Septikemie

Sepse, těžká sepse a septický šok jsou zánětlivé stavy, které se vyvíjejí během generalizované bakteriální infekce. U těžké sepse a septického šoku je kriticky snížena perfuze tkání. Hlavními příčinami sepse jsou gramnegativní mikroorganismy, stafylokoky a meningokoky. Onemocnění často začíná zimnicí, horečkou, hypotenzí a oligurií. Může se rozvinout akutní selhání více orgánů. Léčba sepse zahrnuje agresivní infuzní terapii, antibiotika, podpůrnou péči, sledování glykémie, glukokortikoidy a aktivovaný protein C.

Sepse je od starověku známá jako „hniloba krve“ (Avicenna).

V současné době se sepse vztahuje ke komplikacím hnisavého procesu, zánětlivým komplikacím chirurgických zákroků a traumatických poranění, u kterých je závažnost systémových projevů přímo úměrná prevalenci zánětlivého procesu nebo oblasti léze, tj. existuje přímá závislost reakce makroorganismu na zdroji infekce.

Sepse je charakterizována kontinuálním nebo periodickým vstupem mikroorganismů z hnisavého ložiska do krve, mikrobiální nebo tkáňovou intoxikací s rozvojem závažných multiorgánových poruch a často i tvorbou nových ložisek hnisavého zánětu v různých orgánech a tkáních.

Charakteristickým rysem sepse je ztráta schopnosti těla bojovat s patogeny mimo infekční ložisko.

Počet pacientů se sepsí se v posledních letech zvýšil 4–6krát.

Úmrtnost u sepse zůstává vysoká a dosahuje 20–69 %.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Co způsobuje sepsi?

Většinu případů septického šoku způsobují gramnegativní bacily nebo grampozitivní koky získané v nemocnici, často u pacientů s oslabeným imunitním systémem a chronickými onemocněními. Vzácně je příčinou Candida nebo jiné houby. Zvláštní forma šoku způsobená stafylokokovými a streptokokovými toxiny se nazývá toxický šok.

Septický šok je častější v neonatologii, u pacientů starších 35 let a u těhotných žen. Mezi predisponující faktory patří diabetes mellitus, cirhóza, leukopenie, zejména onkologická onemocnění nebo léčba cytotoxickými léky; přítomnost umělých materiálů používaných pro invazivní diagnostické nebo terapeutické postupy, včetně endotracheálních trubic, cévních a močových katétrů, drenážních trubic atd.; předchozí léčba antibiotiky nebo glukokortikoidy. Zdroji infekce mohou být plíce a močové, žlučové a gastrointestinální cesty.

Patofyziologie sepse

Patogeneze sepse není zcela objasněna. Bakterie nebo jejich složky (např. toxin) způsobují aktivaci tkáňových makrofágů s produkcí prozánětlivých mediátorů, včetně faktoru nekrózy nádorů (TNF) a interleukinu 1 (IL-1). Tyto cytokiny podporují aktivaci endotelu, zvýšení poréznosti cévní stěny a extravazaci neutrofilů a makrofágů, čímž současně aktivují koagulační a antikoagulační systém a tvorbu mikrotrombů sestávajících z krevních destiček a fibrinu na povrchu poškozeného endotelu. Cytokiny navíc podporují uvolňování velkého množství dalších mediátorů, včetně leukotrienů, lipoxygenázy, histaminu, bradykininu, serotoninu a IL-2. Proti nim působí protizánětlivé mediátory, jako jsou IL-4 a IL-10, v důsledku aktivace mechanismu zpětné vazby.

V počáteční fázi se tepny a arterioly rozšiřují, periferní arteriální odpor klesá; srdeční výdej se obvykle zvyšuje. Tento stav se popisuje jako „teplý šok“. Později se může srdeční výdej snížit, krevní tlak klesá (na pozadí stejného nebo zvýšeného periferního odporu) a objevují se charakteristické příznaky šoku.

Se zvýšeným srdečním výdejem způsobují vazoaktivní mediátory shuntování průtoku krve kolem kapilár (efekt přerozdělování). Zhoršená mikrocirkulace v důsledku shuntování a tvorby mikrotrombů vede ke sníženému přísunu kyslíku a živin, zhoršenému odstraňování oxidu uhličitého a metabolických produktů. Snížená perfuze způsobuje dysfunkci a někdy i poškození jednoho nebo více orgánů, včetně ledvin, plic, jater, mozku a srdce.

Koagulopatie se rozvíjí v důsledku intravaskulární koagulace se spotřebou většiny koagulačních faktorů, navíc se může vyvinout akutní fibrinolýza.

Sepse - příčiny a patogeneze

Příznaky sepse

Sepse se obvykle projevuje horečkou, tachykardií a tachypnoe; krevní tlak zůstává normální. Existují známky generalizovaného infekčního procesu. Při rozvoji těžké sepse nebo septického šoku může být prvním příznakem porucha duševního stavu. Krevní tlak obvykle klesá, kůže se paradoxně zahřívá a objevuje se oligurie (méně než 0,5 ml/kg/h). Později končetiny ochlazují a zblednou s periferní cyanózou a skvrnitostí, poté se objevují známky poškození orgánů.

Sepse - Příznaky

Klasifikace sepse

Existuje klasifikace sepse založená na závažnosti jejího průběhu.

Sepse je generalizovaná infekce doprovázená reakcí těla, která se nazývá syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS). SIRS je akutní zánětlivá reakce se systémovými projevy způsobená uvolněním četných endogenních zánětlivých mediátorů do krevního oběhu. SIRS se může také vyvinout při pankreatitidě a traumatu, včetně popálenin. Diagnóza SIRS je založena na přítomnosti dvou nebo více z následujících kritérií:

• Teplota > 38 °C nebo
• Tepová frekvence > 90 tepů/min
• Dechová frekvence > 20krát/min nebo Pa-CO2 32 mmHg.
• Počet leukocytů > 12 000 buněk/µl nebo 10 % nezralých forem.

Sepse v USA

Kategorie	Počet případů	Úmrtnost (%)	Počet úmrtí ročně
Sepse	400 000	15	60 000
Těžká sepse	300 000	20	60 000
Septický šok	200 000	45 let	90 000

V současné době jsou tato kritéria považována za doplňková, ale nejsou dostatečně přesná pro diagnostiku.

Těžká sepse je sepse, která je doprovázena známkami poškození alespoň jednoho orgánu. Kardiovaskulární selhání se projevuje hypotenzí, respirační selhání hypoxemií, renální oligurií a hematologické poruchy koagulopatií.

Septický šok je těžká sepse s hypoperfuzí orgánů a hypotenzí, která se neupraví v reakci na počáteční objemovou podporu.

Následující klasifikace byly historicky vyvinuty a používají se v praxi.

1. V závislosti na základní příčině existují:
   • primární neboli kryptogenní sepse (extrémně vzácná), kdy příčina sepse zůstává neznámá (není nalezena vstupní brána a hnisavé ložisko);
   • sekundární sepse, jejíž příčinou je přítomnost jakéhokoli hnisavého ložiska; v závislosti na vstupním bodě infekce se rozlišuje gynekologická, chirurgická, urologická, traumatologická, odontogenní sepse atd.; chirurgická sepse je závažné celkové onemocnění, které se vyskytuje na pozadí existujícího lokálního ložiska infekce a vyžaduje chirurgický zákrok a celkovou intenzivní léčbu.
2. Podle typu proudění se rozlišují:
   • fulminantní - vyvíjí se během 1-3 dnů po zavedení infekce (je nutné rozlišovat fulminantní sepsi od septického šoku - komplikace, která se může vyskytnout při jakékoli formě a délce trvání hnisavého procesu);
   • akutní - vyvíjí se do 4 dnů až 2 měsíců od zavedení infekce;
   • subakutní - od 2 do 6 měsíců;
   • chronická sepse.

Někteří autoři také rozlišují rekurentní sepsi, charakterizovanou střídavými obdobími exacerbací (kdy jsou všechny příznaky jasně vyjádřeny) a obdobími remise (kdy není možné identifikovat žádné znatelné příznaky).

3. V závislosti na charakteristikách klinického obrazu se rozlišují následující formy sepse:
   • sepse (bez metastáz);
   • septikopyémie (sepse s metastázami).

Podle klasifikace mezinárodní konsenzuální konference (1991) se rozlišuje mezi hnisavou resorpční horečkou (sepsí) a akutní stafylokokovou septikopyémií.

V naší zemi se klasifikace sepse navržená na mezinárodní konsenzuální konferenci v roce 1991 nezískala náležitého uznání, zřejmě kvůli terminologickým problémům. V současné době se běžněji používají následující termíny.

„První, často se vyskytující možností je sepse jako komplikace chirurgické infekce, kdy „čím horší je lokálně (v hnisavém ložisku), tím horší je celkový stav pacienta.“

V této situaci sepse v podstatě odráží určitý stupeň závažnosti stavu pacienta. V takových případech by při formulaci diagnózy měla sepse zaujmout odpovídající místo: například pankreatická nekróza, retroperitoneální flegmóna, sepse. Toto pořadí určuje diagnostickou a léčebnou taktiku - prioritou nejsou pokusy o imunomodulaci a extrakorporální detoxikaci, ale adekvátní drenáž hnisavého ložiska.

Druhou možností je sepse jako vzácné onemocnění - septikopyémie, kdy je určujícím kritériem výskyt metastatických pyemických (hnisavých) ložisek. Pak by při formulaci diagnózy mělo být za slovem „sepse“ uvedeno označení primárního ložiska infekce a následně seznam lokalizací pyemických (sekundárních) hnisavých ložisek.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnóza sepse

Sepse je diagnostikována u pacientů se SIRS nebo orgánovou dysfunkcí spojenou s generalizovaným infekčním procesem. U pacientů se známkami systémové zánětlivé reakce je nutné se zaměřit na nalezení zdroje infekčního procesu na základě anamnézy, fyzikálního a laboratorního vyšetření, včetně moči (zejména pokud je přítomen močový katétr), krve a dalších fyziologických tekutin. Při těžké sepsi je zvýšená hladina prokalcitoninu a C-reaktivního proteinu v krvi.

Kromě toho je nutné vyloučit další příčiny šoku (hypovolemie, infarkt myokardu). I při absenci infarktu myokardu může hypoperfúze vést k EKG změnám podobným ischemii.

Je nutné provést kompletní krevní obraz (CBC), krevní plyny, rentgen hrudníku, stanovení krevních elektrolytů, laktátu nebo sublingválního PCO2, jaterních funkcí. Na začátku septického šoku může počet bílých krvinek klesnout na méně než 4000/μl a počet nezralých neutrofilů se může zvýšit na 20 %. Po 1–4 hodinách se situace mění a zpravidla dochází k významnému zvýšení celkového počtu bílých krvinek na více než 15 000/μl a nezralých neutrofilů na více než 80 % (s dominancí mladých forem). Brzy je pozorován pokles počtu krevních destiček pod 50 000/μl.

Respirační selhání se rozvíjí časně ve formě hyperventilace s respirační alkalózou (nízké PaCO2 a zvýšené pH arteriální krve) s cílem částečné kompenzace laktátové acidózy. S narůstajícím šokem se zvyšuje metabolická acidóza. Časné respirační selhání vede k hypoxémii s PaO2 nižším než 70 mm Hg. Rentgen hrudníku může ukázat difúzní infiltrativní stíny. Hladina močovinového dusíku a kreatininu v krvi se obvykle zvyšuje v důsledku selhání ledvin. Bilirubin a transaminázy mohou být zvýšené i bez známek selhání jater.

Až 50 % pacientů s těžkou sepsí má relativní adrenální insuficienci (normální nebo mírně zvýšené hladiny kortizolu, které se významně nezvyšují v reakci na další stres nebo exogenní ACTH). Funkci nadledvin lze posoudit měřením hladiny kortizolu v séru v 8 hodin ráno; hladina nižší než 5 mg/dl je považována za nedostatečnou. Alternativně lze kortizol měřit před a po injekci 250 mcg syntetického ACTH; zvýšení o méně než 9 mcg/dl je považováno za nedostatečné. Většina odborníků doporučuje substituční terapii glukokortikoidy bez laboratorních testů. Obvyklou metodou substituce glukokortikoidy u těžké sepse a septického šoku je 100 mg ve vodě rozpustného hydrokortizonu každých 8 hodin po dobu 2 až 4 dnů.

Hemodynamická měření pomocí plicního katétru mohou být nezbytná, pokud je typ šoku nejasný nebo jsou zapotřebí velké objemy krystaloidu (>4-5 l krystaloidu během 6-8 hodin). Na rozdíl od hypovolemického šoku je septický šok charakterizován normálním nebo zvýšeným srdečním výdejem se sníženým periferním cévním odporem. Abnormality centrálního žilního tlaku (CVP) nebo tlaku v zaklínění plicní tepny (PAWP) jsou nepravděpodobné, jak se obvykle vyskytuje u hypovolemického nebo kardiogenního šoku. Echokardiografie může být užitečná při posouzení srdeční funkce.

Sepse - Diagnóza

[ 7 ], [ 8 ]

Léčba sepse

Celková úmrtnost u septického šoku klesá a dosahuje v průměru 40 % (rozmezí 10–90 %). Špatný výsledek je nejčastěji spojen s omezenou možností zahájit včasnou intenzivní péči (do 6 hodin) kvůli problémům spojeným s diagnózou sepse. U těžké laktátové acidózy a dekompenzované metabolické acidózy, zejména v kombinaci s víceorgánovým selháním, je septický šok pravděpodobně nevratný a fatální.

Pacienti se septickým šokem jsou obvykle léčeni na jednotce intenzivní péče. Vyžadují kontinuální sledování krevního tlaku, centrálního žilního tlaku, pulzní oxymetrie, pravidelných krevních plynů, glykémie, laktátémie, krevních elektrolytů, funkcí ledvin a případně sublingválního PCO2 _. Výdej moči je nejlepším ukazatelem renální perfuze a obvykle se měří zavedením katetrizace močového měchýře.

Infuze fyziologického roztoku by měla pokračovat, dokud CVP (cévní tlak) nestoupne na 8 mmHg (10 cm H2O) nebo PAWP (paleční tlak protézy) nestoupne na 12–15 mmHg. Oligurie s hypotenzí není kontraindikací aktivní infuzní terapie. Objemy tekutin mohou významně překročit objem cirkulující krve (CBV) a dosáhnout 10 l za 4–12 hodin. PAWP nebo echokardiografie mohou odhalit dysfunkci levé komory nebo časná stadia plicního edému v důsledku přetížení tekutinami.

Pokud hypotenze přetrvává i po dosažení cílových hodnot CVP a PAWP, přidává se dopamin ke zvýšení krevního tlaku alespoň na 60 mmHg. Pokud požadovaná dávka dopaminu přesáhne 20 mcg/kg/min, měl by se přidat další vazopresor (obvykle norepinefrin). Je třeba poznamenat, že vazokonstrikce způsobená vysokými dávkami dopaminu a norepinefrinu zvyšuje riziko hypoperfuze orgánů a acidózy a neexistují žádné důkazy o tom, že by tyto léky zlepšujily výsledky u pacientů se septickým šokem.

Kyslík je dodáván maskou nebo nosní kanylou. Pokud se rozvine respirační selhání, může být nutná endotracheální intubace a mechanická ventilace.

Parenterální podávání antibiotik začíná po odběru krve, dalších biologických tekutin a obsahu rány k Gramovu barvení a kultivaci. Rychlé zahájení empirické terapie je nezbytné a může pacientovi zachránit život. Volba antibiotika je založena na informacích o pravděpodobném zdroji infekce, klinických datech, mikroflóře charakteristické pro dané oddělení a její citlivosti na antibiotika, získaných lokálním monitorováním cirkulující flóry.

Pokud není patogen znám, jednou z možností empirické terapie je gentamicin nebo tobramycin 5,1 mg/kg intravenózně jednou denně v kombinaci s cefalosporinem třetí generace (cefotaxim 2 g každých 6-8 hodin nebo ceftriaxon 2 g jednou denně, pokud je pravděpodobným patogenem Pseudomonas - ceftazidim 2 g intravenózně každých 8 hodin). Kombinace ceftazidimu a ciprofloxacinu je možná. Monoterapie maximálními terapeutickými dávkami ceftazidimu (2 g intravenózně každých 8 hodin) nebo imipenemu (1 g intravenózně každých 6 hodin) je možná, ale nedoporučuje se.

Vankomycin by měl být použit, pokud původci infekce mohou být rezistentní stafylokoky nebo enterokoky. V případě břišního zdroje infekce je předepsán lék účinný proti anaerobům (metronidazol). Po obdržení výsledků kultivace a citlivosti může být nutná korekce antibakteriální terapie. Užívání antibiotik pokračuje několik dní po překonání šoku a odeznění infekčního procesu.

Abscesy by měly být drenovány a nekrotické tkáně (např. infarkt střeva, gangrenózní žlučník, abscesy dělohy) by měly být chirurgicky odstraněny. Zhoršení stavu pacienta na pozadí antibakteriální terapie je důvodem k hledání nesanovaného hnisavého ložiska.

Normalizace glykémie a její přísná kontrola zlepšují výsledky u kriticky nemocných pacientů, a to i u pacientů bez diabetu mellitus. Kontinuální infuze intravenózního inzulinu (1-4 U/h běžného inzulinu) by měla zajistit glykémii na úrovni 80-110 mg% (4,4-6,1 mmol/l). Tato technika zahrnuje časté stanovení (tj. každé 1-4 hodiny) hladin glukózy v plazmě.

Glukokortikoidní terapie prokázala pozitivní výsledky. Často se používá substituční terapie namísto farmakologických dávek glukokortikoidů. Jeden protokol doporučuje hydrokortizon 50 mg intravenózně každých 6 hodin s přidáním fludrokortizonu perorálně v dávce 50 mcg jednou denně během období hemodynamické nestability a další tři dny po hemodynamické stabilizaci.

Aktivovaný protein C (drotrekogin-a) je rekombinantní léčivo s fibrinolytickou a protizánětlivou aktivitou, které prokázalo svou účinnost již v raném použití při léčbě těžké sepse a septického šoku, ale pouze u pacientů s vysokým rizikem úmrtí, jehož závažnost byla hodnocena pomocí stupnice APASHEII > 25 bodů. Dávkování je 24 mcg/kg/h, používá se jako kontinuální infuze po dobu 96 hodin. Vzhledem k tomu, že hlavní komplikací užívání tohoto léku je krvácení, je kontraindikován u pacientů, kteří v minulosti (méně než před 3 měsíci) prodělali hemoragickou cévní mozkovou příhodu, operaci míchy a mozku (méně než před 2 měsíci), těžké trauma s rizikem krvácení, a také u pacientů s novotvary CNS. Posouzení poměru rizika a přínosu je nutné také u pacientů s rizikem těžkého krvácení (např. trombocytopenie, nedávné gastrointestinální nebo jiné střevní krvácení, užívání heparinu, aspirinu nebo jiných antikoagulancií).

Mezi další léčebné přístupy u těžké sepse patří kontrola hypertermie a včasná léčba selhání ledvin (např. kontinuální venovenózní hemofiltrace).

Klinické studie monoklonálních protilátek proti lipidové frakci A endotoxinu gramnegativních bakterií, antileukotrienů a protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru neprokázaly jejich účinnost.

Sepse - Léčba