Klasifikace mitochondriálních onemocnění

Neexistuje jednotná klasifikace mitochondriálních onemocnění kvůli nejistotě ohledně podílu mutací jaderného genomu na jejich etiologii a patogenezi. Stávající klasifikace jsou založeny na dvou principech: účasti mutantního proteinu v oxidačních fosforylačních reakcích a tom, zda je mutantní protein kódován mitochondriální nebo jadernou DNA.

Na základě duality kódování mitochondriálních proteinů procesů tkáňového dýchání a oxidativní fosforylace (jaderné a čistě mitochondriální) se podle etiologického principu rozlišují 3 skupiny dědičných onemocnění.

• Mitochondriální onemocnění způsobená genovými mutacemi jaderné DNA:
  • defekty transportních substrátů;
  • vady užitných substrátů;
  • defekty enzymů Krebsova cyklu;
  • porucha oxidativní fosforylace;
  • poruchy dýchacího řetězce; o poruchy importu bílkovin.
• Mitochondriální onemocnění, která jsou založena na mutacích v mitochondriální DNA:
  • sporadické mutace;
  • bodové mutace strukturních genů;
  • bodové mutace syntetických genů.
• Mitochondriální onemocnění spojená s narušením intergenomických signálních účinků:
  • mnohočetné delece mitochondriální DNA, ale děděné autozomálně dominantním způsobem;
  • delece (snížení množství) mitochondriální DNA, děděné autozomálně recesivně.

Existují také získaná mitochondriální onemocnění spojená s vystavením toxinům, lékům a stárnutí.

Patogeneze mitochondriálních onemocnění je v současnosti poměrně dobře prozkoumána. Ve formě diagramu ji lze krok za krokem znázornit následovně: transport substrátů, jejich oxidace, Krebsův cyklus, fungování dýchacího řetězce, propojení tkáňového dýchání a oxidativní fosforylace. Transport substrátů se provádí pomocí speciálních transportních proteinů - translokáz, které přenášejí dikarboxylové kyseliny, ATP, ADP, ionty vápníku, glutamát atd. Hlavními substráty mitochondrií jsou pyruvát a mastné kyseliny, jejichž transport zajišťuje karnitin palmitoyltransferáza a karnitin.

Oxidace substrátů probíhá za účasti enzymů komplexu pyruvátdehydrogenázy, který se skládá ze 3 enzymů: pyruvátdehydrogenázy, lipoátacetyltransferázy a lipoamiddehydrogenázy za vzniku acetyl-CoA, který je součástí Krebsova cyklu. Využití mastných kyselin probíhá postupně v procesu beta oxidace. Během těchto reakcí se vytvořené elektrony přenášejí do dýchacího řetězce mitochondrií. V Krebsově cyklu dochází k úplnému rozkladu pyruvátu, což vede k tvorbě molekul NAD a FAD, které přenášejí své elektrony do dýchacího řetězce. Ten je tvořen 5 multienzymovými komplexy, z nichž 4 transportují elektrony a pátý katalyzuje syntézu ATP. Komplex dýchacího řetězce je pod dvojí kontrolou jaderného a mitochondriálního genomu.

Z hlediska patogeneze lze rozlišit 3 hlavní skupiny mitochondriálních onemocnění.

• Onemocnění oxidativních fosforylačních procesů.
• Onemocnění beta-oxidace mastných kyselin.
• Poruchy metabolismu pyruvátu a Krebsova cyklu.

Z hlediska vedoucí biochemické poruchy se mitochondriální onemocnění dělí do následujících skupin.

• Vady v transportu substrátu.
  • Deficit monokarboxytranslokázy.
  • Poruchy transportu karnitinu a acylkarnitinu (primární deficit svalového karnitinu, systémový deficit karnitinu, smíšené formy deficitu karnitinu, sekundární deficit karnitinu, deficit karnitinu palmitoyltransferázy 1 a 2, kombinovaný deficit karnitinu a karnitinu palmitoyltransferázy).
• Vady ve využití substrátu.
  • Vady oxidace pyruvátu:
    • nedostatek pyruvátdekarboxylázy;
    • deficit dihydrolipoyltransacetylázy;
    • deficit dihydrolipoyldehydrogenázy;
    • deficit pyruvátdehydrogenázy;
    • nedostatek pyruvátkarboxylázy;
    • deficit karnitin acetyltransferázy.
• Poruchy metabolismu volných mastných kyselin: poruchy beta-oxidace mastných kyselin.
• Poruchy dýchacího řetězce.
  • Defekty komplexu NADH:KoQ reduktázy (s normálními hladinami karnitinu a s deficitem karnitinu).
  • Defekty komplexu KoQ cytochromu b, cl-reduktázy (deficit KoQ-10, deficit proteinu Fe-S, deficit cytochromu b, kombinovaný deficit cytochromů b a cl).
  • Nedostatek cytochromu A, A3.
  • Nedostatek cytochromu a, a3 a b.
• Vady v ukládání a přenosu energie.
  • Poruchy oxidativní fosforylace s hypermetabolismem (Luftova choroba).
  • Poruchy oxidativní fosforylace bez hypermetabolismu.
  • Deficit mitochondriální ATPázy.
  • Deficit adenin nukleotid translokázy.

V současné době je přijatá klasifikace založena na etiologickém principu, přičemž v každé skupině je identifikováno několik podskupin onemocnění. Je to nejvíce opodstatněná klasifikace.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]