Sepse - příčiny a patogeneze

Příčiny sepse

Za hlavní patogeny u pacientů se sepsí jsou považovány vysoce virulentní gramnegativní a anaerobní bakterie, méně často pak grampozitivní flóra.

Nejčastěji izolovanými bakteriemi při sepsi jsou E. coli, S. aureus, S. pneumoniae a obligátní anaeroby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneze sepse

Po zavedení termínů a konceptů navržených na Konsenzuální konferenci R. Bonem a spoluautory v roce 1991 do klinické praxe začala nová etapa ve studiu sepse, její patogeneze, principů diagnostiky a léčby. Byl definován jednotný soubor termínů a konceptů zaměřených na klinické příznaky. Na jejich základě se nyní vytvořily zcela určité představy o patogenezi generalizovaných zánětlivých reakcí. Vedoucími pojmy se staly „zánět“, „infekce“, „sepse“.

Vývoj syndromu systémové zánětlivé odpovědi je spojen s narušením (prolomením) funkce lokální zánětlivé hranice a vstupem prozánětlivých cytokinů a zánětlivých mediátorů do systémového krevního oběhu. Klinický obraz odpovídající těmto mechanismům je poměrně typický (teplotní reakce, leukocytóza (leukopenie nebo posun leukocytárního vzorce doleva), tachykardie a tachypnoe). Tyto příznaky jsou podobné příznakům, které jsou u většiny pacientů vlastní hyperergickému typu sepse. Léčebné režimy vyvinuté na základě experimentálních výsledků zpravidla poskytují velmi dobré výsledky v preklinické fázi testování. Zároveň lze nalézt obrovské množství publikací o selháních, která postihla zdánlivě vynikající léky (například monoklonální protilátky proti cytokinům) během klinických fází testování. To vše vede k závěru, že hyperergická reakce není jediným způsobem realizace systémového zánětu.

V současné době je známo poměrně mnoho skupin mediátorů, které plní funkci stimulace zánětlivého procesu a protizánětlivé ochrany. Tabulka 23-2 uvádí některé z nich.

Hypotéza R. Bona a kol. (1997) o vzorech vývoje septického procesu, v současnosti přijímaná jako přední, je založena na výsledcích studií potvrzujících, že aktivace chemoatraktantů a prozánětlivých cytokinů jako induktorů zánětu stimuluje uvolňování protizánětlivých látek - protizánětlivých cytokinů, jejichž hlavní funkcí je snižování závažnosti zánětlivé reakce.

Tento proces, který následuje bezprostředně po aktivaci induktorů zánětu, se nazývá „protizánětlivá kompenzační reakce“, v původním přepisu – „syndrom kompenzační protizánětlivé odpovědi (CARS)“. Co se týče závažnosti, protizánětlivá kompenzační reakce může nejen dosáhnout úrovně prozánětlivé reakce, ale také ji překročit. Bohužel je téměř nemožné odhalit zjevné klinické příznaky určitého stupně aktivity těchto systémů. To je obzvláště obtížné v raných fázích procesu kvůli probíhajícím neurohumorálním důsledkům „exploze prozánětlivých mediátorů“ s typickými známkami systémové zánětlivé reakce organismu. Tento stav se navrhuje nazývat syndromem smíšené antagonistické reakce, v původním přepisu – „syndrom smíšené antagonistické odpovědi (MARS)“.

Absence zjevných klinických příznaků je argumentem skeptiků, když se ptají, zda je vůbec vhodné takovou reakci izolovat. Provedené studie dynamiky aktivity některých prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů na povrchu monocytů cirkulujících v periferní krvi však umožnily stanovit prudký nárůst aktivity IL-4 se sníženou aktivitou interferonu-γ a IL-2. Bylo prokázáno, že důležitými kritérii protizánětlivé kompenzační reakce, dostupnými pro laboratorní stanovení, mohou být: snížení hladiny exprese HLA-DR na povrchu monocytů na 30 % a méně, stejně jako snížení schopnosti makrofágů syntetizovat prozánětlivé cytokiny TNF-α a IL-6.

Na základě toho se v současnosti jako diagnostická kritéria navrhují následující:

• pro syndrom protizánětlivé kompenzační reakce - snížení hladiny exprese HLA-DR na povrchu monocytů na 30 % a méně, stejně jako snížení schopnosti syntetizovat prozánětlivé cytokiny TNF-a a IL-6;
• u syndromu smíšené antagonistické reakce - klinické příznaky systémové zánětlivé reakce u pacientů s imunologickými kritérii pro syndrom protizánětlivé kompenzační reakce.

Je známo, že při stanovení volně cirkulujících cytokinů je pravděpodobnost chyby tak významná (bez zohlednění cytokinů na povrchu buněk), že toto kritérium nelze použít jako diagnostické kritérium pro syndrom protizánětlivé kompenzační reakce.

Při hodnocení klinického průběhu septického procesu lze rozlišit čtyři skupiny pacientů:

1. Pacienti s těžkými poraněními, popáleninami, hnisavými onemocněními, kteří nemají klinické příznaky syndromu systémové zánětlivé odpovědi a závažnost základní patologie určuje průběh onemocnění a prognózu.
2. U pacientů se sepsí nebo těžkým onemocněním (traumatem), u kterých se rozvine syndrom systémové zánětlivé reakce středního stupně, dochází k dysfunkci jednoho nebo dvou orgánů, která se při adekvátní terapii poměrně rychle upraví.
3. Pacienti, u kterých se rychle rozvine těžká forma syndromu systémové zánětlivé odpovědi, což je těžká sepse nebo septický šok. Úmrtnost v této skupině pacientů je nejvyšší.
4. Pacienti, jejichž zánětlivá reakce na primární poškození není tak výrazná, ale selhání orgánů postupuje během několika dní po objevení se příznaků infekčního procesu (taková dynamika zánětlivého procesu, která má podobu dvou vrcholů (dvouhrotá), se nazývá „dvouhrbá křivka“). Úmrtnost v této skupině pacientů je také poměrně vysoká.

Každý lékař, který má zkušenosti s prací s pacienty s těžkými formami chirurgické infekce, může považovat tuto představu o typech sepse za oprávněnou. Kterákoli z těchto variant infekčního procesu je v klinické praxi poměrně běžná. Je však možné vysvětlit takové významné rozdíly v klinickém průběhu sepse aktivitou prozánětlivých mediátorů? Odpověď na tuto otázku dává hypotéza patogeneze septického procesu navržená R. Bonem a kol. Podle ní se rozlišuje pět fází sepse:

1. Lokální reakce na poškození nebo infekci. Primární mechanické poškození vede k aktivaci prozánětlivých mediátorů, které se liší v mnoha překrývajících se účincích vzájemné interakce. Hlavním biologickým významem takové reakce je objektivní určení objemu léze, jejího lokálního omezení a vytvoření podmínek pro následný příznivý výsledek.

Biologický význam protizánětlivé reakce, která se vyvine brzy po nástupu kompenzační aktivace, spočívá v poskytnutí mechanismů pro omezení zánětu tak, aby zánětlivá reakce byla spíše konstruktivní než destruktivní. Mezi protizánětlivé mediátory patří IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, rozpustný receptor TNF-a, antagonista receptoru IL-1 a další látky. Snižují expresi monocytárního hlavního histokompatibilního komplexu třídy II, zastavují antigen prezentující aktivitu a snižují schopnost buněk produkovat prozánětlivé cytokiny.

2. Primární systémová reakce. V závažných případech primárního poškození vstupují do systémového oběhu prozánětlivé a později protizánětlivé mediátory. Biologický význam vstupu prozánětlivých mediátorů do systémového oběhu spočívá v mobilizaci obranných systémů těla nikoli na lokální, ale na systémové úrovni. Je třeba poznamenat, že tento proces je součástí normální zánětlivé reakce těla. Prozánětlivé mediátory zajišťují účast polymorfonukleárních leukocytů, T- a B-lymfocytů, krevních destiček a koagulačních faktorů v zánětlivé kaskádě s cílem lokalizovat poškozené oblasti. Kompenzační protizánětlivá reakce poměrně rychle snižuje závažnost zánětlivé reakce. Orgánové poruchy, ke kterým dochází v tomto období v důsledku vstupu prozánětlivých mediátorů do systémového oběhu, jsou obvykle přechodné a rychle se vyrovnají.
3. Masivní systémový zánět. Snížená účinnost regulace prozánětlivé odpovědi vede k výrazné systémové reakci, klinicky se projevující známkami syndromu systémové zánětlivé odpovědi. Podkladem těchto projevů mohou být následující patofyziologické změny:
   • progresivní endoteliální dysfunkce vedoucí ke zvýšené mikrovaskulární permeabilitě;
   • stáze a agregace krevních destiček, což vede k blokádě mikrocirkulačního řečiště, redistribuci průtoku krve a po ischemii k postperfuzním poruchám;
   • aktivace koagulačního systému;
   • hluboká vazodilatace, transsudace tekutiny do mezibuněčného prostoru, doprovázená redistribucí krevního oběhu a rozvojem šoku. Počátečním důsledkem je orgánová dysfunkce, která se vyvine v orgánové selhání.
4. Nadměrná imunosuprese. Nadměrná aktivace protizánětlivého systému není neobvyklá. V domácích publikacích je známá jako hypoergie nebo anergie. V zahraniční literatuře se tento stav nazývá imunoparalýza nebo „okno do imunodeficience“. R. Bon a spoluautoři navrhli nazývat tento stav syndromem protizánětlivé kompenzační reakce a vložili do něj širší význam než imunoparalýza. Převaha protizánětlivých cytokinů neumožňuje rozvoj nadměrného, patologického zánětu, stejně jako normální zánětlivý proces, který je nezbytný k dokončení procesu hojení rány. Právě tato reakce organismu je příčinou dlouhodobě se nehojících ran s velkým množstvím patologických granulací. V tomto případě se zdá, že proces reparativní regenerace se zastavil.

Provedená studie exprese HLA-DR na povrchu monocytů u pacientů, kteří utrpěli těžké popáleniny, ukázala, že ve skupině pacientů, u kterých byla hladina exprese HLA-DR pod 30 % a k léčbě byl použit interferon-γ, byly dosaženy povzbudivé výsledky: stav pacientů se významně zlepšil a imunologické testy prokázaly obnovení hladiny exprese HLA-DR a schopnosti monocytů exprimovat TNF-α a IL-6. Získaná data naznačují obnovení imunologické rovnováhy mezi syndromem systémové zánětlivé odpovědi a syndromem protizánětlivé kompenzační odpovědi.

5. Imunologická disonance. Konečná fáze selhání více orgánů se nazývá „fáze imunologické disonance“. Během tohoto období se může vyskytnout jak progresivní zánět, tak i jeho opačný stav – hluboký syndrom protizánětlivé kompenzační reakce.

Absence stabilní rovnováhy je nejcharakterističtějším rysem této fáze. Lze pozorovat poměrně rychlou změnu vedoucích syndromů (zánětlivých a kompenzačních) doslova během 24 hodin, což naznačuje vyčerpání mechanismů zodpovědných za paritu těchto systémů. To nepochybně vede k nerovnováze nejen prozánětlivých a protizánětlivých mechanismů, ale i souvisejících funkcí orgánů a systémů těla.

Podle autorů výše uvedené hypotézy může být rovnováha mezi prozánětlivými a protizánětlivými systémy narušena v jednom ze tří případů:

• když je infekce, těžké trauma, krvácení atd. tak silné, že to zcela postačuje k masivní generalizaci procesu, syndromu systémové zánětlivé odpovědi, selhání více orgánů;
• když jsou pacienti v důsledku předchozího závažného onemocnění nebo úrazu již „připraveni“ na rozvoj syndromu systémové zánětlivé odpovědi a selhání více orgánů;
• když preexistující (základní) onemocnění pacienta úzce souvisí s patologickou hladinou cytokinů.

Zároveň „připravenost“ na rozvoj syndromu systémové zánětlivé odpovědi nebo selhání více orgánů znamená, že pacient v době úrazu, krvácení, akutní pankreatitidy atd. již má ve své „anamnéze“ významnou patologickou složku, a proto jej nelze považovat za původně zdravého pacienta.

Při shrnutí diskuse o moderních konceptech patogeneze sepse je nutné se vrátit k základním konceptům problému, abychom se vyhnuli často nejednoznačným interpretacím a jasněji definovali roli a místo každého z konceptů v teoretickém pojetí generalizovaných forem infekce a v klinické praxi jejich léčby.

V první řadě hovoříme o systémové zánětlivé reakci. V publikacích je označována jako systémová zánětlivá reakce nebo syndrom systémové zánětlivé reakce. V závislosti na účelu použití a kontextu diskuse mají tato označení různý význam. Syndrom systémové zánětlivé reakce neboli SIRS je screeningová kategorie, která nám umožňuje vybrat z populace skupinu jedinců, kteří mají tři nebo čtyři známé znaky, jež mají status definujících kritérií (SIRSIII, respektive SIRSIV). Je chybou snažit se doplňovat screeningová kritéria různými laboratorními, funkčními nebo jinými ukazateli. Je také nesprávné srovnávat dva koncepty navržené R. Bonem a kol. - syndrom systémové zánětlivé reakce (SIRS) a syndrom kompenzační protizánětlivé reakce (CARS). Ten druhý má rozsáhlejší a komplexnější sémantický obsah. Jako přirozená „protiváha“ tato reakce kontroluje nadměrnou expresi systémové zánětlivé reakce a je ve své hluboké podstatě stejně multifaktoriální jako ten druhý. Nelze ji stručně a jasně vyjádřit jako syndrom, a proto by neměla být používána jako alternativa k syndromu systémové zánětlivé reakce (SIRS). Syndrom kompenzační protizánětlivé odpovědi (CARS) se projevuje nepřímo, a to prostřednictvím vztahu s multifaktoriálními mechanismy systémové zánětlivé odpovědi a prostřednictvím jedné z izolovaných fází (forem) generalizované zánětlivé odpovědi organismu na infekci.

Podle autorské koncepce závisí patogeneze klinických projevů na poměru kaskády prozánětlivých (pro systémovou zánětlivou reakci) a protizánětlivých mediátorů (pro protizánětlivou kompenzační reakci). Formou klinického projevu této multifaktoriální interakce je stupeň exprese víceorgánového selhání, stanovený na základě jedné z mezinárodně dohodnutých škál (APACHE, SOFA atd.). V souladu s tím se rozlišují tři stupně závažnosti sepse: sepse, těžká sepse, septický šok.

Každé z označení navržených k systematizaci moderních představ o sepsi má tedy v obecném konceptu specifický účel.