Dnavá nefropatie

Termín dnavá nefropatie zahrnuje různé formy poškození ledvin způsobené poruchami metabolismu purinů a dalšími metabolickými a cévními změnami charakteristickými pro dnu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Dna postihuje 1–2 % populace, většinou muže, přičemž poškození ledvin se vyvine u 30–50 % pacientů s dnou. Při přetrvávajícím asymptomatickém zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi nad 8 mg/dl se riziko vzniku chronického selhání ledvin zvyšuje 3–10krát. U každého 4. pacienta s dnou se vyvine terminální chronické selhání ledvin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogeneze

Hlavní patogenetické mechanismy dnavé nefropatie jsou spojeny se zvýšenou syntézou kyseliny močové v těle a také s rozvojem nerovnováhy mezi procesy tubulární sekrece a reabsorpce urátů. Hyperprodukce kyseliny močové je způsobena deficitem hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy. Ta je řízena geny lokalizovanými v chromozomu X, což vysvětluje, proč dna postihuje převážně muže. Úplný deficit hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy vede k Lesch-Nyhanovu syndromu, charakterizovanému časným a obzvláště těžkým průběhem dny. Hyperurikémii způsobuje také zvýšená intracelulární destrukce ATP - defekt charakteristický pro glykogenozu (typ I, III, V), vrozenou intoleranci fruktózy a chronický alkoholismus.

Zároveň je u většiny pacientů s primární dnou diagnostikována dysfunkce renálních tubulů: snížená sekrece, zvýšené různé fáze reabsorpce. Důležitou roli v patogenezi hraje porucha tubulární acidogeneze, která podporuje krystalizaci urátů v moči, což vede k tvorbě moči s trvale kyselou reakcí (pH

Poškozující účinek hyperurikosurie na ledviny vede k urátové nefrolitiáze se sekundární pyelonefritidou, poškození intersticiální tkáně ledvin uráty s rozvojem chronické tubulointersticiální nefritidy (CTIN) a akutnímu selhání ledvin v důsledku intratubulární obstrukce krystaly kyseliny močové (akutní nefropatie kyseliny močové). Hyperurikémie, v důsledku aktivace renálního systému RAAS a cyklooxygenázy-2, zvyšuje produkci reninu, tromboxanu a proliferačního faktoru buněk hladkého svalstva cév. V důsledku toho se rozvíjí aferentní arteriolopatie s renální hypertenzí a následnou glomerulosklerózou. Abdominální typ obezity, hyperlipidemie s inzulínovou rezistencí a hyperfosfatemie charakteristická pro dnu přispívají k rozvoji těžké aterosklerózy ledvinových tepen s renovaskulární hypertenzí, tvorbě bilaterálních medulárních cyst ledvin a přidání urátové vápenaté nefrolitiázy.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomy dnavá nefropatie

Mezi příznaky dnavé nefropatie patří rozvoj akutní artritidy na pozadí jasných známek metabolického syndromu. Klinicky je diagnóza „dnavé nefropatie“ nejpravděpodobnější při přítomnosti známek alimentární obezity abdominálního typu v kombinaci s objemově závislou hypertenzí, aterogenní hyperlipidemií, hyperinzulinémií a mikroalbuminurií.

Urátová nefrolitiáza je obvykle charakterizována bilaterálními lézemi, častými recidivami tvorby kamenů a někdy i korálovou nefrolitiázou. Urátové kameny jsou rentgenově průhledné a lépe se vizualizují echograficky. Mimo ataku často chybí změny v analýze moči. U renální koliky se detekuje hematurie a urátová krystalurie. U prodloužené renální koliky vede nefrolitiáza někdy k atace sekundární pyelonefritidy, postrenálnímu akutnímu selhání ledvin; při dlouhodobém průběhu k hydronefrotické transformaci ledviny, pyonefróze.

Chronická tubulointersticiální nefritida je charakterizována přetrvávajícím močovým syndromem, často kombinovaným s arteriální hypertenzí. Proteinurie nepřesahující 2 g/l je u více než poloviny pacientů doprovázena mikrohematurií. Kameny obvykle nejsou detekovány, ale jsou zaznamenány epizody makrohematurie s přechodnou oligurií a azotemií, vyvolané dehydratací a respiračními onemocněními. U 1/3 pacientů jsou detekovány bilaterální medulární cysty (průměr 0,5-3 cm). Typické je časné přidání hypostenurie a nykturie, stejně jako hypertenze s glomerulosklerózou. Arteriální hypertenze je obvykle kontrolována. Vývoj obtížně kontrolovatelné hypertenze naznačuje progresi glomerulosklerózy a nefroangiosklerózy nebo vznik aterosklerotické stenózy renální tepny.

Akutní nefropatie kyseliny močové se projevuje náhle oligurií, tupou bolestí v dolní části zad s dysurií a makrohematurií, často v kombinaci s atakou dnavé artritidy, hypertenzní krizí, atakou ledvinové koliky. Oligurie je doprovázena uvolňováním červenohnědé moči (urátová krystalurie). Současně je koncentrační schopnost ledvin relativně zachována, vylučování sodíku močí se nezvyšuje. Následně se oligurie rychle mění v anurii. Se zhoršením intratubulární obstrukce tvorbou četných urátových kamenů v močových cestách a v močovém měchýři se azotémie zvyšuje obzvláště rychle, což z této varianty činí urgentní formu náhle se vyskytující dnavé nefropatie.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Formuláře

Dnavá nefropatie se dělí na následující klinické formy:

• urátová nefrolitiáza;
• chronická tubulointersticiální nefritida;
• akutní nefropatie způsobená kyselinou močovou.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika dnavá nefropatie

Pacienti s dnou často trpí abdominální obezitou.

Laboratorní diagnostika dnavé nefropatie

Laboratorní diagnostika dnavé nefropatie je založena na diagnostice poruch metabolismu kyseliny močové: detekce hyperurikémie (>7 mg/dl), hyperurikosurie (>1100 mg/den), intracelulárních krystalů kyseliny močové v synoviální tekutině.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentální diagnostika dnavé nefropatie

Krystaly kyseliny močové jsou detekovány v obsahu tofů pomocí polarizační mikroskopie.

Diferenciální diagnostika dnavé nefropatie

Je nutné rozlišovat mezi dnou a sekundární hyperurikémií. Jsou známa následující onemocnění, často doprovázená poruchami metabolismu purinů:

• chronická intoxikace olovem (olověná nefropatie);
• chronické zneužívání alkoholu;
• analgetická nefropatie;
• rozsáhlá psoriáza;
• sarkoidóza;
• beryllióza;
• hypotyreóza;
• myeloproliferativní onemocnění;
• polycystická choroba;
• cystinóza.

Sekundární hyperurikémii vyvolanou léky je také třeba odlišit od primární dny. Mezi léky, které zadržují kyselinu močovou v ledvinách, patří:

• thiazidová a kličková diuretika;
• salicyláty;
• NSAID;
• kyselina nikotinová;
• ethambutol;
• cyklosporin;
• cytostatika;
• antibiotika.

Zvláštní význam je přikládán diagnóze chronického selhání ledvin (dnavá „maska“ urémie), která výrazně narušuje renální eliminaci kyseliny močové.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Léčba dnavá nefropatie

Léčba dnavé nefropatie (akutní forma) se provádí v souladu se zásadami léčby akutního selhání ledvin způsobeného akutní intratubulární obstrukcí (viz akutní selhání ledvin ). Při absenci anurie a příznaků ureterální obstrukce uráty (posternální akutní selhání ledvin) se používá konzervativní léčba. Používá se kontinuální intenzivní infuzní terapie (400-600 ml/h), včetně:

• izotonický roztok chloridu sodného;
• 4% roztok hydrogenuhličitanu sodného;
• 5% roztok dextrózy;
• 10% roztok mannitolu (3–5 ml/kg/h);
• furosemid (až 1,5–2 g/den, v rozdělených dávkách).

V tomto případě je nutné udržovat diurézu na úrovni 100-200 ml/h a pH moči vyšší než 6,5, což zajišťuje rozpouštění urátů a vylučování kyseliny močové. Současně se alopurinol předepisuje v dávce 8 mg/(kg x den). Pokud se z indikované terapie nedostaví účinek do 60 hodin, je pacient převeden na akutní hemodialýzu.

Léčba dnavé nefropatie (chronická forma) je složitá a zahrnuje řešení následujících problémů:

• korekce poruch metabolismu purinů;
• korekce metabolické acidózy a pH moči;
• normalizace krevního tlaku;
• korekce hyperlipidemie a hyperfosfatemie;
• léčba komplikací (především chronické pyelonefritidy).

Dieta je nízkopurinová, nízkokalorická; měla by být kombinována s dostatkem alkalických nápojů. Dlouhodobé dodržování takové diety snižuje hladinu kyseliny močové v krvi o 10 % (urikosurie - o 200-400 mg/den), pomáhá normalizovat tělesnou hmotnost, hladinu lipidů a fosfátů v krvi a také metabolickou acidózu. U dnavé nefropatie ve stádiu chronického selhání ledvin by měla být používána dieta s nízkým obsahem bílkovin.

Alopurinol snižuje produkci urátů a hladinu kyseliny močové v krvi inhibicí enzymu xanthinoxidázy. Podporuje rozpouštění urátů. Kromě kontroly metabolismu purinů vede xanthinoxidáza k tvorbě volných radikálů, které poškozují cévní endotel. Hypourikemický účinek alopurinolu koreluje s jeho nefroprotektivním účinkem spojeným se snížením proteinurie, produkce reninu, volných radikálů, a také se zpomalením glomerulosklerózy a nefroangiosklerózy.

Indikace pro použití alopurinolu:

• asymptomatická hyperurikemie kombinovaná s hyperurikosurií více než 1100 mg/den;
• dnavá chronická tubulointersticiální nefritida;
• urátová nefrolitiáza;
• Prevence akutní nefropatie způsobené kyselinou močovou u pacientů s rakovinou a její léčba.

Denní dávka alopurinolu (200 až 600 mg/den) závisí na závažnosti hyperurikémie. Vzhledem k možnosti exacerbace dnavé artritidy je vhodné zahájit léčbu alopurinolem v nemocnici a kombinovat lék s NSAID nebo kolchicinem (1,5 mg/den) po dobu 7–10 dnů. V prvních týdnech léčby urátové nefrolitiázy alopurinolem je vhodné jej kombinovat s léky, které zvyšují rozpustnost urátů v moči (magurlit, hydrogencitrát draselno-sodný, hydrogenuhličitan draselný, acetazolamid). U chronické tubulointersticiální nefritidy se dávka alopurinolu snižuje s klesajícím objemovým tlakem a je kontraindikován u těžkého chronického selhání ledvin. Alopurinol zesiluje účinek nepřímých antikoagulancií.

Uricosurické léky korigují hyperurikémii zvýšením vylučování kyseliny močové močí. Používají se při asymptomatické hyperurikémii, dnavé chronické tubulointersticiální nefritidě. Tyto léky jsou kontraindikovány při hyperurikosurii, urátové nefrolitiáze, chronickém selhání ledvin. Nejčastěji se používá probenecid (počáteční dávka 0,5 g/den), sulfinpyrazon (0,1 g/den), benzobromaron (0,1 g/den). Možná je kombinace alopurinolu s benzobromaronem nebo sulfinpyrazonem. Losartan má také urikosurický účinek.

Citrátové směsi (hydrogencitrát draselný-sodný, magurlit, blemaren) korigují metabolickou acidózu, zvyšují pH moči na 6,5-7 a tím rozpouštějí malé urátové kameny. Jsou indikovány při urátové nefrolitiáze. Hydrogencitrát draselný-sodný nebo magurlit se užívají před jídlem 3-4krát denně (denní dávka 6-18 g). Během léčby je nutné neustálé sledování pH moči, protože její prudká alkalizace může vést ke krystalizaci fosfátů. Citrátové směsi jsou kontraindikovány při chronickém selhání ledvin, aktivní pyelonefritidě a měly by být používány s opatrností při hypertenzi (obsahují hodně sodíku). Citrátové směsi jsou neúčinné u velkých kamenů, pokud je indikována vzdálená litotripsie nebo pyelolitotomie.

Antihypertenziva

Úkolem hypotenzní terapie u dnavé nefropatie je zajištění nefroprotektivního a kardioprotektivního účinku. Při léčbě by se neměly používat léky, které zadržují kyselinu močovou (thiazidová a kličková diuretika) a zhoršují hyperlipidemii (neselektivní beta-blokátory). Léky volby jsou ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotenzin II a blokátory kalciových kanálů.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Hypolipidemické léky

Statiny (lovastatin, fluvastatin, pravastatin) se používají u pacientů s dnou s hladinami LDL > 130 mg/dl. Při kombinaci statinů s ACE inhibitory se zesilují hypolipidemické a hypotenzní účinky a snižuje se riziko úmrtí na akutní infarkt myokardu snížením koncentrace C-reaktivního proteinu v krvi a zpomalením hypertrofie levé komory. Nefroprotektivní účinek statinů se také zvyšuje při kombinaci s ACE inhibitory, čímž se snižuje proteinurie a stabilizuje CF.

Předpověď

Urátová nefrolitiáza a dnavá chronická tubulointersticiální nefritida se obvykle vyskytují v jedné ze fází dlouhodobého průběhu chronické tofové dny s atakami dnavé artritidy a vyznačují se dlouhým průběhem. Ve 30–40 % případů je nefropatie prvním příznakem renální „masky“ dny nebo se vyvíjí na pozadí atypického kloubního syndromu pro dnu (léze velkých kloubů, polyartritida, artralgie). Urátová nefrolitiáza je často charakterizována recidivujícím průběhem s opakovanými epizodami postrenálního akutního selhání ledvin. Akutní nefropatie kyseliny močové je charakterizována reverzibilním cyklickým průběhem, typickým pro akutní selhání ledvin způsobené akutní intratubulární obstrukcí. Dnavá chronická tubulointersticiální nefritida je obvykle latentní nebo subklinická. Mezi rizikové faktory pro rozvoj chronického selhání ledvin u dny patří:

• přetrvávající arteriální hypertenze;
• proteinurie více než 1 g/l;
• přidání chronické pyelonefritidy;
• vysoký věk pacienta s dnou.

Dnavá nefropatie se často vyvine v chronické selhání ledvin. Průměrná doba tohoto přechodu je 12 let.

[ 37 ], [ 38 ]