Chronická hepatitida B: léčba

Pacient by měl být vyšetřen na nakažlivost. To je zvláště důležité, pokud je HBeAg-pozitivní. Rodina a sexuální partner pacienta by měli být vyšetřeni samostatně na přítomnost HBsAg a anti-HBc; v případě negativních výsledků testu se jim doporučuje očkování proti hepatitidě B.

Klid na lůžku není nutný. Fyzická aktivita by měla být dávkovaná. Normální výživa. Je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu, protože zlepšuje prognózu nositelů HBsAg. 1–2 sklenice vína nebo piva denně jsou však přijatelné, pokud je to součástí životního stylu pacienta.

Většina pacientů s chronickou hepatitidou B vede normální život. Psychologická podpora je nutná, aby se zabránilo „útěku do nemoci“.

Je nutné zjistit, jak je pacient nakažlivý, jaká je závažnost příznaků nebo selhání jater. Před zahájením terapie obvykle předchází biopsie jater. Přítomnost těžké chronické hepatitidy s cirhózou si zjevně vynucuje otázku urgentní léčby. Přístup k pacientům s vysokou nakažlivostí v replikační fázi a pacientům s nízkou nakažlivostí v integrační fázi viru je odlišný.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pacienti pozitivní na HBeAg a HBV-DNA

Léčba chronické virové hepatitidy B je zaměřena na potlačení nakažlivosti, zničení viru, prevenci rozvoje jaterní cirhózy a případně hepatocelulárního karcinomu. Žádná léčebná metoda pacienta viru nezbaví, nicméně úspěšná antivirová terapie může zmírnit závažnost procesu a následnou nekrózu hepatocytů.

Interferon-a

Je třeba zvážit použití interferonu-a (IFN-a), a to jak lymfoblastoidního, tak rekombinantního. Interferon zlepšuje expresi proteinů HLA třídy I a může zvýšit aktivitu interleukinu-2 (IL-2) a tím ničit nemocné hepatocyty.

Interferon v léčbě HBeAg-pozitivních pacientů: metaanalýza (15 studií)

	Zmizení, %
	HBsAg	HBeAg
Při léčbě IFN	7,8	33
Spontánní	1,8	12

Interferon-a se používá pouze u pacientů s replikujícím se HBV, což je stanoveno pozitivními testy na HBeAg a HBV DNA a v případě potřeby i na HBeAg v hepatocytech.

Americký režim zahrnuje podávání 5 milionů IU denně nebo 10 milionů IU 3krát týdně subkutánně po dobu 16 týdnů. Tyto dávky jsou vyšší než dávky používané v Evropě a způsobují mnoho vedlejších účinků, a proto je frekvence přerušení léčby vysoká. Prodloužení doby léčby nebo užívání vyšších dávek léku neovlivňuje účinnost léčby.

Časné systémové nežádoucí účinky jsou obvykle přechodné, vyskytují se během prvního týdne léčby, 4–8 hodin po injekci, a jsou zmírněny paracetamolem. Pozdní komplikace ve formě duševních poruch, zejména na pozadí již existujícího duševního onemocnění, jsou indikací k ukončení léčby interferonem. Anamnéza duševních poruch je kontraindikací pro podávání interferonu. Autoimunitní změny se vyvíjejí 4–6 měsíců po zahájení léčby a zahrnují výskyt antinukleárních, antimitochondriálních a antityreoidálních protilátek. Přítomnost protilátek proti mikrosomům štítné žlázy před zahájením léčby je kontraindikací pro podávání interferonu. Možná je i bakteriální infekce, zejména při jaterní cirhóze.

Pozitivní odpověď je charakterizována vymizením HBeAg a HBV DNA a přechodným zvýšením aktivity sérových transamináz přibližně v 8. týdnu v důsledku lýzy infikovaných hepatocytů. Biopsie jater odhalí pokles zánětu a hepatocelulární nekrózy. Replikativní formy HBV z jater mizí. Anti-HBe se objevují přibližně po 6 měsících. HBsAg mizí pouze u 5–10 % pacientů, obvykle pokud je léčba zahájena velmi brzy v průběhu onemocnění. Eliminace HBsAg může trvat mnoho měsíců.

Nežádoucí účinky interferonu

Brzy

• Chřipkový syndrom
• Myalgie, obvykle přechodné
• Bolest hlavy
• Nevolnost

Pozdě

• Slabost
• Myalgie
• Podrážděnost
• Úzkost a deprese
• Úbytek hmotnosti
• Průjem
• Alopecie
• Myelosuprese
• Bakteriální infekce
• Vznik autoimunitních protilátek
• Neuropatie optického traktu
• Exacerbace lichen planus

Léčba interferonem je nepochybně účinná. Podle metaanalýzy 15 kontrolovaných studií účinnosti interferonu mají HBeAg-pozitivní pacienti 4krát vyšší míru ztráty HBsAg a 3krát vyšší míru ztráty HBeAg ve srovnání s kontrolní skupinou.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou trpí vedlejšími účinky, zejména infekcemi, které jsou důvodem k ukončení léčby interferonem nebo ke snížení dávky. V dětské skupině A mohou být účinné i nízké dávky (např. 1 milion jednotek třikrát týdně) interferonu-a podávané v rozdělených dávkách, ale ve skupinách B nebo C jsou výsledky slabé a je pozorováno mnoho vedlejších účinků.

Účinnost léčby interferonem-a se projevila v dlouhodobé remisi onemocnění jater u 8 z 15 pacientů s chronickou HBV infekcí a glomerulonefritidou. Zlepšení je obvykle pozorováno v průběhu onemocnění ledvin.

Tyto výsledky byly získány u dospělých pacientů bílé rasy s dobrým celkovým stavem a kompenzovaným onemocněním jater. Méně příznivé výsledky byly získány u pacientů čínského původu, u kterých byly exacerbace po remisi dosažené interferonem pozorovány u 25 % a HBV DNA se stala nedetekovatelnou pouze u 17 % pacientů, u kterých HBeAg vymizel.

Interferon může být účinný u dětí. Celková dávka 7,5 milionu U/m2 ^podávaná 3krát týdně po dobu 6 měsíců vedla k 30% sérokonverzi HBeAg na anti-HBe.

Nízká míra úspěšnosti v kombinaci s vysokými náklady na léčbu a vedlejšími účinky ztěžuje výběr pacientů pro léčbu interferonem. Je indikován zdravotnickým pracovníkům (chirurgům, zubním lékařům, zdravotním sestrám, studentům medicíny, laboratorním technikům) a osobám, které často mění sexuální partnery. Největší účinnost léčby je pozorována u osob, které prodělaly akutní virovou hepatitidu, mají vysokou aktivitu ALT a nízkou virémii.

Nukleosidové analogy

V současné době se studuje účinnost nukleosidových analogů v léčbě chronické infekce HBV. Adenin arabinoside-5-monofosfát (ARA-AMP) je syntetický purinový nukleosid s antivirovou aktivitou proti HBV. První pozorování tento účinek potvrdila, ale další studie nebyly provedeny kvůli neurotoxicitě (myalgie, periferní neuropatie) pozorované v průběhu léčby. Nedávné studie ukázaly, že v důsledku léčby ARA-AMP mizí HBV DNA z krve u 37 % pacientů s chronickou infekcí HBV, ale úplné a trvalé odpovědi je dosaženo pouze při nízké úrovni replikace HBV. Myalgie byla důvodem k ukončení léčby u 47 % pacientů.

Nukleosidové analogy nemají žádnou vnitřní aktivitu proti HBV a jsou aktivovány enzymy přítomnými v buňkách. Tyto enzymy jsou vysoce specifické pro každý druh hostitele (člověka nebo zvíře), každý typ buňky a každou fázi buněčného cyklu. To ztěžuje porovnání dat z experimentálních studií, jako jsou ty prováděné na zvířecích buněčných kulturách infikovaných hepadnaviry, s daty ze studií na lidech. Druhově specifické rozdíly mohou také způsobit rozdíly v toxicitě těchto sloučenin.

Mezi nové perorální nukleosidové analogy patří fialuridin, lamivudin a famciklovir. Profil toxicity je určen jejich afinitou k mitochondriální a jaderné DNA. Pokud je afinita k jaderné DNA dominantní, toxicita se objeví během několika týdnů. Pokud je však afinita k mitochondriální DNA dominantní, příznaky toxicity se objeví až po několika měsících léčby. To lze vysvětlit velkou funkční rezervou mitochondrií a velkým počtem kopií DNA na mitochondrii. Mezi závažné projevy toxického syndromu patří myopatie, neuropatie, pankreatitida, dysfunkce jater a laktátová acidóza.

Předběžná studie prokázala dobré výsledky léčby fialuridinem s významným snížením hladin HBV DNA. Dlouhodobá studie však byla oprávněně pozastavena z důvodu rozvoje závažné mitochondriální toxicity a fatálních následků u dobrovolníků.

Lamivudin inhibuje reverzní transkriptázu, která je nezbytná pro transkripci pregenomu HBV RNA do HBV DNA. Léčba dávkami 100–300 mg/den po dobu 12 týdnů dává povzbudivé výsledky. HBV DNA mizí. V současné době probíhají kontrolované studie. Zvláštní pozornost je třeba věnovat možné mitochondriální toxicitě. Ukončení léčby může být doprovázeno exacerbací hepatitidy.

Lamivudin a famciklovir byly použity k prevenci reinfekce po transplantaci u pacientů s jaterní cirhózou pozitivních na HBV DNA.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy zvyšují replikaci viru a po jejich vysazení je pozorován „imunitní rebound“ ve formě snížení koncentrace HBV DNA. Po kortikosteroidech je předepsána kompletní kúra interferonu. Není však předepisován vážně nemocným pacientům, protože zvýšení imunitní odpovědi může vést k selhání jaterních buněk. Navíc kontrolovaná studie porovnávající monoterapii interferonem s léčbou prednisolonem a následně interferonem neodhalila žádné výhody kombinované terapie. U pacientů s počáteční aktivitou sérových transamináz nižší než 100 IU/l však přidání prednisolonu k léčbě zlepšilo její výsledky.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Mutace HBV

Specifické mutace v jádrovém proteinu narušují funkci T buněk v pozdějších stádiích chronické infekce HBV a mohou snižovat účinnost léčby interferonem. Tyto mutace se vyvíjejí v průběhu onemocnění a ovlivňují schopnost imunitního systému hostitele hostitele rozpoznat. Některé studie zjistily protichůdné souvislosti mezi mutacemi a slabou interferonovou odpovědí, ale jiné studie je nepotvrdily. Výskyt pre-core mutantů během terapie obvykle predikuje selhání eradikace viru, ale změny v jádrové oblasti neovlivňují celkový výsledek onemocnění. Pre-core mutanty mohou způsobit závažné relapsy infekce HBV po transplantaci jater.

Faktory určující odpověď pacientů s chronickou hepatitidou B na antivirovou léčbu

• Příznivý
  • Ženské pohlaví
  • Heterosexualita
  • Dodržování léčby
  • Krátká historie infekce
  • Vysoká aktivita sérových transamináz
  • Přítomnost histologických známek aktivity
  • Nízké hladiny HBV DNA
• Nepříznivý
  • Homosexualita
  • HIV infekce
  • Dlouhodobá infekce
  • Východní původ

Během 3–7letého sledování 23 pacientů, kteří reagovali na léčbu interferonem, byl relaps zjištěn u 3, zatímco 20 zůstalo HBeAg negativních a asymptomatických a 13 se stalo HBsAg negativních.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Pacienti negativní na HBeAg a HBV DNA

Tito pacienti se vyznačují vyšším věkem a pokročilejším stádiem onemocnění jater. Pro tuto kategorii pacientů neexistuje specifická léčba, je převážně symptomatická a zahrnuje celou řadu známých látek. Kyselina ursodeoxycholová, bezpečná, netoxická hydrofilní žlučová kyselina, snižuje účinek toxických žlučových kyselin zadržovaných u pacientů s poškozením jaterních buněk. V denní dávce 500 mg snižuje aktivitu sérových transamináz u pacientů s chronickou hepatitidou. V některých případech jsou detekovány anti-HBe, ale za přítomnosti HBV DNA v séru.

Screening pacientů na hepatocelulární karcinom

Pacienti s chronickou hepatitidou nebo cirhózou s pozitivním HBsAg, zejména muži starší 45 let, by měli podstupovat pravidelné preventivní vyšetření k včasnému odhalení hepatocelulárního karcinomu, kdy je možná resekce jater. Vyšetření sérového alfa-fetoproteinu a ultrazvukové vyšetření se provádí v 6měsíčních intervalech.