji extrakapilární), hemoragické alveolitidy, hemosiderózy a intersticiální fibrózy;
   • detekce lineárních depozit IgG a složky komplementu C3 na bazálních membránách plicních alveol a renálních glomerulů pomocí imunofluorescenční metody.

Diagnostická kritéria pro Goodpastureův syndrom

Při stanovení diagnózy Goodpastureova syndromu je vhodné použít následující kritéria.

1. Kombinace plicní patologie a patologie ledvin, tj. hemoptýza (často plicní krvácení), dušnost a příznaky glomerulonefritidy.
2. Neustále progresivní průběh onemocnění s rozvojem respiračního a renálního selhání.
3. Vývoj anémie z nedostatku železa.
4. Detekce mnohočetných bilaterálních oblačných infiltrátů na pozadí retikulární deformace plicního vzoru během rentgenového vyšetření plic.
5. Detekce vysokých titrů cirkulujících protilátek proti bazální membráně renálních glomerulů a alveolů v krvi.
6. Detekce lineárních depozit IgG a složky komplementu C3 na bazálních membránách glomerulárních a alveolárních kapilár.
7. Absence dalších systémových (kromě plicních a renálních) projevů.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diferenciální diagnostika Goodpastureova syndromu

Goodpastureův syndrom je nutné odlišit od řady onemocnění projevujících se hemoptýzou nebo plicním krvácením. Je nutné vyloučit onkologická onemocnění průdušek a plic, tuberkulózu, plicní abscesy, bronchiektázie, srdeční a cévní onemocnění (vedoucí k přetížení a hypertenzi v plicním oběhu), systémovou vaskulitidu, hemoragickou diatézu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Screeningový program Goodpastureova syndromu

1. Obecné krevní a močové testy.
2. Biochemický krevní test: stanovení celkové bílkoviny a bílkovinných frakcí, kreatininu a močoviny, transamináz, seromukoidu, haptoglobinu, fibrinu, železa.
3. Analýza sputa: cytologické vyšetření, stanovení siderofágů.
4. Imunologické studie: stanovení obsahu B- a T-lymfocytů, subpopulací T-lymfocytů, imunoglobulinů, cirkulujících imunitních komplexů, protilátek proti bazálním membránám glomerulů ledvin a alveolů.
5. Rentgenové vyšetření plic.
6. EKG.
7. Spirometrie.
8. Vyšetření biopsií plic a ledvin.

Léčba Goodpastureova syndromu

Léčba Goodpastureova syndromu zahrnuje denní nebo obdenní plazmatickou výměnu po dobu 2 až 3 týdnů (4 l plazmatické výměny) k odstranění protilátek proti GBM v kombinaci s intravenózními glukokortikoidy (obvykle methylprednisolon 1 g po dobu alespoň 20 minut obden 3krát s prednisolonem 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně) a cyklofosfamidem (2 mg/kg jednou denně) po dobu 6 až 12 měsíců, aby se zabránilo tvorbě nových protilátek. Terapie může být postupně ukončena, jakmile se plicní a renální funkce přestanou zlepšovat. Dlouhodobá mortalita souvisí se stupněm poruchy funkce ledvin na začátku onemocnění; pacienti vyžadující časnou dialýzu a pacienti s více než 50 % srpkovitých nefronů na biopsii mají dobu přežití kratší než 2 roky a často vyžadují dialýzu, pokud se neuvažuje o transplantaci ledvin. Hemoptýza může být dobrým prognostickým znamením, protože vede k časnější detekci onemocnění; menšina pacientů s ANCA-pozitivním testem reaguje na léčbu Goodpastureova syndromu lépe. Recidiva se vyskytuje v malém procentu případů a je spojena s pokračujícím kouřením a infekcí dýchacích cest. U pacientů s terminálním selháním ledvin, kteří podstoupili transplantaci ledviny, se může onemocnění v štěpu opakovat.

Jaká je prognóza Goodpastureova syndromu?

Goodpastureův syndrom je často rychle progredující a může být fatální, pokud není včas diagnostikován a léčen; prognóza je dobrá, pokud je léčba zahájena dříve, než se rozvine respirační nebo renální selhání.

Okamžité přežití v době plicního krvácení a respiračního selhání je spojeno se zajištěním průchodnosti dýchacích cest; u pacientů s hraničními hladinami plynů v arteriální krvi a hrozícím respiračním selháním se doporučuje endotracheální intubace a mechanická ventilace.