Rituximab

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti CD20 antigenu B buněk (rituximab, MabThera). Rituximab byl používán od roku 1997 k léčbě B-buněčných nehodgkinských lymfomů, stejně jako jiných lymfomů, které jsou rezistentní na standardní terapii.

B-lymfocyty imunitního systému buňky se podílejí na rozvoji a udržování adaptivní imunity, které jsou vytvořeny z hematopoetických prekurzorových buněk v kostní dřeni po celý život člověka. B lymfocyty exprimují membránové receptory, včetně autoreaktivních, a jsou zapojeny do udržování imunologické tolerance k vlastním antigenům (autoantigeny). Vady tolerance B-buněk, které se projevují zejména v rozporu repertoáru autoreaktivních B-buněk vede k syntéze protilátky. Avšak důležitost B lymfocytů ve vývoji autoimunitních onemocnění není omezena na syntézu autoprotilátek. Bylo zjištěno, že B-buňky (a T-buňky), se zapojením a regulace imunitní odpovědi jako obvykle, a na pozadí imunitou procesů, tedy, B-buňky mohou být slibné terapeutické „cíle“ u revmatoidní artritidy a dalších autoimunitních revmatických chorob .

Volba CD20 molekuly jako cíle pro monoklonální protilátky souvisí se zvláštnostmi diferenciace B buněk. Během dozrávání kmenových buněk do plazmatických buněk procházejí B-lymfocyty několik po sobě jdoucích fází. Pro každý stupeň diferenciace B lymfocytů je charakteristická přítomnost určitých membránových molekul. CD20 exprese byla pozorována na membráně „časné“ a zralých B-lymfocytech (ale ne dříku), „časné“ pre-B, dendritické a plazmatické buňky, takže jejich vyčerpání není „zrušit“ regeneraci kaluže B-lymfocytů, a nemá vliv na syntézu plazmatických protilátek myrtle. Kromě toho, SB20 není uvolněna z membrány z B-lymfocytů byl přítomen v oběhu (rozpustné) formy, které by mohly být potenciálně interferovat s interakcí anti-CD20 protilátek na B-buňky. Má se za to, že schopnost rituximabu k odstranění B buněk se provádí pomocí několika mechanismy včetně komplementu a na protilátce závislou buněčnou cytotoxicitu a indukce apoptózy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indikace pro použití a dávkování

• Nedostatečná odpověď na inhibitory TNF-a.
• Intolerance k inhibitorům TNF-a.
• Nedostatečná odpověď na BPD.

Dávkovací režim: 2 infuze 1000 mg (dny 1 a 15), aplikace léku v dávce 500 mg je také významně účinnější než placebo u pacientů, kteří jsou rezistentní na léčbu standardním BPVP. Ke snížení závažnosti infúzních reakcí před podáním rituximabu se doporučuje premedikace (podávání 100 mg methylprednisolonu intravenózně, a pokud je to nutné, antihistaminik a paracetamolu). Pro zvýšení účinku se doporučuje současně předepisovat methotrexát. Pokud je to nutné, po 24 týdnech se provede druhá léčba.

Podle Edwards, který má rozsáhlé zkušenosti dlouhodobé použití rituximabu, přičemž údaje pro znovuzavedení drogy jsou výrazné příznaky akutní nebo zvýšené koncentrace CRP o 50% oproti výchozí hodnotě (RF a titry IgM) plus zvýšení intenzity ranní ztuhlosti a bolesti kloubů.

Indikace pro opakované kúry léčby rituximabem:

• zbytková aktivita: DAS 28 je větší než 3,2;
• reaktivace onemocnění s nízkou aktivitou; Zvýšit DAS 28 na 3.2.

Mechanismus účinku rituximabu

U pacientů s revmatoidní artritidou, podávání rituximab vede k téměř úplné (více než 97%) vyčerpání bazénu B buněk (CD19) v krevním řečišti po dobu několika dnů. Tento efekt přetrvává v drtivé většině pacientů s alespoň 6 měsíců. Spolu s poklesem počtu synoviálních buněk Pozorovaný pokles T-buněčné infiltrace synoviálních membrán (SDZ) a monocytů / fibroblastů (CD68). V tomto případě není stanovena jasná spojitost mezi počtem B-buněk a účinnosti rituximabu. 80% jsou odolné vůči působení rituximabu v CD27-pozitivních buněk, která je charakteristická pro paměťové B buňky. Lymfocyty Regenerace CD27 B je pomalý, počet těchto buněk nedosáhne 50% základní linie pro více než 2 roky po infuzi léku. Opakované kurzy rituximab vedou k postupnému snížení počtu B buněk CD27. Jak se koncentrace „patogenní“ aytoantitel (RF antigenu cyklický tsitrullinovomu peptidu (anti-CCP) se podstatně snížila naznačují, že rituximab vyčerpává autorektivnye B-buňky, které se podílejí na rozvoji patologického procesu u revmatoidní artritidy. Rituximab účinnost u revmatoidní artritidy je spojeno s významnou funkcí změny monocytů / makrofágů :. Syntéza poklesu TNF-alfa a zvýšení produkce IL-10, který má protizánětlivou aktivitu účinnost rituximabu u pacientů s revmatoidní artritidou e koreluje s poklesem koncentrace biologických markerů, které odrážejí závažnost autoimunitních reakcí a zánětu (titry RF a anti-CCP, IL-6, CRP, sérový amyloid protein A, protein vázající vápník S100 A8 / 9), a zvyšující se koncentrace markerů kostního metabolismu ( N-terminální propeptid prokolagenu typu 1 a osteokalcinu).

V patogenezi SLE je zvláště důležité narušení mechanismu potlačení autoimunitní odpovědi. Léčba rituximabem byla hodnocena změna počtu CD4 / CD25-regulačních T-buněk a funkce supresorovou schopných potlačovat proliferaci autoreaktivních lymfocytů. Počet regulačních buněk CD4 / CD25 T se významně zvýšil a jejich supresorová aktivita se zvyšovala po 30. A 90. Den po léčbě rituximabem. Při neúčinné léčbě rituximabem se množství CD4 / CD25 T-regulačních buněk zanedbatelně zvýšilo a jejich funkce zůstala nezměněna. Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny BohRZ (specifický marker T-regulačních buněk) u pacientů, kteří jsou v remisi po léčbě rituximabem. Vývoj remise byl doprovázen poklesem aktivace T-pomocníků a titrů ANF. Dosažení částečné remise lupusové nefritidy vzniklo na pozadí potlačení buněčné exprese CD40L na CD4 T-lymfocytech, exprese CD699 a HLA-DR. U pacientů s poškozením CNS byla zjištěna korelace mezi nástupem klinického účinku rituximabu a potlačením exprese CD40 a CD80, které se podílejí na stimulaci T buněk. Léčba rituximabem snížené hladiny protilátek (nukleozómům a DNA), zapojených do imunopatogeneze SLE.

Farmakokinetika

Rituximab farmakokinetické parametry (Cmax, AUC, T1 / 2, T max, clearance, distribuční objem v ustáleném stavu), nejsou závislé na tom, jak je lék podáván samostatně nebo v kombinaci s cyklofosfamidem nebo metotrexátem.

U mužů ve srovnání se ženami je distribuce větší a lék se vylučuje rychleji.

Na pozadí aplikace rituximabu v dávce 1000 mg x 2 bylo zaznamenáno rychlé, téměř úplné vymizení B lymfocytů (CD191). U většiny pacientů se po léčbě rituximabem začala po 6 měsících zotavovat B-buněčná populace; snížení počtu periferních B-buněk předpokládalo dlouhotrvající charakter pouze u malé části pacientů (2 roky po jediném průběhu léčby počet B-buněk zůstal nízký). Neexistuje přímý vztah mezi mírou vyčerpání skupiny B-buněk a účinností léčby nebo exacerbace nemoci.

Rheumatoidní artritida a rituximab

Výsledky studie účinnosti a bezpečnosti rituximabu sloužily jako základ pro registraci léku pro léčbu revmatoidní artritidy ve Spojených státech, západní Evropě a Rusku.

Je zjištěno, že je účinný v Rituximab těžké, odolné vůči standardním DMARD a TNF inhibitory a revmatoidní artritidy jak v monoterapii, tak v kombinaci s methotrexátem. Účinnost monoterapie je poněkud nižší než u kombinované léčby. Při stanovení rituximabu se klinické zlepšení rychle mění (během prvních 3 týdnů po ukončení léčby), dosahuje maxima a po dobu 16 týdnů a trvá 6-12 měsíců.

Rentgenovou dat, kombinační terapie s rituximabem a metotrexát inhibují progresi destrukce kloubu u pacientů s nedostatečnou odpovědí na DMARD a standardních TNF-alfa inhibitory (podle kritérií American College of Rheumatology a Evropské League antirevmatické). Zpomalení zničení kloubů nezávisí na klinickém účinku.

Údaje o vztahu mezi účinností rituximabu a séropozitivitou v RF, jakož i anti-CCP jsou protichůdné. Některé studie ukázaly, že rituximab stejně účinné jak u séropozitivních a séronegativní na RF pro revmatoidní artritidu, zatímco druhá - účinek je převážně pozorována u séropozitivních pacientů. Nicméně, v séronegativní na RF a / nebo anti-CCP pacientů léčených rituximabem, účinnost léčby (dobrá nebo středně odezvy kritérií Evropské antirevmatické liga) byla vyšší než ve skupině s placebem.

Účinnost opakovaných kursů rituximabu u pacientů, kteří "reagovali" nebo "nereagovali" na první cyklus léčby, stejně jako "prediktory" odpovědi na léčivo vyžadují další studium. Při rozhodování o otázce opakovaných terapeutických postupů (v průměru 6 měsíců) je třeba se soustředit na dynamiku klinických a laboratorních projevů onemocnění. Údaje o dlouhodobém užívání rituximabu (více než 5 let) naznačují vysokou účinnost opakovaných studií (5 a více) u 80% pacientů

U pacientů s neúčinnými inhibitory TNF rituximab snižuje pravděpodobnost zánětu kloubů (snížení DAS28) než nahrazení jednoho inhibitoru TNF jiným (p = 0,01). Účinnost rituximabu u revmatoidní artritidy je vyšší u pacientů s nedostatečnou odpovědí na jediný inhibitor TNF než u několika inhibitorů TNF, proto je doporučeno dřívější podávání rituximabu.

Studie, které zkoumaly, jak efektivní opakovaný průběh rituximabu u pacientů bez či nedostatečné odpovědi na první léčbu nebyl proveden. Neodporuje se předepisování inhibitorů TNF-α, pokud je léčba rituximabem neúčinná, neboť je to spojeno s vysokým rizikem infekčních komplikací, zejména pokud klesá hladina B-buněk v periferní krvi.

Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivo nebo myší bílkoviny.
• Akutní závažné infekce.
• Srdeční selhání (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Nežádoucí účinky

Léčba rituximabem je dobře tolerována a zřídka vede ke vzniku vedlejších účinků, které vyžadují ukončení léčby.

Častým nežádoucím účinkem jsou reakce na infuzi (30-35% po první infuzi glukokortikosteroidů jako premedikací). Frekvence této komplikace je významně snížena při použití infusomat a opakovaného podávání léku. Intenzita reakcí na infuzi je mírná, vyžadují se pouze dodatečné terapeutické intervence (předepisování antihistaminií, bronchodilatancia, GK). Závažné reakce se vyvíjejí extrémně vzácně a zpravidla nevyžadují přerušení léčby. Vzhledem k tomu, že rituximab je chimérická protilátka, její infúze vede k syntéze anti-chimerických protilátek (přibližně 10%). Produkce anti-chimerických protilátek může zvýšit riziko alergických reakcí a snížit účinnost vyčerpání skupiny B-buněk.

Riziko infekčních komplikací u pacientů léčených rituximabem je mírně vyšší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Nebylo zaznamenáno zvýšené riziko oportunních infekcí (včetně tuberkulózy), reaktivace virových infekcí a nástup nádorových onemocnění.

Analýza výsledků dlouhodobého užívání rituximabu (až 7 opakovaných cyklů) naznačuje vysokou bezpečnost léčby tímto léčivem.

Byla snížena celková incidence nežádoucích účinků a infúzních reakcí. I když se frekvence infekčních komplikací mírně zvýšila (což do jisté míry snižuje koncentraci imunoglobulinů IgG a IgM), výskyt závažných infekcí se nezvýšil.

Bezpečnost rituximabu u pacientů s nosiči viru hepatitidy B a C s revmatoidní artritidou není známa. Rituximab byl úspěšně použit v nosičích viru hepatitidy C - pacientů s lymfomem bez antivirové profylaxe a hepatitidy B proti lamivudinu. Avšak nosiči hepatitidy B, kteří dostávají rituximab, popisují vývoj fulminantní hepatitidy. Nebylo pozorováno žádné zvýšení rizika infekčních komplikací u pacientů infikovaných HIV s lymfomy. U pacientů léčených rituximabem je účinnost očkování menší, proto je třeba provést před podáním rituximabu.

Hodnocení účinnosti léčby

Účinnost léčby se hodnotí pomocí standardizovaných kritérií (index DAS). Léčba je považována za účinnou léčbu s poklesem DAS 28 o více než 1,2 před výchozím stavem a dosažením hodnoty DAS 28 menší než 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Systémový lupus erythematodes

K dnešnímu dni, rituximab byl použit u více než 200 pacientů se SLE (dospělé i děti). Drtivá většina pacientů byly závažné průběh onemocnění (poloviční - proliferační lupus nefritis), refrakterní na standardní terapii. Přibližně polovina pacientů byla rituximab pro protokol vyvinutý pro léčbu lymfomů (4 týdenní infúze a do 375 mg / m ² ), 30% pacientů léčených rituximab v kombinaci s cyklofosfamidem. Doba pozorování se pohybovala od 3 do 46 (průměr 12 měsíců). Více než 80% pacientů léčených rituximabem ukázaly významné snížení aktivity onemocnění. Podle opakovaných biopsie, jeden rok po terapii rituksimibom poznamenat, pozitivní dynamika morfologické změny v glomerulech ledvin. Spolu s potlačením aktivity lupus nephritis poznamenat, pozitivní dynamika extrarenální projevů SLE (lézí kůže a centrálního nervového systému, artritidy, trombocytopenie, hemolytická anémie) Rituximab se používá ze zdravotních důvodů u pacientů se závažným lézemi centrálního nervového systému (ztráta vědomí, křeče, dezorientace, ataxie, senzorická neuropatie) a s tsitopenichesky krize (anémie, trombocytopenie, leukopenie). Ve všech případech musí být jmenování rituximab vedlo k rychlému zlepšení, sportovní pro několik dní po zahájení léčby. Růst pozitivní dynamiku, procházející ve stálém zlepšování bylo pozorováno během 6-7 měsíců.

Všichni pacienti během tohoto časového období dokázali významně snížit dávku prednisolonu. Rituximab je účinný i při katastrofické APS.

To vše svědčí o vyhlídkách užívání rituximabu ve vývoji kritických stavů SLE, které ohrožují životy pacientů.

Opakované kúry s rituximabem jsou vysoce účinné (7 pacientů - celkem 18 kursů, v průměru 3 kursy na pacienta), při zachování remise od 6 do 12 měsíců.

Idiopatické zánětlivé myopatie

Léčba polymyositidy a dermatomyositidy je empirická a obvykle se skládá z kombinace HA a imunosupresiv. U mnoha pacientů není tato terapie dostatečně účinná, a proto použití rituximabu v IWM je bezesporu zajímavé. Byla provedena studie účinnosti rituximabu u sedmi pacientů s dermatomyozitidou (šest z nich bylo rezistentních na řadu imunosupresiv). Pacienti dostali jednu infuzi rituximabu za týden po dobu jednoho měsíce bez další léčby tímto léčivem. Pozorování bylo provedeno po dobu jednoho roku. V důsledku toho bylo pozorováno klinické a laboratorní zlepšení u všech pacientů. Maximální účinek byl dosažen 12 týdnů po první injekci a korelován s poklesem CD20 B lymfocytů. Později čtyři pacienti vyvinuli exacerbaci onemocnění (před koncem 52týdenního sledování), který se shodoval s nárůstem počtu B-buněk CD20 v krvi. Bylo zaznamenáno snížení takových projevů onemocnění jako kožní vyrážka, alopecie, zvýšení nucené vitální kapacity plic. Snášenlivost léku byla dobrá. Další autoři užívali rituximab (2 infuze 1000 mg dvakrát každých 14 dní) u tří pacientů s refrakterní dermatomyositidou. Na pozadí léčby byla pozorována normalizace CK (v průměru 4,6 měsíce), zvýšení svalové síly; v důsledku terapie bylo možné snížit dávku HA a methotrexátu. Podle klinických údajů byl rituximab úspěšně použit u pacientů s antisyntézním syndromem s intersticiální plicní fibrózou. Léčba s rituximabem (375 mg / m ², čtyři injekce měsíčně) výrazné zlepšení plicní difúzní kapacitu (po 4 měsících léčby), čímž se sníží kortikosteroidy dávky.

Systémová vaskulitida

V současné době jsme provedli tři pilotní prospektivní studii (celkem 28 pacientů) a čtyři retrospektivní navazující (35 pacientů), důkaz účinnosti rituximabu v systémové vaskulitidy spojené s anti-neutrofilní cytoplazmy (ANCA). Účinnost rituximabu je vysoká a dosahuje 90%. U 83% pacientů byla dosažena úplná remise, která byla zachována v nepřítomnosti terapie nebo na pozadí užívání malých dávek glukokortikosteroidů. U 14 pacientů se vyvinula exacerbace (9-21 měsíců) úspěšně potlačená opakovaným podáním rituximabu. Léčba rituximabem byla prováděna jak na pozadí cytotoxické léčby, tak ve formě monoterapie (v kombinaci s malými dávkami glukokortikosteroidů). Je třeba zdůraznit, že potenciální omezení pro použití rituximabu ve formě monoterapie je vývoj úplné klinické odpovědi po 3 měsících po ukončení léčby, což je nepřijatelné u pacientů s rychlým průběhem poškození vnitřních orgánů.

Sjogrenův syndrom

Předběžné výsledky studií o použití rituximabu v prvních projevů primárního Sjögrenova syndromu a Sjogrenův syndrom spojený s sladu (slizniční imunitní systém) -limfomoy (celkem 37 pacientů), vykazují vysokou účinnosti léčiva proti systémovým projevům onemocnění. Bylo také výrazné snížení symptomů suchosti a zlepšení funkce slinných žláz. Tyto údaje umožnily formulovat indikaci pro jmenování rituximabu u Sjogrenova syndromu. Ty zahrnují artritidu, periferní neuropatie, glomerulonefritidy, krioglobulinemicheskny vaskulitidu, skleritida refrakterní, těžká cytopenie, B-buněčných lymfomů. Je třeba poznamenat, že u pacientů se syndromem výskytem Sjögrenova infuzních reakcí (spojené se syntézou protilátek antihimernye) je vyšší než v dalších nemocí. V Sjogrenův syndrom rituximab vhodnější, aby přiřadit monoterapii a v kombinaci s kortikosteroidy a jinými imunosupresivními léky.

Tak, rituximab je efektivní a relativně bezpečný lék pro léčbu revmatoidní artritidy a dalších závažných autoimunitních revmatických onemocnění, jeho zavedení do klinické praxe může skutečně být považována za velkým úspěchem revmatologie počátku století XXI. V současné době právě studie o místě rituximabu v léčbě revmatoidní artritidy právě začíná. V blízké budoucnosti je třeba optimalizovat léčebné strategie (pro určení minimální účinnou dávku, optimální čas pro opakované předmětů, možnost kombinované terapie s jinými DMARD a biologických látek), k určení „prediktory“ účinnosti a odolnosti vůči léčbě (včetně sekundární selhání), možnost použití rituximab s ranou revmatoidní artritidou a jako první biologický přípravek. Neexistuje žádná úplná odpověď na otázky týkající se rizika vedlejších účinků (infekčních komplikací, nádorových onemocnění, a jiní.) Proti délka negativní vyčerpávání bazénu B buněk, optimální strategie očkování pro bezpečné používání rituksimba v kombinaci s jinými biologickými činiteli, možnost využití rituximab u žen během těhotenství a laktemie a také u pacientů se zhoubnými novotvary v anamnéze.