Chronická hepatitida B: léčba

Pacient by měl být vyšetřen na infekci. To je zvláště důležité, pokud je HBeAg-pozitivní. Samostatně by měla být vyšetřena rodina a sexuální partner pacienta na HBsAg a anti-HBc, v případě negativních výsledků výzkumu, které se doporučí k očkování proti hepatitidě B.

Lehátka není nutná. Musí se dávkovat fyzická zátěž. Napájení je normální. Příjem alkoholu by se měl vyhnout, protože to zlepšuje prognózu pro nosiče HBsAg. Avšak 1-2 sklenky vína nebo piva denně jsou přijatelné, pokud jsou součástí životního stylu pacienta.

Většina pacientů s chronickou hepatitidou B vede normální život. Je zapotřebí psychologická podpora, aby se zabránilo "stažení z důvodu nemoci".

Je třeba zjistit, jak nemocný je pacient, jak vážné jsou příznaky nebo selhání jater. Biopsie punkce jater obvykle předchází jmenování terapie. Přítomnost těžké chronické hepatitidy s cirhózou samozřejmě nutí vyřešit problém léčby jako naléhavou záležitost. Přístup k pacientům s vysokou nákazlivostí v replikační fázi a pacientům s nízkou nákazlivostí ve fázi integrace viru je odlišný.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

HBeAg a HBV-DNA pozitivních pacientů

Léčba chronické virové hepatitidy B je zaměřena na potlačení nákazy, zničení viru, zabránění vzniku cirhózy jater a případně hepatocelulárního karcinomu. Žádný způsob léčby nezbavuje pacienta viru, nicméně úspěšná antivirová terapie umožňuje snížit závažnost procesu a nekrózu hepatocytů způsobených tímto procesem.

Interferon-a

Zvažte možnost použití interferonu-a (IFN-a), jak lymfoblastoidu, tak rekombinantního. Interferon zlepšuje expresi proteinů HLA třídy I a může zvýšit aktivitu interleukinu-2 (IL-2), a tak zničit postižené hepatocyty.

Interferon v léčbě HBeAg pozitivních pacientů: metaanalýza (15 studií)

	Zmizení,%
	HBsAg	HBeAg
Při léčbě IFN	7.8	33
Spontánní	1.8	12.

Interferon-a se používá pouze u pacientů s replikačním HBV, který je stanoven pozitivními testy na HBeAg a HBV-DNA a v případě potřeby HBeAg v hepatocytech.

Podle schématu přijatého ve Spojených státech se denně po dobu 16 týdnů podává subkutánně 5 milionů jednotek denně nebo 10 milionů jednotek 3krát týdně. Tyto dávky jsou vyšší než ty v Evropě a způsobují mnoho vedlejších účinků, a proto je frekvence přerušení léčby vysoká. Zvýšení trvání léčby nebo použití vyšších dávek léčiva neovlivňuje účinnost léčby.

Časné systémové nežádoucí účinky jsou obvykle přechodné, vyskytují se během prvního týdne léčby 4-8 hodin po injekci a jsou zastaveny paracetamolem. Pozdější komplikace ve formě duševních poruch, zejména na pozadí již existující duševní choroby, jsou indikací pro zastavení léčby interferonem. Přítomnost anamnézy duševních poruch je kontraindikací pro jmenování interferonu. Autoimunitní změny se rozvíjejí 4-6 měsíců po zahájení léčby a zahrnují výskyt antinukleárních, antimitochondriálních a antithyroidních protilátek. Přítomnost protilátek k mikrozomům štítné žlázy před zahájením léčby je kontraindikací pro jmenování interferonu. Je také možné vyvinout bakteriální infekci, zejména s cirhózou jater.

Pozitivní odpověď je charakterizována vymizení HBeAg a HBV-DNA a přechodným zvýšením sérových transamináz přibližně 8 týdnů, vzhledem k lyži infikovaných hepatocytů. Biopsie jater ukazuje pokles zánětu a hepatocelulární nekrózy. Replikační formy HBV zmizí z jater. Anti-HBe se objeví asi za 6 měsíců. HBsAg zmizí pouze v 5-10%, obvykle když léčba začíná v nejbližší možné době onemocnění. Eliminace HBsAg může být zpožděna po mnoho měsíců.

Nežádoucí účinky interferonu

Brzy

• Chřipkový syndrom
• Myalgie, obvykle přechodná
• Bolesti hlavy
• Nevolnost

Pozdě

• Slabé stránky
• Myalgi
• Podrážděnost
• Úzkost a deprese
• Snížená tělesná hmotnost
• Průjem
• Alopecie
• Myelosuprese
• Bakteriální infekce
• Vzhled autoimunních protilátek
• Neuropatie vizuálního traktu
• Exacerbace červených plochých lichenů

Léčba interferonem je nepochybně účinná. Podle metaanalýzy 15 kontrolovaných studií účinnosti interferonu v HBeAg-pozitivních pacientů se 4 krát častější vymizení HBsAg a 3 krát častější ztráty HBeAg ve srovnání s kontrolou.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou trpí vedlejšími účinky, zejména u infekcí, které slouží jako záminka k zastavení léčby interferonem nebo ke snížení dávky. Ve skupině A dítěte velmi nízkých dávkách (např., 1 milion jednotek 3 krát týdně) a částečnými interferon podávány mohou být účinné, ale ve skupinách B nebo C léčení špatné a existuje mnoho vedlejších účinků.

Účinnost léčby interferonem a byla vyjádřena v dlouhodobé remisi jaterního onemocnění u 8 z 15 pacientů s chronickou infekcí HBV a glomerulonefritidou. V průběhu onemocnění ledvin se obvykle vyskytuje zlepšení.

Tyto výsledky byly získány u dospělých pacientů bílé rasy s dobrým obecným stavem a kompenzovaným onemocněním jater. Méně příznivé výsledky byly získány u pacientů, čínského původu, včetně akutní po remise dosaženo použitím interferonu v 25% případů, a HBV-DNA, již není detekovatelný v pouze 17% pacientů, kteří zmizí HBeAg.

Interferon může být účinný u dětí. Celková dávka 7,5 milionu jednotek / m ² při podávání 3 krát týdně po dobu 6 měsíců, mělo za následek 30% vývojového HBeAg sérokonverzi na anti-HBe.

Nízká míra úspěšnosti kombinovaná s vysokými náklady na léčbu a vedlejšími účinky znesnadňuje výběr pacientů pro léčbu interferonem. To se projevuje zdravotnickým pracovníkům (chirurgům, zubařům, zdravotním sestrám, lékařům, laborantům) a osobám, které často mění své sexuální partnery. Největší účinnost léčby je pozorována u osob, které trpí akutní virovou hepatitidou, s vysokou aktivitou ALT a nízkou úrovní viremie.

Analogy nukleosidů

V současné době se zkoumá účinnost nukleosidových analogů při léčbě chronické infekce HBV. Adenin-arabinosid-5-monofosfát (APA-AMP) je syntetický purinový nukleosid s antivirovou aktivitou proti HBV. Časné pozorování potvrdilo tento účinek, ale další studie nebyly provedeny kvůli neurotoxicitě (myalgie, periferní neuropatie) zaznamenané během léčby. Nedávné studie ukázaly, že v důsledku ošetření ARA-AMP v 37% pacientů s chronickou HBV infekci HBV-DNA mizí v krvi, ale kompletní a stabilní odezva se dosáhne pouze při nízké úrovni replikace HBV. Myalgie způsobila ukončení léčby u 47% pacientů.

Nukleosidové analogy nemají vnitřní aktivitu proti HBV a jsou aktivovány enzymy přítomnými v buňkách. Tyto enzymy jsou vysoce specifické pro každý hostitelský druh (člověk nebo zvíře), každý typ buněk a každý stupeň buněčného cyklu. To vede k obtížnému porovnání údajů z experimentálních studií prováděných například na kultuře živočišných buněk infikovaných hepadnavirusy s údaji získanými z lidského vyšetření. Charakteristiky druhů mohou také způsobit rozdíly v toxicitě těchto sloučenin.

Mezi nové orální analogy nukleosidů patří fialuridin, lamivudin a famciclovir. Profil toxicity je určen jejich afinitou k mitochondriální a jaderné DNA. Pokud převládá afinita k jaderné DNA, toxicita se projevuje během několika týdnů. Nicméně, pokud převládá afinita k mitochondriální DNA, symptomy toxických účinků se objevují jen několik měsíců od začátku léčby. To lze vysvětlit velkou funkční rezervou mitochondrií a významným počtem kopií DNA na mitochondrii. Mezi závažné projevy toxického syndromu patří myopatie, neuropatie, pankreatitida, porucha funkce jater a laktátová acidóza.

V předběžné studii byly zjištěny dobré výsledky léčby phialuridinem s významným snížením hladiny HBV-DNA. Dlouhodobá studie byla přiměřeně přerušena v důsledku vývoje závažné mitochondriální toxicity a smrtelných výsledků u dobrovolníků.

Lamivudin inhibuje reverzní transkriptázu nezbytnou pro transkripci pregenomu HBV-RNA v HBV DNA. Léčba v dávkách 100-300 mg / den po dobu 12 týdnů vede k povzbudivým výsledkům. HBV-DNA zmizí. Kontrolované studie probíhají. Zvláštní pozornost by měla být věnována možné mitochondriální toxicitě. Zrušení léčiv může být doprovázeno exacerbací hepatitidy.

Lamivudin a famciclovir byly použity k prevenci reinfekce po transplantaci u pacientů s hepatitidou pozitivních na HBV-DNA s cirhózou jater.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy zvyšují replikaci viru a po jejich zrušení se zaznamená "imunitní ricochet" ve formě poklesu koncentrace HBV-DNA. Po kortikosteroidech je předepsán kompletní cyklus léčby interferonem. Ovšem těžké pacienty nejsou předepsány, protože posílení imunitní odpovědi může vést k nedostatečnosti jaterních buněk. Kromě toho kontrolovaná studie porovnávající monoterapii interferonem s léčbou prednisolonem s následným podáním interferonu neukázala přínosy kombinované léčby. U pacientů s výchozí aktivitou sérového transaminázy nižší než 100 IU / l však jejich léčba s prednisolonem zlepšila jeho výsledky.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Mutace HBV

Specifické mutace jádrového proteinu zabraňují T bunkám vykonávat svou funkci v pozdější fázi chronické infekce HBV a mohou snížit účinnost léčby interferonem. Tyto mutace se rozvíjejí během onemocnění a ovlivňují schopnost imunitního rozpoznávání hostitele tělem. Data některých studií o vztahu mutací se špatnou odpovědí na interferon jsou nekonzistentní a nejsou potvrzeny v jiných studiích. Vzhled mutantů pr-jádra na pozadí terapie obvykle prokazuje selhání pokusů o zbavení se viru, ale změny v oblasti jádra neovlivňují výsledek nemoci jako celku. Mutanty před jádrem mohou po transplantaci jater způsobit závažný recidivu infekce HBV.

Faktory určující odpověď pacientů s chronickou hepatitidou B na antivirovou terapii

• Příznivé
  • Ženský sex
  • Heterosexualita
  • Dodržování léčby
  • Malý předpis infekce
  • Vysoká aktivita sérových transamináz
  • Přítomnost histologických příznaků aktivity
  • Nízká hladina HBV-DNA
• Nepříznivé
  • Homosexualita
  • HIV infekce
  • Dlouhodobá infekce
  • Východního původu

Při pohledu v 3-7 let 23 pacientů reagujících na léčbu interferonem, exacerbace zjištěna ve 3 a 20 zůstaly HBeAg-negativní a asymptomatické, a 13 se stal HBsAg negativní.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

HBeAg a HBV DNA negativní pacienti

Tito pacienti se vyznačují pokročilejším stářím a pozdějším stavem onemocnění jater. Zvláštní léčba této kategorie pacientů není, je většinou symptomatická a zahrnuje celý komplex známých léků. Ursodeoxycholová kyselina - bezpečná, netoxická hydrofilní žlučová kyselina - oslabuje účinek toxických žlučových kyselin, zpožděný u pacientů s hepatocelulárními lézemi. V denní dávce 500 mg snižuje aktivitu sérových transamináz u pacientů s chronickou hepatitidou. V některých případech se detekuje anti-HBe, ale v přítomnosti HBV-DNA v séru.

Screening pacientů pro hepatocelulární karcinom

HBsAg-pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou nebo cirhózou, zejména muži starší 45 let by měli podstoupit pravidelné prohlídky pro včasnou detekci hepatocelulárního karcinomu, resekce jater, pokud je to možné. Sérový a-fetoprotein a ultrazvuk se vyšetřují v 6měsíčních intervalech