Fokální segmentální glomeruloskleróza

Fokální segmentální glomeruloskleróza je velmi vzácná varianta glomerulonefritidy, pozorovaná u 5-10 % dospělých pacientů s chronickou glomerulonefritidou (za posledních 20 let - u 6 %).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Příčiny fokální segmentální glomeruloskleróza.

Stejně jako u minimálních glomerulárních změn je i u fokálně segmentální glomerulosklerózy hlavní patologií poškození epiteliálních buněk (podocytů), detekovatelné pouze elektronovou mikroskopií, a diskutuje se možná role stejných faktorů zodpovědných jak za vaskulární permeabilitu, tak za „podocytózu“. U fokálně segmentální glomerulosklerózy však změny podocytů, které nejsou schopny replikace, postupně vedou k rozvoji sklerózy. Možnou roli cirkulujícího patologického faktoru podporuje popis ženy se steroidně rezistentní fokálně segmentální glomerulosklerózou, která porodila dvě děti s proteinurií a hypoalbuminémií: u obou dětí proteinurie a nefrotický syndrom vymizely 2, respektive 3 týdny po narození.

Navzdory mírným morfologickým změnám je průběh onemocnění progresivní, kompletní remise jsou vzácné. Prognóza je závažná, zejména u nefrotického syndromu; jedná se o jednu z nejnepříznivějších variant glomerulonefritidy, která zřídka reaguje na aktivní imunosupresivní terapii. Spontánní remise jsou extrémně vzácné. U dospělých je 5leté přežití 70–73 %.

Pokud se obecně jedná o velmi vzácnou variantu nefritidy u dospělých, pak u pacientů s terminálním selháním ledvin její podíl významně roste. Podle USRDS (registr pacientů s terminálním selháním ledvin v USA), publikovaného v roce 1998, mělo mezi 12 970 pacienty se známou morfologickou formou glomerulonefritidy, kteří v letech 1992-1996 dostávali substituční léčbu ledvin, 6497 (50 %) fokálně segmentální glomerulosklerózu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomy fokální segmentální glomeruloskleróza.

Příznaky fokální segmentální glomerulosklerózy jsou charakterizovány nefrotickým syndromem (67 % případů) nebo přetrvávající proteinurií, u většiny pacientů v kombinaci s hematurií (i když makrohematurie je vzácná), u poloviny s arteriální hypertenzí.

Je pozorován u 15-20 % pacientů s nefrotickým syndromem, častěji u dětí, u kterých je fokálně segmentální glomeruloskleróza nejčastější příčinou steroid-rezistentního nefrotického syndromu.

Morfologicky se vyznačuje segmentální glomerulosklerózou (jednotlivé segmenty glomerulů sklerotizují) části glomerulů (fokální změny); zbývající glomeruly jsou na začátku onemocnění intaktní.

Imunohistochemické vyšetření odhaluje IgM. Tento morfologický typ změn je často obtížné odlišit od „minimálních změn“ glomerulu; diskutuje se o možnosti přechodu „minimálních změn“ do fokálně segmentální glomerulosklerózy (FSGS). Existuje názor, který nesdílejí všichni autoři, že se jedná o varianty různé závažnosti nebo různá stadia stejného onemocnění, sjednocené termínem „idiopatický nefrotický syndrom“.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Léčba fokální segmentální glomeruloskleróza.

Pacienti s fokálně segmentální glomerulosklerózou bez nefrotického syndromu s klinickým obrazem latentní nebo hypertenzní nefritidy mají relativně příznivou prognózu (10leté přežití ledvin >80 %). Aktivní imunosupresivní terapie u těchto pacientů obvykle není indikována (s výjimkou případů, kdy se zvýšení aktivity projeví jinými známkami - akutní nefritický syndrom). U fokálně segmentální glomerulosklerózy bez nefrotického syndromu jsou indikována antihypertenziva, především ACE inhibitory, které mají antiproteinurický účinek a zpomalují rozvoj a progresi chronického selhání ledvin, přičemž cílová hladina krevního tlaku by měla být 120-125/80 mm Hg.

U pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou s nefrotickým syndromem je prognóza závažná: terminální selhání ledvin (TERS) nastává po 6–8 letech a s proteinurií >14 g/24 h – po 2–3 letech.

Rozvoj remise nefrotického syndromu významně zlepšuje prognózu. U pacientů, kteří reagovali na léčbu úplnou nebo částečnou remisí, byla tedy frekvence terminálního selhání ledvin během 5,5 roku pozorování 28 % ve srovnání s 60 % u rezistentních pacientů. Prognóza také závisí na stabilitě remise: relaps nefrotického syndromu činí prognózu stejně špatnou jako u primárně rezistentních pacientů. Na začátku onemocnění však neexistují žádné spolehlivé klinické ani morfologické znaky, které by mohly předpovědět výsledky léčby fokálně segmentální glomerulosklerózy. Nejlepším ukazatelem prognózy u pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou s nefrotickým syndromem je samotná skutečnost reakce na léčbu fokálně segmentální glomerulosklerózy - rozvoj remise nefrotického syndromu.

Dlouho se věřilo, že léčba fokálně segmentální glomerulosklerózy s nefrotickým syndromem imunosupresivy je marná. Nyní se ukázalo, že u některých pacientů může při dlouhodobé léčbě dojít k úplné nebo částečné remisi. Zvýšení frekvence remisí je spojeno s prodloužením doby trvání počáteční glukokortikoidní terapie. Ve studiích, které dosáhly vysoké frekvence remisí, byla počáteční dávka prednisolonu [obvykle 1 mg/kg/den) až do 80 mg/den] udržována po dobu 2–3 měsíců a poté byla během následné léčby postupně snižována.

U dospělých pacientů reagujících na léčbu glukokortikoidy u fokálně segmentální glomerulosklerózy se u méně než 1/3 vyvine kompletní remise do 2 měsíců a u většiny do 6 měsíců od zahájení léčby. Doba potřebná k rozvoji kompletní remise je v průměru 3–4 měsíce. Na základě toho se v současnosti navrhuje definovat steroidní rezistenci u dospělých pacientů s primární fokálně segmentální glomerulosklerózou jako přetrvávání nefrotického syndromu po 4 měsících léčby prednisolonem v dávce 1 mg/kg denně.

Léčba fokálně segmentální glomerulosklerózy s primární fokálně segmentální glomerulosklerózou kortikosteroidy je indikována za přítomnosti nefrotického syndromu; relativně zachované funkce ledvin (kreatinin ne více než 3 mg%); absence absolutních kontraindikací pro léčbu kortikosteroidy.

Pokud se nefrotický syndrom objeví poprvé, předepisuje se:

• prednisolon v dávce 1-1,2 mg/kg/den) po dobu 3-4 měsíců;
• pokud dojde k úplné nebo částečné remisi, dávka se sníží na 0,5 mg/kg/den (nebo 60 mg obden) a léčba fokálně segmentální glomerulosklerózy pokračuje další 2 měsíce, poté se prednisolon postupně (během 2 měsíců) vysazuje;
• u pacientů, kteří nereagují na počáteční léčbu, lze dávku prednisolonu snížit rychleji – během 4–6 týdnů;
• Pacientům starším 60 let se prednisolon předepisuje obden (1–2 mg/kg po dobu 48 hodin, maximálně 120 mg po dobu 48 hodin) – výsledky jsou srovnatelné s účinkem u mladých pacientů, kteří dostávají prednisolon každý den. To lze vysvětlit věkem souvisejícím poklesem clearance kortikosteroidů, což prodlužuje jejich imunosupresivní účinek;
• Cytostatika v kombinaci s glukokortikoidy jako počáteční terapií nezvyšují frekvenci remisí ve srovnání se samotnými glukokortikoidy. V budoucnu však pacienti užívající cytostatika vykazují méně relapsů než pacienti užívající pouze kortikosteroidy (18 % ve srovnání s 55 %), tj. remise jsou stabilnější. Pokud remise trvá déle než 10 let, je pravděpodobnost relapsů nízká.

Léčba relapsů u pacientů reagujících na léčbu glukokortikoidy

• U dospělých pacientů se steroid-senzitivní fokálně segmentální glomerulosklerózou jsou relapsy pozorovány méně často ve srovnání s dětmi a ve většině případů (>75 %) lze opakovanou léčbou opět dosáhnout remise nefrotického syndromu.
• V pozdních relapsech (6 měsíců a déle po vysazení kortikosteroidů) postačuje k dosažení remise opakovaná kúra glukokortikoidů.
• V případě častých exacerbací (2 nebo více relapsů během 6 měsíců nebo 3-4 relapsy během 1 roku), stejně jako v případě závislosti na steroidech nebo nežádoucích dávek glukokortikoidů, jsou indikovány cytostatika nebo cyklosporin A.
• Cytostatická terapie umožňuje dosáhnout opakovaných remisí u 70 % pacientů citlivých na steroidy. Cyklofosfamid (2 mg/kg) nebo chlorbutin (0,1–0,2 mg/kg) po dobu 8–12 týdnů se často kombinuje s krátkodobou kúrou prednisolonu [1 mg/kg x denně) po dobu 1 měsíce s následným vysazením].
• Cyklosporin [5-6 mg/(kg x den) ve 2 dávkách] je také vysoce účinný u pacientů citlivých na steroidy: většina z nich dosáhne remise do 1 měsíce. Udržení remise však obvykle vyžaduje nepřetržité užívání léku: snížení dávky nebo vysazení vede k relapsu v 75 % případů.

Léčba steroidně rezistentní fokálně segmentální glomerulosklerózy

Toto je nejobtížnější problém. Používají se dva přístupy - léčba cytostatiky nebo cyklosporinem A.

• Cyklofosfamid nebo chlorbutin, bez ohledu na délku trvání (od 2-3 do 18 měsíců), způsobují remisi u méně než 20 % pacientů rezistentních na steroidy. V našich pozorováních se remise rozvinula u 25 % z nich po 8-12 cyklech pulzní terapie cyklofosfamidem.
• Cyklosporin, zejména v kombinaci s nízkými dávkami prednisolonu, způsobuje remise s téměř stejnou frekvencí (25 % pacientů); pokud se remise nerozvine do 4–6 měsíců, je další léčba fokálně segmentální glomerulosklerózy cyklosporinem marná. V našich pozorováních cyklosporin způsobil remisi u 7 z 10 pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou se steroid-dependentním nebo rezistentním nefrotickým syndromem.

S. Ponticelli a kol. (1993) uvádějí 50% remisí (21 % kompletních a 29 % částečných) při léčbě cyklosporinem steroidně rezistentních dospělých s nefrotickým syndromem a fokálně segmentální glomerulosklerózou. Autoři však definovali steroidní rezistenci jako absenci odpovědi po 6 týdnech léčby prednisolonem 1 mg/(kg x den), což nesplňuje moderní kritéria (4 měsíce neúspěšné léčby fokálně segmentální glomerulosklerózy). Po vysazení léku byla míra relapsů vysoká, ale počet případů terminálního selhání ledvin byl 3krát nižší než u pacientů užívajících placebo. U některých pacientů, u kterých byla remise udržována cyklosporinem po dlouhou dobu (alespoň rok), bylo možné lék pomalu vysadit bez relapsu.

Ačkoli tedy žádný z přístupů není dostatečně účinný u pacientů se steroidní rezistencí, zdá se, že cyklosporin má oproti cytostatikům určitou výhodu.

Cyklosporin by měl být používán s opatrností u pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou s preexistujícím selháním ledvin a tubulointersticiálními změnami. U pacientů, kteří vyžadují pokračující léčbu cyklosporinem déle než 12 měsíců, je nutná opakovaná biopsie ledvin k posouzení stupně nefrotoxicity (závažnosti intersticiální sklerózy).

Neimunitní léčba fokálně segmentální glomerulosklerózy

U fokálně segmentální glomerulosklerózy jsou nejúčinnější inhibitory ACE; určitého úspěchu lze dosáhnout i terapií snižujícími hladinu lipidů.

Při léčbě pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou je tedy nutné se řídit následujícími ustanoveními:

• Závěr o rezistenci na steroidy u pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou a nefrotickým syndromem lze učinit až po 3–4 měsících léčby kortikosteroidy;
• cytostatika a cyklosporin A jsou účinnější u pacientů se steroid-senzitivním nefrotickým syndromem (indikováno pro časté relapsy nebo závislost na steroidech), ale mohou vést k remisi u 20-25 % případů rezistentních na steroidy;
• Pokud je imunosupresivní terapie neúčinná nebo nemožná, jsou indikovány ACE inhibitory a léky snižující hladinu lipidů.

Předpověď

Prognózu fokálně segmentální glomerulosklerózy zhoršují následující faktory:

• přítomnost nefrotického syndromu;
• těžká hematurie;
• arteriální hypertenze;
• těžká hypercholesterolemie;
• nedostatek odpovědi na terapii.

Desetiletá míra přežití pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou s nefrotickým syndromem (91) byla 50 % a bez nefrotického syndromu (44) 90 %. Podle literatury se terminální selhání ledvin vyvine po 5 letech u 55 % pacientů, kteří nereagovali na léčbu při prvním přijetí, a pouze u 3 % těch, kteří na léčbu reagovali. Mezi morfologické znaky špatné prognózy patří rozvoj sklerózy v oblasti glomerulární lišty, závažné změny v tubulech, intersticiu a cévách, stejně jako glomerulární hypertrofie. Velikost glomerulů je dobrým prediktorem přežití ledvin a odpovědi na steroidy.

Rozlišuje se také speciální morfologická forma fokální segmentální glomerulosklerózy s extrémně nepříznivou prognózou - kolabující glomerulopatie, u které je pozorován kolaps glomerulárních kapilár, stejně jako výrazná hypertrofie a hyperplazie epiteliálních buněk, mikrocysty tubulů, dystrofie tubulárního epitelu a intersticiální edém. Stejný obraz je popsán u HIV infekce a zneužívání heroinu. Klinický obraz je charakterizován těžkým nefrotickým syndromem, časným zvýšením sérového kreatininu.

Někdy se pozoruje malátnost a horečka, což vede k diskusi o možnosti virové etiologie.

Fokální segmentální glomeruloskleróza poměrně často recidivuje v transplantaci - asi u 1/4 pacientů, častěji u dětí. Byly popsány familiární případy fokální segmentální glomerulosklerózy, které se vyznačují progresivním průběhem, rezistencí na steroidní terapii a relapsy fokální segmentální glomerulosklerózy po transplantaci.

Problém fokálně segmentální glomerulosklerózy je komplikován skutečností, že stejné morfologické změny jsou možné i u jiných patologických stavů - u refluxní nefropatie, poklesu hmotnosti ledvinového parenchymu (například u zbytkové ledviny - po odstranění 5/6 funkčního parenchymu v experimentu), patologické obezity, genetických, metabolických (lipidy, glukóza) poruch, působení hemodynamických faktorů (arteriální hypertenze, ischemie, hyperfiltrace) atd.

[ 17 ], [ 18 ]