B-buněčný lymfoplasmacytický lymfom Waldenström

Z kategorie maligních lymfoproliferativních (imunoproliferativních) onemocnění je lymfoplazmocytární lymfom neboli Waldenströmova makroglobulinémie buněčný novotvar malých B-lymfocytů - B-buněk, které zajišťují ochranné funkce lymfatického systému a humorální imunitu organismu. Diagnóza by měla být stanovena až po vyloučení všech ostatních malých B-buněčných lymfomů. Waldenströmovu makroglobulinémii popsal v roce 1944 Jan G. Waldenstrom, který u dvou pacientů uvedl neobvyklé projevy krvácení z lymfadenopatie, anémii, zvýšenou sedimentaci, hyperviskozitu a hypergamaglobulinémii. [1], [2]

Epidemiologie

Tento typ lymfomu je vzácná, indolentní hematologická malignita a klinické statistiky odhadují jeho výskyt v této skupině onemocnění asi na 2 %. Mužských pacientů je navíc téměř dvakrát více než žen.

Podle některých zpráv je frekvence ročních případů lymfoplazmocytárního lymfomu v Evropě jeden na 102 tisíc lidí a ve Spojených státech - jeden na 260 tisíc. [3] 

Příčiny lymfoplasmacytický lymfom

K dnešnímu dni zůstává etiologie většiny rakovin neznámá, ale výzkum genetického základu některých z nich pokračuje. Studiem příčin maligních onemocnění  plazmatických buněk , včetně B-buněčného lymfoplazmocytárního lymfomu -  Waldenströmovy  makroglobulinémie, vědci zjistili souvislost mezi patologickou proliferací (dělením buněk) B - lymfocytů  v pozdní fázi jejich diferenciace s přítomností určitých molekulárních genové poruchy, které mění základní buněčné funkce. 

U pacientů s Waldenströmovou makroglobulinémií byly odhaleny změny některých genů - somatické mutace, tedy postihující pouze tkáně s poškozením genů samostatné klonální populace buněk a tvořící varianty jejich genomu, které vedou k cyklickým a strukturálním poruchám buněčné úrovni.

V prvé řadě jde o somatické mutace genu MYD88 (L265P) a CXCR4, který kóduje cytosolový protein důležitý pro vrozenou a adaptivní imunitní odpověď: jako adaptér zajišťuje signalizaci prozánětlivého mediátoru IL-1 (interleukin-1) a Toll-like buňky.receptory, které aktivují imunitní odpověď. V důsledku somatické mutace dochází k anomáliím polypeptidového řetězce dané molekuly proteinu, jejímu strukturnímu základu. [4]

Rizikové faktory

Kromě obecných rizikových faktorů (vystavení zvýšené hladině záření, karcinogenním chemikáliím atd.) jsou prediktory zvýšené pravděpodobnosti rozvoje Waldenströmovy makroglobulinémie jako lymfoproliferativního onemocnění nízkého stupně:

• stáří (nad 65 let);
• přítomnost příbuzných s touto diagnózou, stejně jako s B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií;
• chronická  hepatitida C ;
• anamnéza benigní monoklonální gamapatie, idiopatické hematologické onemocnění, jehož podstatou je produkce abnormálně změněných gamaglobulinů typu M lymfocytárními plazmocyty;
• autoimunitní onemocnění, zejména  Sjögrenův syndrom .

Patogeneze

Při kontaktu s antigenem nebo stimulací z T-lymfocytů se část B-lymfocytů mění v plazmatické buňky - lymfocytární plazmocyty, které po určitých přeměnách začnou produkovat ochranné globulární proteiny, tedy gamaglobuliny (imunoglobuliny nebo protilátky).

Patogeneze lymfoplasmacytického lymfomu/Waldenströmovy makroglobulinémie spočívá v hyperproliferaci B buněk, přebytku normální hladiny klonu lymfocytárních plazmatických buněk a přebytku jimi produkovaného imunoglobulinu M (IgM), nazývaného také monoklonální imunoglobulin nebo M. -protein. Je to hlavní pentamerní protilátka s vysokou molekulovou hmotností produkovaná po počátečním napadení specifickými bakteriálními nebo virovými antigeny. [5]

Téměř všechny příznaky tohoto onemocnění jsou spojeny s projevy aktivity M-proteinu, které mohou narušit reologické vlastnosti krve, zvýšit její viskozitu; impregnují lymfoidní a myeloidní tkáně kostní dřeně, hromadí se v periferních lymfoidních tkáních (s tvorbou pomalu rostoucích neoplazií, které mohou vyvíjet tlak na okolní orgány, nervová vlákna nebo cévy).

Ačkoli chronická lymfocytární leukémie, Waldenströmova makroglobulinémie nebo lymfoplazmocytární lymfom a  mnohočetný myelom  jsou samostatná onemocnění, všechny jsou způsobeny zvýšenou proliferací B-lymfocytů.

Symptomy lymfoplasmacytický lymfom

První příznaky onemocnění jsou nespecifické a mohou se projevovat slabostí a únavou (v důsledku rozvoje normochromní anémie), hubnutím, dušností, nočním hyperhidrózou a recidivujícími nízkými horečkami.

Navíc v počáteční fázi onemocnění dochází k poruše citlivosti rukou a nohou, dochází k periferní neuropatii (necitlivost nebo brnění v chodidlech a nohou), objevují se drobné fokální krvácení kožních kapilár (purpura), stejně jako studená kopřivka (v důsledku tvorby a agregace abnormálních kryoglobulinových proteinů v séru).

Příznaky spojené se syndromem hyperviskozity zahrnují bolesti hlavy a závratě, poškození sítnice a rozmazané vidění, tinitus a ztrátu sluchu, křeče, bolesti svalů, vysoký krevní tlak, spontánní krvácení z nosu a krvácení z dásní. U žen je možné děložní krvácení.

Také pozorováno: zvýšení lymfatických uzlin (lymfadenopatie); zvětšení sleziny (splenomegalie); srdeční selhání s kardialgií a srdeční arytmií. Ačkoli viscerální infiltrace je vzácná, může být postižen žaludek a střeva, což vede k průjmu (často s tukovou stolicí). [6], [7]

Formuláře

Klasifikace nádorů hematopoetické a lymfoidní tkáně Světové zdravotnické organizace z roku 2017 stanoví čtyři diagnostická kritéria pro Waldenströmovu makroglobulinémii, včetně:

• Přítomnost monoklonální IgM gamapatie
• Infiltrace kostní dřeně malými lymfocyty vykazující plazmocytoidní nebo plasmatickou diferenciaci
• Infiltrace kostní dřeně s intertrabekulární strukturou
• Imunofenotyp podporující Waldenströmovu makroglobulinémii, která zahrnuje povrchové IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabilní CD5, CD10-, CD23-, CD103- a CD108-

Komplikace a důsledky

U pacientů s lymfoplasmacytickým lymfomem se vyvinou komplikace a následky ve formě:

• snížení imunity;
• nedostatečnost kostní dřeně s porušením jejích hematopoetických funkcí a rozvojem anémie;
• nedostatek takových vytvořených krevních elementů, jako jsou erytrocyty, leukocyty, krevní destičky;
• poškození struktur gastrointestinálního traktu s chronickým průjmem a poruchou střevní absorpce (malabsorpční syndrom);
• zánět stěn krevních cév (komplexní imunitní vaskulitida);
• zvýšená křehkost kostí (osteoporóza);
• poruchy zraku a sluchu;
• sekundární  amyloidóza  vnitřních orgánů;
• progrese do paraproteinemické hemoblastózy ve formě mnohočetného myelomu;
• transformace na vysoce maligní typ lymfomu – difuzní velkobuněčný B-lymfom.

Diagnostika lymfoplasmacytický lymfom

Diagnóza lymfoplazmocytárního lymfomu/Waldenströmovy makroglobulinémie je obvykle obtížná kvůli absenci specifických morfologických, imunofenotypových nebo chromozomálních změn. Tento nedostatek umožňuje odlišit toto onemocnění od jiných malých B-buněčných lymfomů na základě vyloučení. [8], 

Kromě posouzení stávajících příznaků jsou pro diagnostiku lymfoplazmocytárního lymfomu nutné obecné a biochemické krevní testy, koagulogram,  imunoelektroforéza krevních bílkovin  se stanovením hladiny  imunoglobulinu M v krvi ; obecný rozbor moči. [9]

Je nutná biopsie kostní dřeně, ke které se provádí její punkce.

Provádí se instrumentální diagnostika: ultrazvuk lymfatických uzlin a sleziny, RTG kostí, CT hrudníku a dutiny břišní, oftalmoskopie.

Diferenciální diagnostika

Lymfoplazmocytární lymfom je považován za vylučující diagnózu, proto se diferenciální diagnostika provádí s B-buněčnou chronickou lymfocytární leukémií, mnohočetným myelomem, folikulárním lymfomem, různými subtypy non-Hodgkinského lymfomu, plazmocytomem, reaktivní plazmocytózou, angiofolikulární lymfoidní hyperplazií (Castlemanova choroba), atd.

Léčba lymfoplasmacytický lymfom

Je třeba mít na paměti, že Waldenströmova makroglobulinémie nebo lymfoplazmocytární lymfom může být po mnoho let asymptomatická a může být diagnostikována zvýšením hladiny M-proteinu v krvi.

Pokud není příznak, provádí se aktivní sledování s pravidelnými vyšetřeními a testy.

Na základě existujících příznaků a výsledků laboratorních vyšetření se rozhodne o zahájení terapie, která závisí na mnoha faktorech (například věk, progrese onemocnění atd.).

Prvotní léčba pacientů s tímto typem lymfomu je dle protokolu obvykle kombinací radioterapie a chemoterapie se zavedením cytostatik, např.  cyklofosfamidu , doxorubicinu, vinkristinu, ale i kortikosteroidů – metprednisolonu nebo dexamethasonu (Dexason)..

Byla prokázána účinnost chemoterapeutických léků ze skupiny monoklonálních protilátek, zejména  Rituximabu . [10]

V případech generalizovaného onemocnění se Rituximab používá v kombinaci s protinádorovými nukleosidovými analogy (pentostatin, kladribin). U pomalu progredujícího onemocnění s nízkou hladinou monoklonálního imunoglobulinu M se kromě Rituximabu používá cytostatikum Chlorambucil (Leukeran). [11]

Ke snížení viskozity krve a stabilizaci hladiny jejích vytvořených prvků  se používá terapeutická hemaferéza .

Při kriticky nízké hladině protilátek v krvi - aby se zabránilo souběžným reinfekcím - se provádí imunoglobulinová substituční terapie.

Podle onkohematologů i přes to, že léčba může vést k ústupu onemocnění, u většiny pacientů dochází k jeho relapsu. Pokud se objeví dříve než za 24 měsíců, lze použít protinádorový lék, jako je Ibrutinib (ve formě tablet). S pozdějšími relapsy se léčba provádí podle původního schématu. [12]..  [13]_ [14]

Prevence

Specialisté stanovují prognózu výsledku lymfoplazmocytárního lymfomu podle mezinárodního prognostického systému pro hodnocení hlavních parametrů: věku pacienta a sérových hladin hemoglobinu, krevních destiček, beta-2-mikroglobulinu a monoklonálního imunoglobulinu. [15], [16]

Průměrná míra přežití u této diagnózy je asi pět let, ale téměř 40 % pacientů žije deset a více let.