Mitochondriální choroby

Mitochondriální onemocnění jsou velká heterogenní skupina dědičných onemocnění a patologických stavů způsobených strukturálními poruchami, mitochondriálními funkcemi a tkáním. Podle zahraničních vědců je incidence těchto onemocnění u novorozenců 1: 5000.

Kód ICD-10

Metabolické poruchy, třída IV, E70-E90.

Studie o povaze těchto patologických stavů byla zahájena v roce 1962, kdy skupina výzkumníků popsala pacientku 30 let s hypermetabolismem bez štítné žlázy, svalovou slabostí a vysokou hladinou bazálního metabolismu. Bylo navrženo, že tyto změny souvisejí s narušením procesů oxidační fosforylace v mitochondriích svalové tkáně. V roce 1988 uvedli další vědci poprvé detekci mutace v mitochondriální DNA (mtDNA) u pacientů s myopatií a optickou neuropatií. Po 10 letech byly nalezeny mutace nukleárních genů kódujících komplexy respiračního řetězce u malých dětí. Tak vznikla nová struktura struktury dětských onemocnění: mitochondriální patologie, mitochondriální myopatie, mitochondriální encefalomyopatie.

Mitochondrie jsou intracelulární organely přítomné ve formě několika stovek kopií ve všech buňkách (kromě erytrocytů) a produkující ATP. Velikost mitochondrií je 1,5 μm, šířka je 0,5 μm. Jejich obnovení probíhá nepřetržitě v celém buněčném cyklu. Organellum má 2 membrány - vnější a vnitřní. Z vnitřních membrán směrem dovnitř, nazývaných cristae. Vnitřní prostor vyplňuje matrici - hlavní homogenní nebo jemnozrnnou látku buňky. Obsahuje kruhovou molekulu DNA, specifickou RNA, granule soli vápníku a hořčíku. Na vnitřní membráně jsou fixovány enzymy podílející se na oxidativní fosforylaci (komplex cytochromu b, c, a a a3) a přenos elektronů. Tato konverzní membrána energie, která přeměňuje chemickou energii oxidace substrátu v oblasti energetiky, která se akumuluje ve formě ATP, kreatinfosfátu, a jiní. Koncentrované vnější membrány enzymy podílející se na dopravní a mastné oxidaci kyseliny. Mitochondrie jsou schopny samoreprodukce.

Hlavní funkcí mitochondrií je aerobní biologická oxidace (tkáňové dýchání pomocí kyslíkové buňky) - systém pro využití energie organických látek s jeho fázovým uvolňováním v buňce. V procesu tkáňového dýchání se vodíkové ionty (protony) a elektrony postupně přenášejí různými sloučeninami (akceptory a dárci) na kyslík.

V procesu katabolismu aminokyselin, sacharidů, tuků, glycerol vzniku oxidu uhličitého, vody, acetyl-CoA, pyruvátu, oxalacetátu, ketoglutarátu, které pak vstupují do Krebsova cyklu. Vznikající vodíkové ionty jsou akceptovány nukleotidy adeninových nukleotidů-adenin (NAD ⁺ ) a flavin (FAD ⁺ ). Obnovené koenzymy NADH a FADH jsou oxidovány v respiračním řetězci, který je reprezentován pěti respiračními komplexy.

Během přenosu elektronů je energie uložena ve formě ATP, kreatinfosfátu a dalších makroergických sloučenin.

Respirační řetězec je reprezentován 5 proteinovými komplexy, které provádějí celý komplexní proces biologické oxidace (tabulka 10-1):

• První komplex je NADH-ubichinon reduktáza (tento komplex se skládá z 25 polypeptidů, jejichž syntéza je 6 kódována mtDNA);
• 2. Komplex - sukcinát-ubichinon-oxidoreduktáza (sestává z 5-6 polypeptidů, včetně sukcinát dehydrogenázy, je kódována pouze mtDNA);
• 3. Komplexní - cytochromová C-oxidoreduktáza (přenáší elektrony z koenzymu Q na komplex 4, sestává z 9-10 proteinů, syntéza jednoho z nich je kódována mtDNA);
• Čtvrtý komplex - cytochrom oxidáza [sestává z 2 cytochromů (a a a3), kódovaných mtDNA];
• 5. Komplex je mitochondriální H ⁺ -ATPáza (sestává z 12-14 podjednotek, provádí syntézu ATP).

Kromě toho elektrony ze 4 mastných kyselin, které procházejí beta-oxidací, přenášejí protein nesoucí elektrony.

Dalším důležitým procesem v mitochondriích je beta-oxidace mastných kyselin, která vede k tvorbě esterů acetyl-CoA a karnitinu. V každém cyklu oxidace mastných kyselin se vyskytují 4 enzymatické reakce.

První stupeň je poskytován acyl-CoA dehydrogenázami (krátkodobým, středním a dlouhým řetězcem) a 2 nosiči elektronů.

V roce 1963 bylo zjištěno, že mitochondrie mají svůj vlastní jedinečný genom, zděděný z mateřské linie. To představuje pouze malou prstencovou délky chromozomu 16569 bp, kódující 2 ribozomální RNA, transferová RNA 22 a 13 podjednotky enzymu komplexy elektronový dopravní řetěz (sedm z nich se vztahují ke komplexu 1, jeden - na komplexní 3, tři - ke komplexu 4, dva - do komplexu 5). Většina mitochondriálních proteinů podílejících se na oxidativní fosforylace procesech (70), kódované jaderné DNA, a pouze 2% (13 polypeptidy), jsou syntetizovány v mitochondriální matrix pod kontrolou strukturních genů.

Struktura a funkce mtDNA se liší od nukleárního genomu. Nejprve neobsahuje introny, které poskytují vysokou hustotu genů ve srovnání s jadernou DNA. Za druhé, většina mRNA neobsahuje 5'-3'-netranslatované sekvence. Za třetí, mtDNA má D-smyčku, což je její regulační oblast. Replikace je dvoustupňový proces. Byly také odhaleny rozdíly v genetickém kódu mtDNA z jaderné energie. Zvláště je třeba poznamenat, že existuje velký počet kopií prvního. Každá mitochondrie obsahuje od 2 do 10 kopií nebo více. Vzhledem k tomu, že buňky mohou být složeny ze stovek nebo tisíců mitochondrií, může existovat až do výše 10 tisíc. MtDNA kopií. To je velmi citlivý na mutace a jsou nyní identifikovány tři typy změn: bodové mutace kódující protein geny mtDNA (mit- mutace) bodové mutace mtDNA tRNA genů (sy / 7-mutace) a mtDNA větších změn (p mutace).

Normálně je celkový buněčný genotyp mitochondriálního genomu totožný (homoplasmus), nicméně, pokud dojde k mutaci, část genomu zůstává stejná a druhá je změněna. Tento jev se nazývá heteroplasmie. Výskyt mutantního genu nastává, když počet mutací dosáhne určité kritické úrovně (prahu), po které dochází k porušení procesů buněčné bioenergetiky. To vysvětluje skutečnost, že s minimálními porušeními budou nejvíce trpět orgány a tkáně nejvíce závislé na energii (nervový systém, mozek, oči, svaly).

Symptomy mitochondriálních onemocnění

Mitochondriální nemoci jsou charakterizovány výraznou rozmanitostí klinických projevů. Vzhledem k tomu, že nejvíce volatilní systémy - svalové a nervové systémy, jsou ovlivněny především, takže se objevují nejcharakterističtější příznaky.

Symptomy mitochondriálních onemocnění

Klasifikace

Jednotná klasifikace mitochondriálních onemocnění neexistuje kvůli nejistotě příspěvku mutací jaderného genomu k jejich etiologii a patogenezi. Stávající klasifikace jsou založeny na dvou principech: účasti mutantního proteinu na oxidativní fosforylační reakci a zda je mutantní protein kódován mitochondriální nebo jadernou DNA.

Klasifikace mitochondriálních onemocnění

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Diagnostika mitochondriálních onemocnění

Morfologické studie v diagnostice mitochondriální patologie jsou zvláště důležité. Vzhledem k velkému informativnímu významu je často nutné provést biopsii svalové tkáně a histochemické vyšetření získaných vzorků biopsie. Důležité informace lze získat současným vyšetřením materiálu světelnou a elektronovou mikroskopií.

Diagnostika mitochondriálních onemocnění

[9], [10]

Léčba mitochondriálních onemocnění

Dosavadní účinná léčba mitochondriálních onemocnění zůstává nevyřešeným problémem. To je způsobeno několika faktory: obtíže při včasné diagnózy, špatná znalost patogeneze některých chorob, některých vzácných forem onemocnění, závažnosti stavu pacientů v důsledku multisystem zapojení, díky kterému je obtížné odhadnout ošetření, nedostatek společného pohledu na kritéria účinnosti léčby. Způsoby korekce drog na základě získaných znalostí o patogenezi některých forem mitochondriálních onemocnění.

Léčba mitochondriálních onemocnění