Mitochondriální onemocnění

Mitochondriální onemocnění jsou velkou heterogenní skupinou dědičných onemocnění a patologických stavů způsobených poruchami struktury, funkcí mitochondrií a tkáňového dýchání. Podle zahraničních výzkumníků je četnost těchto onemocnění u novorozenců 1:5000.

Kód MKN-10

Metabolické poruchy, třída IV, E70-E90.

Studium povahy těchto patologických stavů začalo v roce 1962, kdy skupina vědců popsala 30letého pacienta s hypermetabolismem mimo štítnou žlázu, svalovou slabostí a vysokým bazálním metabolismem. Bylo navrženo, že tyto změny souvisejí s poruchou oxidačních fosforylačních procesů v mitochondriích svalové tkáně. V roce 1988 jiní vědci poprvé informovali o objevu mutace v mitochondriální DNA (mtDNA) u pacientů s myopatií a optickou neuropatií. O deset let později byly u malých dětí nalezeny mutace v jaderných genech kódujících komplexy dýchacího řetězce. Vznikl tak nový směr ve struktuře dětských onemocnění - mitochondriální patologie, mitochondriální myopatie, mitochondriální encefalomyopatie.

Mitochondrie jsou intracelulární organely, které se vyskytují ve formě několika stovek kopií ve všech buňkách (kromě erytrocytů) a produkují ATP. Délka mitochondrií je 1,5 μm, šířka 0,5 μm. Během buněčného cyklu se neustále obnovují. Organela má 2 membrány - vnější a vnitřní. Z vnitřní membrány se dovnitř rozprostírají záhyby zvané kristy. Vnitřní prostor je vyplněn matricí - hlavní homogenní nebo jemnozrnnou látkou buňky. Obsahuje kruhovou molekulu DNA, specifickou RNA, granule vápenatých a hořečnatých solí. Na vnitřní membráně jsou fixovány enzymy zapojené do oxidativní fosforylace (komplex cytochromů b, c, a a a3) a přenosu elektronů. Jedná se o membránu přeměňující energii, která přeměňuje chemickou energii oxidace substrátu na energii, která se akumuluje ve formě ATP, kreatinfosfátu atd. Vnější membrána obsahuje enzymy zapojené do transportu a oxidace mastných kyselin. Mitochondrie jsou schopny sebereprodukce.

Hlavní funkcí mitochondrií je aerobní biologická oxidace (tkáňové dýchání s využitím kyslíku buňkou) - systém pro využití energie organických látek s jejím postupným uvolňováním v buňce. V procesu tkáňového dýchání dochází k postupnému přenosu vodíkových iontů (protonů) a elektronů prostřednictvím různých sloučenin (akceptorů a donorů) na kyslík.

V procesu katabolismu aminokyselin vznikají sacharidy, tuky, glycerol, oxid uhličitý, voda, acetylkoenzym A, pyruvát, oxalacetát, ketoglutarát, které následně vstupují do Krebsova cyklu. Vzniklé vodíkové ionty jsou přijímány adeninovými nukleotidy - adeninovými (NAD ⁺ ) a flavinovými (FAD ⁺ ) nukleotidy. Redukované koenzymy NADH a FADH jsou oxidovány v dýchacím řetězci, který je reprezentován 5 dýchacími komplexy.

Během procesu přenosu elektronů se energie akumuluje ve formě ATP, kreatinfosfátu a dalších makroergních sloučenin.

Dýchací řetězec je reprezentován 5 proteinovými komplexy, které provádějí celý složitý proces biologické oxidace (tabulka 10-1):

• 1. komplex - NADH-ubichinon reduktáza (tento komplex se skládá z 25 polypeptidů, z nichž syntéza 6 je kódována mtDNA);
• 2. komplex - sukcinát-ubichinon oxidoreduktáza (skládá se z 5-6 polypeptidů, včetně sukcinátdehydrogenázy, kódované pouze mtDNA);
• 3. komplex - cytochrom C oxidoreduktáza (přenáší elektrony z koenzymu Q na komplex 4, skládá se z 9-10 proteinů, syntéza jednoho z nich je kódována mtDNA);
• 4. komplex - cytochromoxidáza [skládá se ze 2 cytochromů (a a a3), kódovaných mtDNA];
• 5. komplex - mitochondriální H ⁺ -ATPáza (skládá se z 12-14 podjednotek, provádí syntézu ATP).

Kromě toho jsou elektrony ze 4 mastných kyselin podstupujících beta oxidaci přenášeny elektronovým transportním proteinem.

V mitochondriích probíhá další důležitý proces - beta-oxidace mastných kyselin, jejímž výsledkem je tvorba acetyl-CoA a karnitinových esterů. V každém cyklu oxidace mastných kyselin probíhají 4 enzymatické reakce.

První fázi zajišťují acyl-CoA dehydrogenázy (s krátkým, středním a dlouhým řetězcem) a 2 přenašeči elektronů.

V roce 1963 bylo zjištěno, že mitochondrie mají svůj vlastní unikátní genom, děděný po mateřské linii. Je reprezentován jediným malým kruhovým chromozomem o délce 16 569 bp, kódujícím 2 ribozomální RNA, 22 transferových RNA a 13 podjednotek enzymatických komplexů elektronového transportního řetězce (sedm z nich patří do komplexu 1, jedna do komplexu 3, tři do komplexu 4, dvě do komplexu 5). Většina mitochondriálních proteinů zapojených do procesů oxidativní fosforylace (asi 70) je kódována jadernou DNA a pouze 2 % (13 polypeptidů) je syntetizováno v mitochondriální matrici pod kontrolou strukturních genů.

Struktura a fungování mtDNA se liší od jaderného genomu. Zaprvé, neobsahuje introny, což jí ve srovnání s jadernou DNA poskytuje vysokou genovou hustotu. Zadruhé, většina mRNA neobsahuje 5'-3' nepřekládané sekvence. Zatřetí, mtDNA má D-smyčku, což je její regulační oblast. Replikace je dvoustupňový proces. Byly také identifikovány rozdíly v genetickém kódu mtDNA oproti jaderné DNA. Zvláště je třeba poznamenat, že existuje velký počet kopií první menstruační DNA. Každá mitochondrie obsahuje 2 až 10 kopií nebo více. Vzhledem k tomu, že buňky mohou obsahovat stovky a tisíce mitochondrií, je možná existence až 10 tisíc kopií mtDNA. Je velmi citlivá na mutace a v současné době byly identifikovány 3 typy těchto změn: bodové mutace proteinů kódujících geny mtDNA (mit mutace), bodové mutace genů mtDNA-tRNA (sy/7 mutace) a velké přeskupení mtDNA (p mutace).

Normálně je celý buněčný genotyp mitochondriálního genomu identický (homoplazmie), ale když dojde k mutacím, část genomu zůstává identická, zatímco druhá část je pozměněna. Tento jev se nazývá heteroplazmie. K projevu mutantního genu dochází, když počet mutací dosáhne určité kritické úrovně (práhu), po které dochází k narušení buněčných bioenergetických procesů. To vysvětluje, že při minimálních porušeních trpí nejprve energeticky nejvíce závislé orgány a tkáně (nervový systém, mozek, oči, svaly).

Příznaky mitochondriálních onemocnění

Mitochondriální onemocnění se vyznačují výraznou rozmanitostí klinických projevů. Vzhledem k tomu, že energeticky nejvíce závislými systémy jsou svalový a nervový systém, jsou postiženy jako první, a proto se rozvíjejí nejcharakterističtější příznaky.

Příznaky mitochondriálních onemocnění

Klasifikace

Neexistuje jednotná klasifikace mitochondriálních onemocnění kvůli nejistotě ohledně podílu mutací jaderného genomu na jejich etiologii a patogenezi. Stávající klasifikace jsou založeny na dvou principech: účasti mutantního proteinu v oxidačních fosforylačních reakcích a tom, zda je mutantní protein kódován mitochondriální nebo jadernou DNA.

Klasifikace mitochondriálních onemocnění

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnostika mitochondriálních onemocnění

Morfologické studie mají zvláštní význam v diagnostice mitochondriální patologie. Vzhledem k jejich velké informativní hodnotě je často nutná biopsie svalové tkáně a histochemické vyšetření získaných biopsií. Důležité informace lze získat současným vyšetřením materiálu pomocí světelné a elektronové mikroskopie.

Diagnostika mitochondriálních onemocnění

[ 9 ], [ 10 ]

Léčba mitochondriálních onemocnění

Účinná léčba mitochondriálních onemocnění dosud zůstává nevyřešeným problémem. To je způsobeno několika faktory: obtížemi s včasnou diagnostikou, nedostatečným studiem jednotlivých článků patogeneze onemocnění, vzácností některých forem patologie, závažností stavu pacienta v důsledku multisystémové povahy léze, která komplikuje posouzení léčby, a absencí jednotného pohledu na kritéria účinnosti terapie. Metody lékové korekce jsou založeny na dosažených znalostech patogeneze jednotlivých forem mitochondriálních onemocnění.

Léčba mitochondriálních onemocnění