Rituximab

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti antigenu CD20 B buněk (rituximab, mabthera). Rituximab se používá od roku 1997 k léčbě B-buněčných non-Hodgkinových lymfomů a dalších lymfomů rezistentních na standardní terapii.

B-lymfocyty jsou buňky imunitního systému, které se podílejí na vývoji a udržování adaptivní imunity. Vznikají z hematopoetických progenitorových buněk v kostní dřeni po celý život člověka. B-lymfocyty exprimují membránové receptory, včetně autoreaktivních, a podílejí se na udržování imunologické tolerance k vlastním antigenům (autoantigenům). Poruchy tolerance B-lymfocytů, projevující se zejména narušením repertoáru autoreaktivních B-lymfocytů, vedou k syntéze autoprotilátek. Význam B-lymfocytů ve vývoji autoimunitních onemocnění se však neomezuje pouze na syntézu autoprotilátek. Bylo zjištěno, že B-lymfocyty (stejně jako T-lymfocyty) se podílejí na regulaci imunitní odpovědi jak normálně, tak na pozadí vývoje imunitně-zánětlivých procesů. B-lymfocyty proto mohou být slibnými terapeutickými „cíli“ pro revmatoidní artritidu a další autoimunitní revmatická onemocnění.

Volba molekuly CD20 jako cíle pro monoklonální protilátky je spojena se zvláštnostmi diferenciace B-buněk. V procesu zrání kmenových buněk do plazmatických buněk procházejí B-lymfocyty několika po sobě jdoucími fázemi. Každá fáze diferenciace B-buněk je charakterizována přítomností určitých membránových molekul. Exprese CD20 je pozorována na membráně „raných“ a zralých B-lymfocytů (ale nikoli kmenových buněk), „raných“ pre-B, dendritických a plazmatických buněk, takže jejich deplece „neruší“ regeneraci zásoby B-lymfocytů a neovlivňuje syntézu protilátek plazmatickými buňkami. CD20 se navíc neuvolňuje z membrány B-lymfocytů a chybí v cirkulující (rozpustné) formě, což by mohlo potenciálně interagovat s interakcí protilátek proti CD20 s B-buňkami. Předpokládá se, že schopnost rituximabu eliminovat B-buňky je zprostředkována několika mechanismy, včetně buněčné cytotoxicity závislé na komplementu a protilátkách, stejně jako indukce apoptózy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikace k použití a dávkování

• Nedostatečná odpověď na inhibitory TNF-a.
• Intolerance na inhibitory TNF-a.
• Nedostatečná odpověď na DMARD.

Dávkovací režim: 2 infuze po 1000 mg (1. a 15. den), použití léku v dávce 500 mg je také významně účinnější než placebo u pacientů rezistentních na léčbu standardními DMARD. Pro snížení závažnosti infuzních reakcí se před podáním rituximabu doporučuje premedikace (podání 100 mg methylprednisolonu intravenózně a v případě potřeby antihistaminik a paracetamolu). Pro zesílení účinku se doporučuje současně podat methotrexát. V případě potřeby se po 24 týdnech provádí opakovaná léčebná kúra.

Podle Edwardse, který má rozsáhlé zkušenosti s dlouhodobým užíváním rituximabu, mezi indikace pro opakované podávání léku dosud patří výrazné známky exacerbace nebo zvýšená koncentrace CRP o 50 % počáteční hladiny (stejně jako titry IgM RF) plus zvýšená intenzita ranní ztuhlosti a bolesti kloubů.

Indikace pro opakované cykly léčby rituximabem:

• zbytková aktivita: DAS 28 vyšší než 3,2;
• reaktivace onemocnění při nízké aktivitě; zvýšení DAS 28 na 3,2.

Mechanismus účinku rituximabu

U pacientů s revmatoidní artritidou vede podávání rituximabu k téměř úplnému (přes 97 %) vyčerpání zásoby B-lymfocytů (CD19) v krevním řečišti během několika dní. Tento účinek přetrvává u naprosté většiny pacientů po dobu nejméně 6 měsíců. Spolu se snížením počtu synoviálních B-lymfocytů byl zaznamenán pokles infiltrace synoviální membrány T-lymfocyty (CD3) a monocyty/fibroblasty (CD68). Nebyl však zjištěn žádný jasný vztah mezi počtem B-lymfocytů a účinností terapie rituximabem. 80 % B-lymfocytů rezistentních na rituximab je CD27-pozitivních, což je typické pro paměťové B-lymfocyty. Regenerace CD27-B-lymfocytů je pomalá a počet těchto buněk nedosáhne 50 % počáteční hladiny po dobu delší než 2 roky po infuzi léku. Opakované kúry léčby rituximabem vedou k progresivnímu poklesu počtu CD27-B-lymfocytů. Vzhledem k tomu, že koncentrace „patogenních“ autoprotilátek (RF, anticyklický citrulinovaný peptid (anti-CCP)) jsou významně sníženy, předpokládá se, že rituximab eliminuje autoreaktivní B buňky zapojené do rozvoje patologického procesu u revmatoidní artritidy. Účinnost rituximabu u revmatoidní artritidy je spojena s významnou změnou funkce monocytů/makrofágů: snížením syntézy TNF-a a zvýšením produkce IL-10, který má protizánětlivou aktivitu. Účinnost rituximabu u revmatoidní artritidy koreluje se snížením koncentrace biologických markerů odrážejících závažnost autoimunitních reakcí a zánětu (titry RF a anti-CCP, IL-6, CRP, sérový amyloidní protein A, protein vázající vápník S100 A8/9) a zvýšením koncentrace markerů kostního metabolismu (N-terminální propeptid prokolagenu typu 1 a osteokalcin).

V patogenezi SLE má zvláštní význam porušení mechanismů potlačení autoimunitní odpovědi. Na pozadí léčby rituximabem byla hodnocena změna počtu CD4/CD25 T-regulačních buněk a jejich supresorová funkce, schopná potlačit proliferaci autoreaktivních lymfocytů. Počet regulačních buněk CD4/CD25 T se významně zvýšil a jejich supresorová aktivita se zvýšila 30. a 90. den po léčbě rituximabem. Při neúčinné terapii rituximabem se počet regulačních buněk CD4/CD25 T mírně zvýšil a jejich funkce zůstala nezměněna. U pacientů v remisi po léčbě rituximabem byl zaznamenán nárůst hladiny BoxR3 (specifického markeru regulačních buněk T). Rozvoj remise byl doprovázen poklesem aktivace T-helperů a titrů ANF. Dosažení částečné remise lupusové nefritidy se vyvinulo na pozadí potlačení buněčné exprese CD40L na CD4 T-lymfocytech, exprese CD699 a HLA-DR. U pacientů s poškozením CNS byla zjištěna korelace mezi nástupem klinického účinku rituximabu a potlačením exprese CD40 a CD80, které se podílejí na kostimulaci T-buněk. Na pozadí léčby rituximabem byl zaznamenán pokles hladin protilátek (proti nukleosomům a DNA) zapojených do imunopatogeneze SLE.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametry rituximabu (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, clearance, distribuční objem v rovnovážném stavu) byly nezávislé na tom, zda byl lék podáván samostatně nebo v kombinaci s cyklofosfamidem nebo methotrexátem.

U mužů je distribuční objem větší než u žen a lék se vylučuje rychleji.

Při užívání rituximabu v dávce 1000 mg x 2 bylo pozorováno rychlé, téměř úplné vyčerpání B buněk (CD191). U většiny pacientů se populace B buněk začala obnovovat 6 měsíců po léčbě rituximabem; pouze u malé části pacientů se pokles počtu periferních B buněk stal dlouhodobým (2 roky po jednorázové léčbě zůstal počet B buněk nízký). Nebyl zjištěn žádný přímý vztah mezi stupněm vyčerpání zásoby B buněk a účinností léčby nebo exacerbací onemocnění.

Revmatoidní artritida a rituximab

Výsledky studie účinnosti a bezpečnosti rituximabu sloužily jako základ pro registraci léku k léčbě revmatoidní artritidy v USA, západní Evropě a Rusku.

Bylo prokázáno, že rituximab je účinný u těžké revmatoidní artritidy rezistentní na standardní DMARD a inhibitory TNF-α, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s methotrexátem. Účinnost monoterapie je mírně nižší než účinnost kombinované terapie. Při předepisování rituximabu se klinické zlepšení projeví rychle (během prvních 3 týdnů po ukončení léčby), maxima dosáhne během 16 týdnů a přetrvává 6–12 měsíců.

Podle radiografických dat kombinovaná terapie rituximabem a methotrexátem potlačuje progresi destrukce kloubů u pacientů s nedostatečnou odpovědí na standardní DMARD a inhibitory TNF-α (podle kritérií Americké revmatologické akademie a Evropské ligy proti revmatismu). Zpomalení destrukce kloubů nezávisí na klinickém účinku.

Údaje o vztahu mezi účinností rituximabu a séropozitivitou na RF a anti-CCP jsou protichůdné. Některé studie ukázaly, že rituximab je stejně účinný u RF-séropozitivní i RF-séronegativní revmatoidní artritidy, zatímco v jiných byl účinek zaznamenán převážně u séropozitivních pacientů. U RF-séronegativních a/nebo anti-CCP pacientů léčených rituximabem však byla účinnost léčby (dobrá nebo střední odpověď podle kritérií Evropské ligy proti revmatismu) vyšší než ve skupině s placebem.

Účinnost opakovaných cyklů rituximabu u pacientů, kteří „reagovali“ nebo „nereagovali“ na první cyklus léčby, stejně jako „prediktory“ odpovědi na lék, vyžadují další studium. Při rozhodování o opakovaných cyklech léčby (v průměru po 6 měsících) je nutné se zaměřit na dynamiku klinických a laboratorních projevů onemocnění. Údaje o dlouhodobém užívání rituximabu (více než 5 let) naznačují vysokou účinnost opakovaných cyklů (5 a více) u 80 % pacientů.

U pacientů s neúčinnými inhibitory TNF-a potlačuje rituximab zánětlivou aktivitu kloubů ve větší míře (snížení DAS28) než nahrazení jednoho inhibitoru TNF jiným (p=0,01). Účinnost rituximabu u revmatoidní artritidy je vyšší u pacientů s nedostatečnou odpovědí na jeden inhibitor TNF než na několik inhibitorů TNF, proto se doporučuje dřívější podání rituximabu.

Neexistují žádné studie zkoumající účinnost opakované léčby rituximabem u pacientů bez nebo s nedostatečnou odpovědí na první léčebný cyklus. Předepisování inhibitorů TNF-a se nedoporučuje, pokud je léčba rituximabem neúčinná, protože je to spojeno s vysokým rizikem infekčních komplikací, zejména se snížením hladiny B buněk v periferní krvi.

Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivo nebo myší proteiny.
• Akutní těžké infekce.
• Srdeční selhání (IV. FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Nežádoucí účinky

Léčba rituximabem je dobře snášena a zřídka vede k rozvoji nežádoucích účinků vyžadujících přerušení léčby.

Častým nežádoucím účinkem jsou infuzní reakce (30–35 % po první infuzi při použití glukokortikosteroidů jako premedikace). Frekvence této komplikace je významně snížena použitím infuzní pumpy a opakovaným podáváním léku. Intenzita infuzních reakcí je střední, jen někdy jsou nutné další terapeutické intervence (předepsání antihistaminik, bronchodilatancií, kortikosteroidů). Závažné reakce se vyvíjejí extrémně vzácně a zpravidla nevyžadují přerušení léčby. Vzhledem k tomu, že rituximab je chimérická protilátka, jeho infuze vede k syntéze antichimerických protilátek (asi 10 %). Produkce antichimerických protilátek může zvýšit riziko alergických reakcí a snížit účinnost deplece B-buněčného poolu.

Riziko infekčních komplikací u pacientů užívajících rituximab bylo mírně vyšší než u pacientů užívajících placebo. Nebylo pozorováno žádné zvýšení rizika oportunních infekcí (včetně tuberkulózy), reaktivace virových infekcí ani výskytu rakoviny.

Analýza výsledků dlouhodobého užívání rituximabu (až 7 opakovaných cyklů) ukazuje na vysokou bezpečnost léčby tímto lékem.

Byl zaznamenán pokles celkového výskytu nežádoucích účinků a reakcí na infuzi. Ačkoli výskyt infekčních komplikací poněkud vzrostl (což do určité míry korelovalo s poklesem koncentrace imunoglobulinů IgG a IgM), výskyt závažných infekcí se nezvýšil.

Bezpečnost rituximabu u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří jsou nosiči virů hepatitidy B a C, není známa. Rituximab byl úspěšně použit u nosičů viru hepatitidy C – pacientů s lymfomem bez antivirové profylaxe a u pacientů s hepatitidou B s lamivudinem. U nosičů hepatitidy B, kteří dostávali rituximab, však byla hlášena fulminantní hepatitida. U pacientů infikovaných HIV s lymfomy nebylo pozorováno zvýšené riziko infekčních komplikací. Očkování je u pacientů, kteří dostávají rituximab, méně účinné, proto by mělo být podáno před předepsáním rituximabu.

Hodnocení účinnosti léčby

Účinnost léčby se posuzuje pomocí standardizovaných kritérií (index DAS). Léčba je považována za účinnou, když DAS 28 klesne o více než 1,2 od počáteční hodnoty a DAS 28 dosáhne méně než 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Systémový lupus erythematodes

Dosud byl rituximab použit u více než 200 pacientů se SLE (dospělých i dětí). Drtivá většina pacientů měla těžký průběh onemocnění (polovina měla proliferativní lupusovou nefritidu), refrakterní na standardní terapii. Asi polovina pacientů dostávala rituximab podle protokolu vyvinutého pro léčbu lymfomů (4 infuze a týden v dávce 375 mg/m2 ⁾, 30 % pacientům byl rituximab předepsán v kombinaci s cyklofosfamidem. Délka sledování se pohybovala od 3 do 46 (v průměru 12) měsíců. Více než 80 % pacientů užívajících rituximab vykazovalo významný pokles aktivity onemocnění. Podle opakovaných biopsií byla rok po léčbě rituximibem zaznamenána pozitivní dynamika morfologických změn v glomerulech ledvin. Spolu s potlačením aktivity lupusové nefritidy byla zaznamenána i pozitivní dynamika extrarenálních projevů SLE (kožní a CNS léze, artritida, trombocytopenie, hemolytická anémie). Rituximab byl použit z vitálních indikací u pacientů s těžkým poškozením CNS (ztráta vědomí, záchvaty, dezorientace, ataxie, senzorická neuropatie) a s cytopenickou krizí (anémie, trombocytopenie, leukopenie). Ve všech případech vedlo podávání rituximabu k rychlému zlepšení, které se rozvinulo během několika dnů od zahájení léčby. Po dobu 6-7 měsíců byl pozorován nárůst pozitivní dynamiky, který přešel ve stabilní zlepšení.

Všem pacientům se během tohoto období podařilo významně snížit dávku prednisolonu. Rituximab je účinný i u katastrofického APS.

To vše naznačuje vyhlídky na využití rituximabu při rozvoji kritických stavů SLE, které ohrožují životy pacientů.

Opakované kúry léčby rituximabem (7 pacientů - celkem 18 kúr, průměrně 3 kúry na pacienta) jsou vysoce účinné v udržení remise po dobu 6 až 12 měsíců.

Idiopatické zánětlivé myopatie

Léčba polymyozitidy a dermatomyozitidy je do značné míry empirická a obvykle spočívá v kombinaci kortikoidní anginy pectoris (GC) a imunosupresiv. Pro mnoho pacientů není tato terapie dostatečně účinná, proto je použití rituximabu u IMM nepochybně zajímavé. Studie účinnosti rituximabu byla provedena u sedmi pacientů s dermatomyozitidou (z nichž šest bylo rezistentních na řadu imunosupresivních léků). Pacienti dostávali jednu infuzi rituximabu týdně po dobu jednoho měsíce bez další léčby tímto lékem. Pozorování probíhalo po dobu 1 roku. V důsledku toho všichni pacienti vykazovali klinické a laboratorní zlepšení. Maximálního účinku bylo dosaženo 12 týdnů po první injekci a korelovalo s poklesem CD20⁻¹ B buněk. Následně se u čtyř pacientů rozvinula exacerbace onemocnění (před koncem 52týdenního pozorování), která se shodovala se zvýšením počtu CD20⁻¹ B buněk v krvi. Byl zaznamenán pokles projevů onemocnění, jako je kožní vyrážka, alopecie a zvýšení vitální kapacity krve. Lék byl dobře snášen. Jiní autoři použili rituximab (2 infuze po 1000 mg dvakrát denně s intervalem 14 dnů) u tří pacientů s refrakterní dermatomyozitidou. Během léčby byla pozorována normalizace CPK (v průměru po 4,6 měsících) a zvýšení svalové síly; v důsledku terapie bylo možné snížit dávku glukokortikosteroidů a methotrexátu. Podle klinických pozorování byl rituximab úspěšně použit u pacientů s antisyntetázovým syndromem a intersticiální plicní fibrózou. Během léčby rituximabem (375 mg/m2 ^, čtyři injekce měsíčně) bylo zaznamenáno zlepšení difuzní kapacity plic (4 měsíce po zahájení léčby), což umožnilo snížit dávku glukokortikosteroidů.

Systémová vaskulitida

V současné době byly provedeny tři pilotní prospektivní studie (celkem 28 pacientů) a čtyři retrospektivní pozorování (35 pacientů), které ukazují na účinnost rituximabu u systémové vaskulitidy spojené s protilátkami proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA). Účinnost rituximabu je vysoká a dosahuje 90 %. Kompletní remise byla dosažena u 83 % pacientů, která se udržela i bez léčby nebo na pozadí užívání malých dávek glukokortikosteroidů. U 14 pacientů se rozvinula exacerbace (po 9–21 měsících), která byla úspěšně zastavena opakovaným podáváním rituximabu. Léčba rituximabem byla prováděna jak na pozadí cytotoxické terapie, tak v monoterapii (v kombinaci s malými dávkami glukokortikosteroidů). Je třeba zdůraznit, že potenciálním omezením pro použití rituximabu v monoterapii je rozvoj kompletní klinické odpovědi 3 měsíce po ukončení léčby, což je nepřijatelné u pacientů s rychlou progresí poškození vnitřních orgánů.

Sjögrenův syndrom

Předběžné výsledky studií o použití rituximabu v časných projevech primárního Sjögrenova syndromu a Sjögrenova syndromu spojeného s MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lymfomem (celkem 37 pacientů) naznačují vysokou účinnost léku proti systémovým projevům onemocnění. Bylo také zaznamenáno subjektivní snížení symptomů suchosti a zlepšení funkce slinných žláz. Tato data nám umožnila formulovat indikace pro použití rituximabu u Sjögrenova syndromu. Patří mezi ně artritida, periferní neuropatie, glomerulonefritida, kryoglobulinemická vaskulitida, refrakterní skleritida, těžká cytopenie, B-buněčné lymfomy. Je třeba poznamenat, že u pacientů se Sjögrenovým syndromem je frekvence infuzních reakcí (spojených se syntézou antichimerních protilátek) vyšší než u jiných onemocnění. U Sjögrenova syndromu se rituximab přednostně nepodepisuje v monoterapii, ale v kombinaci s glukokortikosteroidy a dalšími imunosupresivy.

Rituximab je tedy účinný a relativně bezpečný lék pro léčbu revmatoidní artritidy a dalších závažných autoimunitních revmatických onemocnění, jeho zavedení do klinické praxe lze právem považovat za významný úspěch v revmatologii na počátku 21. století. V současné době se místo rituximabu v léčbě revmatoidní artritidy teprve začíná studovat. V blízké budoucnosti je nutné optimalizovat léčebnou taktiku (stanovit minimální účinnou dávku, optimální dobu pro opakované kúry, možnost kombinované terapie s jinými DMARD a biologickými látkami), určit „prediktory“ účinnosti a rezistence na terapii (včetně sekundární neúčinnosti), možnost použití rituximabu u časné revmatoidní artritidy a jako prvního biologického léku. Neexistuje úplná odpověď na otázky týkající se rizika vzniku nežádoucích účinků (infekčních komplikací, maligních novotvarů atd.) na pozadí dlouhodobého vyčerpání zásoby B-buněk, optimální vakcinační strategie, bezpečného užívání rituximabu v kombinaci s jinými biologickými látkami, možnosti užívání rituximabu u žen během těhotenství a kojení, jakož i u pacientů s anamnézou maligních novotvarů.