Klasifikace mitochondriálních onemocnění

Jednotná klasifikace mitochondriálních onemocnění neexistuje kvůli nejistotě příspěvku mutací jaderného genomu k jejich etiologii a patogenezi. Stávající klasifikace jsou založeny na dvou principech: účasti mutantního proteinu na oxidativní fosforylační reakci a zda je mutantní protein kódován mitochondriální nebo jadernou DNA.

O dualitě kódující mitochondriální proteiny procesy tkáně respirace a oxidativní fosforylace (zejména jaderné a mitochondriální) základě se izoloval 3 princip etiologické skupiny dědičných chorob.

• Mitochondriální onemocnění způsobené genovými mutacemi jaderné DNA:
  • vady v transportních substrátech;
  • vady v recyklačních substrátech;
  • defekty enzymů Krebsova cyklu;
  • narušení oxidativní fosforylace;
  • poruchy v respiračním řetězci; o vadách v importu bílkovin.
• Mitochondriální onemocnění, které jsou založeny na mutacích mitochondriální DNA:
  • sporadické mutace;
  • bodové mutace strukturních genů;
  • bodové mutace syntetických genů.
• Mitochondriální onemocnění spojená s narušením intergenomických signálních efektů:
  • více delecí mitochondriální DNA, ale zděděno autosomálním dominantním typem;
  • (snížení počtu) mitochondriální DNA, děděné autosomálně recesivním typem.

Existují také mitochondriální onemocnění spojená s expozicí toxinům, lékům a stárnutí.

Od této chvíle se docela dobře rozumí patogenezi mitochondriálních onemocnění. V systému může být reprezentován stupních následujícím způsobem: transport substrátů a jejich oxidaci, Krebsův cyklus, operace dýchací řetězec, párování tkáňové dýchání a oxidativní fosforylace. Dopravní substráty prostřednictvím speciálních transportních proteinů - translokázy, které nesou dikarboxylové kyseliny, ATP, ADP, vápník, glutamát, atd Hlavní substráty mitochondrií. - pyruvátem a mastných kyselin, které zajišťuje dopravu karnitinu palmitoyl-transferázy a karnitinu.

Oxidace substrátů dochází za účasti enzymů komplexu pyruvát dehydrogenázy sestávající ze tří enzymů: pyruvátdehydrogenázy, acetyl-lipoate a lipoamid dehydrogenasy za vzniku acetyl-CoA, který je obsažen v Krebsově cyklu. Využití mastných kyselin se vyskytuje v několika fázích během beta-oxidace. V průběhu těchto reakcí jsou generovány elektrony přeneseny do respiračního řetězce mitochondrií. Kompletní rozklad pyruvátu v Krebsově cyklu, se provádí, což vede ke vzniku molekuly NAD a FAD, přenos jeho elektrony do dýchacího řetězce. Ten tvoří 5 multienzymovým komplexy, z toho 4 nesou transport elektronů, a pátý katalyzuje syntézu ATP. Komplex dýchacího řetězce je pod dvojí kontroly jaderných a mitochondriálních genomů.

Z pohledu patogeneze existují 3 hlavní skupiny mitochondriálních onemocnění.

• Nemoci oxidačních fosforylačních procesů.
• Nemoci beta-oxidace mastných kyselin.
• Poruchy metabolismu pyruvátu a Krebsova cyklu.

Z hlediska vedoucího biochemického defektu jsou mitochondriální onemocnění rozděleny do následujících skupin.

• Poruchy transportního substrátu.
  • Nedostatek monokarboxylové translokázy.
  • Porušení dopravní karnitin-acylkarnitinů (primární svalová deficit karnitinu, systémový nedostatek karnitinu, smíšené formy deficitu karnitinu, sekundární deficitu karnitinu selhání karnitpalmitoiltransferazy 1 a 2, v kombinaci deficience karnitinu a karnitinpalmitoyltransferázy).
• Vady při použití substrátů.
  • Vady oxidace pyruvátu:
    • nedostatečnost pyruvát dekarboxylázy;
    • nedostatečnost dihydrolipoyltransetylázy;
    • nedostatečnost dihydrolipoyldehydrogenázy;
    • nedostatečnost pyruvát dehydrogenázy;
    • nedostatečnost pyruvátkarboxylázy;
    • nedostatek karnitin-acetyltransferázy.
• Poruchy metabolismu volných mastných kyselin: defekty beta-oxidace mastných kyselin.
• Poruchy v respiračním řetězci.
  • Poruchy NADH: Komplex KoQ-reduktázy (s normální karnitinovou a karnitinovou nedostatečností).
  • Vady KoQ cytochrom b, (nedostatek selhání KoQ-10 deficit Fe-S-proteinu cytochromu b, cytochrom b kombinovaného deficitu a Cl) cl-reduktázy komplex.
  • Nedostatek cytochromu a, a3.
  • Nedostatek cytochromu a, a3 a b.
• Vady v akumulaci a přenosu energie.
  • Poruchy oxidativní fosforylace s hypermetabolismem (Luftova choroba).
  • Poruchy oxidativní fosforylace bez hypermetabolismu.
  • Nedostatek mitochondriální ATPázy.
  • Nedostatečná adeninová nukleotidová translokáza.

V současné době je klasifikace založena na etiologickém principu s přidělením několika podskupin nemocí v každé skupině. To je nejvíce rozumné.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]