Rakovina hlavy slinivky břišní

Periampulární karcinom - rakovina hlavy slinivky břišní se často rozvíjí. Může pocházet z hlavy žlázy samotné (častěji z epitelu žlučovodů než z buněk acinu), z epitelu distálních částí žlučovodu, z Vaterovy ampule a Vaterovy papily a méně často ze sliznice dvanáctníku. Nádory vyvíjející se z kterékoli z těchto formací způsobují podobné klinické projevy. Proto jsou sloučeny do jedné skupiny pod obecným názvem "rakovina hlavy slinivky břišní". Tyto nádory se však významně liší svou prognózou. Resekabilita u rakoviny ampule je 87 %, u rakoviny dvanáctníku - 47 % a u rakoviny samotné hlavy slinivky břišní - 22 %.

Epidemiologie

Podle odhadů studie GLOBOCAN z roku 2012 zabije rakovina slinivky břišní více než 331 000 lidí ročně a je sedmou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u obou pohlaví. Pětiletá míra přežití u rakoviny slinivky břišní se celosvětově odhaduje na přibližně 5 %.

Míra výskytu rakoviny slinivky břišní u obou pohlaví byla nejvyšší v Severní Americe, západní Evropě, Evropě a Austrálii/Novém Zélandu. Nejnižší míra výskytu byla ve střední Africe a jižní a střední Asii.

Celosvětově existují určité rozdíly mezi pohlavími. U mužů je nejvyšší riziko rakoviny slinivky břišní v Arménii, České republice, na Slovensku, v Maďarsku, Japonsku a Litvě. Nejnižší riziko u mužů je v Pákistánu a Guineji. U žen jsou nejvyšší míry v Severní Americe, západní Evropě, severní Evropě a Austrálii/Novém Zélandu. Nejnižší míry u žen jsou ve střední Africe a Polynésii.

Míra výskytu u obou pohlaví se zvyšuje s věkem; nejvyšší je po 70. roce věku. Přibližně 90 % všech případů rakoviny slinivky břišní se vyskytuje u lidí starších 55 let.

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory pro vznik nádoru může patřit kouření, nevyvážená strava, anamnéza resekce žaludku, diabetes mellitus. V některých případech se odhalí zhoršená rodinná anamnéza, která nám umožňuje uvažovat o možné dědičné predispozici.

Další rizikové faktory:

• Věk nad 55 let
• Obezita
• Chronická pankreatitida
• Cirhóza
• Infekce Helicobacter pylori
• Expozice chemikáliím při práci v chemickém a kovoprůmyslovém průmyslu

10 % má genetickou příčinu, jako jsou genetické mutace nebo souvislost se syndromy, jako je Lynchův syndrom, Peutz-Jeghersův syndrom, von Hypohl-Lindauův syndrom, MEN1 (mnohočetná endokrinní neoplazie typu 1).

Mezi možné rizikové faktory patří nadměrná konzumace alkoholu, káva, nedostatečná fyzická aktivita, vysoká konzumace červeného masa a dva nebo více nealkoholických nápojů denně.

Patogeneze

V mnoha případech rakoviny slinivky břišní jsou mutace v genu K-ras, zejména v kodonu 12, detekovány relativně často ve srovnání s jinými nádory. Mutaci lze detekovat polymerázovou řetězovou reakcí na parafínových řezech tkáně fixované formalínem a materiálu získaného jehlovou biopsií. U 60 % rakovin slinivky břišní je pozorována neobvykle zvýšená exprese genu p53, zejména u nádorů duktů. Tyto změny jsou běžné i u jiných nádorů, a proto nemají specifický význam pro pochopení karcinogeneze slinivky břišní. Detekce mutací K-ras v materiálu z kartáčové biopsie pankreatických duktů může zlepšit diagnostickou účinnost, ale v současné době se tato metoda používá hlavně pro výzkumné účely.

Morfologický obraz

Histologicky se jedná o adenokarcinomy, ať už pocházejí z pankreatických vývodů nebo acinií nebo ze žlučovodu. Jsou papilární, měkké, polypovité a často nízkého stupně malignity. Histologické vyšetření ukazuje fibrózu. Naproti tomu acinární buněčné karcinomy jsou obvykle velké a husté a mají tendenci infiltrovat.

Obstrukce společného žlučovodu

Obstrukce žlučovodu může být důsledkem invaze nádoru, cirkumferenční komprese nádorem a růstu nádoru do lumen žlučovodu. Kromě toho může žlučovod stlačovat i nádorový konglomerát.

V důsledku obstrukce se žlučovody rozšiřují a žlučník se zvětšuje. Ascendentní cholangitida je vzácná. V játrech se vyvíjejí změny charakteristické pro cholestázu.

Změny ve slinivce břišní

K obstrukci hlavního pankreatického vývodu může dojít přímo v oblasti jeho přechodu do ampuly. Vývody a acini umístěné distálně od místa obstrukce se rozšiřují, jejich ruptury vedou ke vzniku ložisek pankreatitidy a tukové nekrózy. Následně je veškerá acinární tkáň nahrazena tkání fibrózní. Vzácně, zejména u acinárního buněčného karcinomu, se může tuková nekróza a hnisání vyvinout nejen uvnitř slinivky břišní, ale i v okolních tkáních.

Často se rozvíjí diabetes mellitus nebo snížená glukózová tolerance. Příčinou toho, kromě destrukce buněk produkujících inzulín nádorem, může být produkce amyloidního polypeptidu v buňkách ostrůvků sousedících s nádorem.

Šíření nádoru

Na rozdíl od ampulárního karcinomu acinární karcinom plic často infiltruje hlavu slinivky břišní a šíří se podél stěny žlučovodu. Je možná invaze sestupné části dvanáctníku s ulcerací sliznice a sekundárním krvácením. Nádor může prorůstat do slezinných a portálních žil, což s sebou nese jejich trombózu a rozvoj splenomegalie.

V téměř třetině případů jsou během operace zjištěny metastázy do regionálních lymfatických uzlin. Nádor se často šíří podél perineurálních lymfatických cest. Invaze slezinných a portálních žil může být zdrojem hematogenních metastáz do jater a plic. Kromě toho jsou možné metastázy do peritonea a omenta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomy rakovina hlavy slinivky břišní

U mužů se rakovina hlavy slinivky břišní vyskytuje dvakrát častěji. Postiženi jsou většinou lidé ve věku 50 až 69 let.

Příznaky rakoviny hlavy slinivky břišní se skládají z příznaků cholestázy, pankreatické insuficience a také z obecných a lokálních projevů maligního procesu.

Žloutenka začíná postupně a postupně se zhoršuje; v případě ampulárních nádorů může být mírná a přerušovaná. Svědění se objevuje často, ale ne vždy, a objevuje se po žloutence. Cholangitida se rozvíjí vzácně.

Bolest u rakoviny hlavy slinivky břišní se ne vždy projevuje. Může se objevit bolest v zádech, epigastrické oblasti, pravém horním kvadrantu břicha; obvykle je konstantní, zesiluje se v noci a někdy se zmírní předklonem. Jídlo může bolest zesílit.

Slabost a úbytek hmotnosti jsou progresivní a obvykle se objevují nejméně o 3 měsíce dříve než žloutenka.

Ačkoli se zjevná steatorrhea objevuje jen zřídka, pacienti si často stěžují na střevní dysfunkci (obvykle průjem).

Při šíření nádoru do sestupné části dvanáctníku se může objevit zvracení a střevní neprůchodnost. Ulcerace dvanáctníku může být doprovázena erozivním krvácením, často skrytým, méně často se projevuje krvavým zvracením.

Potíže se stanovením diagnózy často způsobují u pacienta depresi. To může sloužit jako důvod k podezření na duševní onemocnění nebo neurózu.

Pacient má žloutenku, jsou viditelné známky rychlého úbytku hmotnosti. Teoreticky by měl být žlučník zvětšený a hmatný (Courvoisierův příznak). Ve skutečnosti je hmatný pouze v polovině případů, i když následně, během laparotomie, je zvětšený žlučník zjištěn u tří čtvrtin pacientů. Játra jsou zvětšená, jejich okraj je ostrý, hladký, hustý. Metastázy do jater jsou zjištěny jen zřídka. Nádor slinivky břišní obvykle nelze hmatat.

Slezina se palpuje v případech trombózy slezinové žíly v důsledku invaze nádoru. Rozšíření nádoru do pobřišnice vede k ascitu.

Metastázy do lymfatických uzlin u rakoviny těla slinivky břišní jsou pozorovány častěji než u rakoviny hlavy. Někdy je však zaznamenáno zvětšení axilárních, cervikálních a tříselných, stejně jako levých supraklavikulárních (Virchowova žláza) lymfatických uzlin.

Občas (žilní trombóza je rozšířená a připomíná migrující tromboflebitidu (thrombophlebitis migrans).

Etapy

• Stupeň I: Nádor je ve slinivce břišní a nerozšířil se jinam.
• Stupeň II: Nádor infiltruje žlučovod a další blízké struktury, ale lymfatické uzliny jsou negativní.
• Stupeň III: jakékoli pozitivní lymfatické uzliny.
• Stádium IVA: metastázy do blízkých orgánů, jako je žaludek, játra, bránice, nadledviny.
• Stádium IVB: Nádor se rozšířil do vzdálených orgánů.

Komplikace a důsledky

Mezi pooperační komplikace po operaci patří pankreatická píštěl, zpožděné vyprazdňování žaludku, anastomický únik, krvácení a infekce.

Diagnostika rakovina hlavy slinivky břišní

Laboratorní testy na rakovinu hlavy slinivky břišní

V 15–20 % případů rakoviny hlavy slinivky břišní se rozvíjí glukosurie; snižuje se také glukózová tolerance.

Biochemický krevní test. Aktivita alkalické fosfatázy je významně zvýšená. U ampulárního karcinomu je aktivita amylázy a lipázy někdy trvale zvýšená. Je možná hypoproteinémie, která následně vede k perifernímu edému.

Neexistují žádné sérové nádorové markery s dostatečnou specificitou pro praktické použití. Citlivost testu nádorového markeru CA242 je o něco vyšší než u CA19/9, ale v raných stádiích vývoje nádoru jsou výsledky pozitivní pouze v polovině případů.

Hematologické změny. Anémie není pozorována nebo je slabě projevena. Počet leukocytů může být normální nebo mírně zvýšený, je zaznamenána relativní neutrofilie. ESR je obvykle zvýšená.

Vizuální diagnostické metody

Ultrazvukové vyšetření (US) a počítačová tomografie (CT) dokáží detekovat objemový útvar o průměru až 2 cm ve slinivce břišní, stejně jako dilataci žlučovodů a pankreatického vývodu, jaterní metastázy a extrahepatální šíření primárního nádoru. Přestože je ultrazvuk dostupnější a jeho cena nižší, může být vyšetření obtížné kvůli zvýšené tvorbě plynů ve střevě. Často se upřednostňuje CT a jeho moderní modifikace - spirální CT a dynamické CT s vysokým rozlišením - umožňují stanovit diagnózu ve více než 95 % případů. V současné době nebyly zjištěny žádné výhody magnetické rezonance.

Cílená punkční biopsie volumetrické pankreatické léze pod ultrazvukovou nebo CT kontrolou je bezpečná a umožňuje diagnózu u 57–96 % pacientů. Riziko metastázování nádoru punkčním kanálem je nízké.

Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) obvykle umožňuje vizualizaci pankreatického vývodu a žlučovodů, biopsii ampule, odběr žluči nebo pankreatické šťávy a biopsii místa striktury pro cytologické vyšetření.

Detekce striktury žlučovodu nebo pankreatického vývodu silně naznačuje maligní nádor, ale někdy mohou být výsledky ERCP nepřesné a k stanovení diagnózy je nutné morfologické vyšetření. Obzvláště důležité je detekovat atypické nádory, jako je lymfom, protože reagují na tradiční léčbu.

U pacientů, kteří zvrací, může vyšetření baryem posoudit stupeň invaze a obstrukce dvanáctníku.

Definice rakoviny hlavy slinivky břišní

Stanovení stadia nádoru je důležité pro posouzení resekability. Nepochybné důkazy metastáz lze prokázat klinickým vyšetřením, rentgenem hrudníku, CT nebo ultrazvukem. Dynamické CT s kontrastní látkou může prokázat inoperabilitu nádoru, ale neposkytuje definitivní posouzení resekability. Dynamické CT dokáže detekovat vaskulární invazi, ale je méně užitečné pro posouzení invaze podkladové tkáně a lokálních nebo vzdálených metastáz. Angiografie je při určování resekability stejně účinná jako dynamické CT; okluze velkých cév, zejména pokud jsou pevně ohraničeny nádorem, je však kontraindikací k operaci. Ačkoli se potřeba angiografie v některých specializovaných centrech snížila díky širokému používání CT, její použití před operací je často užitečné k objasnění cévní anatomie, protože vaskulární anomálie se vyskytují přibližně u jedné třetiny pacientů podstupujících operaci.

Laparoskopie umožňuje detekci malých metastáz v játrech, stejně jako očkování pobřišnice a omenta a provedení biopsie. Pokud metastázy nejsou detekovány laparoskopií, CT a angiografií, je příznivý výsledek operace možný u 78 % pacientů.

CT portografie také umožňuje detekci jaterních metastáz, ale je málo užitečná při posouzení lokálních změn způsobených samotným nádorem slinivky břišní.

Endoskopický ultrazvuk byl navržen nedávno. Umožňuje vizualizaci slinivky břišní a okolních tkání skrz stěnu žaludku a dvanáctníku pomocí endoskopu s ultrazvukovým senzorem. V rukou zkušených odborníků dosahuje přesnost stanovení stadia nádoru (T) 85 %, detekce cévní invaze 87 % a poškození regionálních lymfatických uzlin (N) 74 %. Zkušenosti s používáním této metody jsou stále omezené. Výsledky studie do značné míry závisí na kvalifikaci lékaře a samotná studie je časově náročná, takže metoda se dosud nedostala do každodenní klinické praxe.

[ 9 ], [ 10 ]

Diferenciální diagnostika

Toto onemocnění by mělo být vyloučeno u všech pacientů starších 40 let trpících progresivní nebo dokonce intermitentní cholestázou. Na nádor naznačují přetrvávající bolesti břicha, často bez zjevné příčiny, slabost a úbytek hmotnosti, průjem, glukosurie, skrytá krev ve stolici, hepatomegalie, hmatná slezina nebo migrující tromboflebitida.

Léčba rakovina hlavy slinivky břišní

Rozhodnutí o provedení pankreatoduodenální resekce se činí na základě výsledků klinického vyšetření pacienta a zobrazovacích metod, které umožňují určit stadium rakoviny. Operaci komplikuje omezený přístup ke slinivce břišní, která se nachází na zadní stěně břišní dutiny v blízkosti životně důležitých orgánů. Operabilní je pouze malá část pacientů.

Klasickou verzí pankreatoduodenální resekce je Whippleova operace, která se provádí v jednom kroku, přičemž se odstraní regionální lymfatické uzliny, celý dvanáctník a distální třetina žaludku. [ 11 ] V roce 1978 byla tato operace modifikována tak, aby byla zachována funkce pyloru a antra žaludku (pankreatoduodenální resekce se zachováním pyloru). Díky tomu se snižují klinické projevy postgastrektomického syndromu a frekvence vředů a zlepšuje se trávení. Přežití se neliší od přežití po klasické operaci. Pro obnovení průchodu žluči se žlučovod anastomózuje s jejunem. Vývod zbývající části slinivky břišní je také anastomózován s jejunem. Průchodnost střeva se obnoví duodenojejunostomií.

Je nezbytné provést studii zmrazených řezů okrajů resekovaných orgánů.

Prognóza je určena velikostí nádoru, histologicky zjištěnou vaskulární invazí a stavem lymfatických uzlin. Histologický obraz je při vyšetření lymfatických uzlin nejdůležitější. Pokud v nich nejsou metastázy, je pětiletá míra přežití 40–50 %, a pokud jsou zjištěny, je to 8 %. Prognóza závisí také na histologických známkách vaskulární invaze (pokud jsou zjištěny, je průměrná délka života 11 měsíců, pokud chybí, je to 39 měsíců).

Metodou volby u rakoviny ampule je také pankreatoduodenální resekce. V některých případech se u těchto pacientů provádí lokální excize nádoru (ampulektomie). U inoperovatelných pacientů je někdy možné dosáhnout remise nebo zmenšení velikosti rakoviny ampule endoskopickou fotochemoterapií. Tato metoda spočívá v endoskopickém ozařování nádoru, senzibilizovaného intravenózním podáním hematoporfyrinu, červeným světlem (vlnová délka 630 nm).

• Pooperační a rehabilitační péče

U pacientů s metastatickým karcinomem slinivky břišní ve čtvrtém stádiu je velmi důležité prodiskutovat s pacientem léčbu. Chemoterapie může být podána. Prodloužení života však bude v nejlepším případě o několik měsíců, ale to ovlivní toxicitu a účinky chemoterapie. Je důležité, aby se pacient zaměřil na výživu, protože výživa může ovlivnit hojení ran.

Paliativní intervence u rakoviny hlavy slinivky břišní

Paliativní intervence zahrnují vytvoření bypassových anastomóz a endoskopickou nebo perkutánní transhepatální endoprotézu (stentování).

Pokud se zvracení objeví na pozadí žloutenky v důsledku obstrukce dvanáctníku, provádí se choledochojejunostomie a gastroenterostomie. V případě izolované obstrukce žlučovodu někteří autoři doporučují profylakticky aplikovat gastroenteroanastomózu během ukládání biliodigestivní anastomózy. Většina chirurgů však o této otázce rozhoduje na základě velikosti nádoru a průchodnosti dvanáctníku během intraoperační revize.

Volba mezi chirurgickou a nechirurgickou léčbou závisí na stavu pacienta a zkušenostech chirurga.

Endoskopické stentování je úspěšné v 95 % případů (60 % na první pokus); 30denní úmrtnost je nižší než u biliodigestivní anastomózy. Pokud je endoskopický zákrok neúspěšný, lze provést perkutánní nebo kombinované perkutánní a endoskopické stentování.

Výsledky perkutánního stentování, úmrtnost a míra komplikací jsou podobné jako u paliativních operací; průměrná doba přežití pacientů po těchto zákrocích je 19, respektive 15 týdnů. Mezi komplikace stentování patří krvácení a únik žluči. Endoskopická endoprotéza má menší pravděpodobnost komplikací a úmrtí než perkutánní endoprotéza.

U 20–30 % pacientů je nutné plastové stenty vyměnit do 3 měsíců po instalaci z důvodu obstrukce žlučovými sraženinami. Expandovatelné stenty vyrobené z kovové síťky se zavádějí endoskopicky i perkutánně. Tyto stenty zůstávají průchodné déle než plastové (v průměru 273, respektive 126 dní). Vzhledem k vysoké ceně těchto stentů se však instalují především pacientům s neresekovatelným periampulárním karcinomem, u kterých je během výměny plastového stentu v důsledku blokády pozorován pomalý růst nádoru a předpokládá se relativně delší délka života.

Stentování žlučovodů bez břišní incize je indikováno zejména u starších pacientů z vysoce rizikových skupin, kteří mají velký neresekovatelný nádor slinivky břišní nebo rozsáhlé metastázy. U mladších pacientů s neresekovatelnými nádory, u kterých se očekává delší délka života, lze použít biliodigestivní anastomózu.

Podle moderních přístupů k léčbě rakoviny hlavy slinivky břišní by pacient neměl zemřít s nevyřešenou žloutenkou nebo trpět nesnesitelným svěděním.

Adjuvantní léčba rakoviny hlavy slinivky břišní

Výsledky předoperační chemoterapie a radioterapie jsou zklamáním. V některých případech lze dosáhnout zlepšení použitím kombinované radioterapie a chemoterapie po radikální resekci. V případě neresekovatelných nádorů nepřinesly žádné ozařovací ani chemoterapeutické režimy pozitivní výsledky.

Blokáda celiakálního plexu (perkutánní pod rentgenovou kontrolou nebo intraoperační) může bolest zmírnit na několik měsíců, ale ve více než polovině případů se znovu objeví.

Většina pacientů, kteří jsou považováni za potenciálně resekabilní pro rakovinu slinivky břišní, by měla dostávat neoadjuvantní chemoterapii. Dva hlavní používané režimy jsou FOLFIRINOX a gemcitabin plus paklitaxel vázaný na proteiny.[ 12 ] Mnoho mladších, zdravějších pacientů s minimálními komorbiditami se doporučuje FOLFIRINOX (kombinace 5-fluorouracilu, oxaliplatiny a irinotekanu). Tento režim je vysoce toxický a je vhodný pouze pro mladší pacienty. Starším a/nebo méně zdravým pacientům lze doporučit gemcitabin a paklitaxel vázaný na proteiny. Paklitaxel vázaný na proteiny je taxan, který je konjugován s albuminem a má nižší rizikový profil než FOLFIRINOX. Je třeba poznamenat, že tyto dva režimy byly původně určeny pro pooperační použití. Nyní se však zvažuje jejich použití před a po operaci. Typická délka každého režimu je 4 až 6 měsíců.[ 13 ]

Tlumení bolesti je nesmírně důležité. Rakovina slinivky břišní je jedním z nejbolestivějších malignit. Opioidy, antiepileptika a kortikosteroidy jsou účinné při úlevě od bolesti.

Předpověď

Prognóza rakoviny slinivky břišní je nepříznivá. Po navázání biliodigestivní anastomózy je průměrné přežití asi 6 měsíců. Prognóza acinárního buněčného karcinomu je horší než u duktálního karcinomu, protože regionální lymfatické uzliny jsou postiženy dříve. Tumor je resekabilní pouze u 5–20 % pacientů.

Úmrtnost po radikální operaci je 15–20 %, ale v poslední době se ve specializovaných centrech, kde se provádí mnohem více operací a chirurgové mají více zkušeností, podařilo snížit ji na 5 %. V nedávné zprávě z jednoho specializovaného centra nebyla po 145 pankreatoduodenálních resekcích zaznamenána žádná úmrtí. Jedná se však o výjimečný případ.

Souběžně se snížením pooperační mortality se zvýšila pětiletá míra přežití na 20 %. To může odrážet dřívější diagnózu díky použití moderních zobrazovacích metod nebo může být důsledkem výběru pacientů s méně rozšířenými lézemi k operaci. Problém boje proti recidivě nádoru však zůstává nevyřešen. Totální pankreatektomie neposkytuje delší délku života ve srovnání s menší Whippleovou pankreatoduodenální resekcí a způsobuje exokrinní pankreatickou insuficienci a těžký diabetes.

Celkově jsou vyhlídky na rakovinu slinivky břišní špatné: v jedné studii s 912 pacienty žilo po 3 letech 23 z nich a pouze 2 pacienti mohli být považováni za vyléčené.

Prognóza rakoviny ampule je příznivější, pětiletá míra přežití po radikální operaci u nádoru, který nepřesahuje Oddiho svěrač, byla 85 % a u závažnější invaze 11–25 %. Metodou volby je pankreatoduodenální resekce. V některých případech lze provést lokální excizi nádoru.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]