Antihypoxanty

Antihypoxanty - léky, které mohou zabránit, snížit nebo eliminovat projevy hypoxie způsobené udržováním energetického metabolismu v režimu dostatečném pro zachování struktury a funkční aktivity buňky, dokonce i na úrovni přípustného minima.

Jeden z univerzálních patologických procesů na úrovni buněk pro všechny kritické stavy je hypoxický syndrom. V klinických podmínkách „čistý“ hypoxie je vzácné, nejčastěji komplikuje průběh základního onemocnění (šok, masivní ztráty krve, respirační selhání různého charakteru, srdeční selhání, bezvědomí, kolaptoidnye reakcí, hypoxie plodu během těhotenství, porodu, anémie, chirurgických zákroků a ostatní).

Termín "hypoxie" se vztahuje k podmínkám, za kterých je příjem v O2 buňce nebo jeho použití v ní nedostatečné pro udržení optimální produkce energie.

Energie deficit, základní tvar jakéhokoliv hypoxie, vede ke kvalitativně stejný typ metabolických a strukturálních změn v různých orgánech a tkáních. Nevratné změny a buněčnou smrt v hypoxie v důsledku porušení mnoha metabolických drah v cytoplazmě a v mitochondriích, výskytu acidózy aktivací poškozením volnými radikály oxidační na biologické membrány, které se týkají jak lipidové dvojvrstvy a membránových proteinů, včetně enzymů. Tak nedostatečná produkce energie v mitochondriích za hypoxie vyvolává rozmanité vývoj nepříznivých změn což narušuje funkci mitochondrií a výsledek ještě větší deficit energie, což v konečném důsledku může vést k nevratnému poškození a buněčnou smrt.

Porušení energetické homeostázy buňky jako klíčovou vazbou při tvorbě hypoxického syndromu přináší úlohu farmakologie vyvinout prostředky, které normalizují energetický metabolismus.

[1], [2], [3], [4]

Co jsou antihypoxanty?

První vysoce účinné antihypoxanty byly vytvořeny v 60. Letech. První lék tohoto typu byl gutimin (guanylthiomočovina). Při modifikaci molekuly guathaminu byla prokázána zvláštní důležitost přítomnosti síry v jejím složení, protože její nahrazení O2 nebo selenem zcela odstranilo ochranný účinek guatiminu během hypoxie. Proto další hledání sledovalo cestu tvorby sloučenin obsahujících síru a vedlo k syntéze ještě účinnějšího antihypoxantního amtisolu (3,5-diamino-l, 2,4-thiadiazolu).

Účel amtizol v prvních 15 - 20 minut po masivní ztráty krve, což vede k pokusu snížit velikost dluhu kyslíku a dostatečně účinné začlenění ochranných kompenzačních mechanismů, které přispívají k lepší toleranci vůči pozadí ztráta krve kritického snížení objemu cirkulující krve.

Použití amtisolu v klinických podmínkách umožnilo vyvodit podobný závěr o významu jeho časného podání pro zvýšení účinnosti transfuzní terapie v případě masivní ztráty krve a prevence závažných poruch v životně důležitých orgánech. U těchto pacientů se po podání amtisolu zvýšila motorická aktivita dříve, dyspnoe a tachykardie se snížily a krevní tok se vrátil do normálu. Je třeba poznamenat, že žádný z pacientů neměl hnisavé komplikace po chirurgických zákrocích. To je způsobeno schopností amtisolu omezit tvorbu pograumatické imunosuprese a snížit riziko infekčních komplikací závažných mechanických poranění.

Amtizol a guthimine způsobují výrazné ochranné účinky aspirační hypoxie. Amtizol snižuje přívod kyslíku do tkání a tím zlepšuje stav operovaných pacientů, zvyšuje jejich motorickou aktivitu v časných obdobích pooperační periody.

Gutimin má jasný nefroprotektivní účinek při ischémii ledvin v experimentu a na klinice.

Experimentální a klinický materiál tak poskytne základ pro následující zobecňující závěry.

1. Léky jako gutimine amtizol a mají skutečný ochranný účinek v podmínkách nedostatku kyslíku různého původu, která tvoří základ pro úspěch jiných procedur, jejichž účinnost proti přihlášce antihypoxants zvyšuje, které jsou často rozhodující pro záchranu života pacienta v případě nouze.
2. Antihypoxanty působí na celulární a nikoliv na systémovou úroveň. Toto je vyjádřeno schopností udržovat funkce a strukturu různých orgánů v podmínkách regionální hypoxie, která postihuje pouze jednotlivé orgány.
3. Klinické použití antihypoxantů vyžaduje pečlivou studii mechanismů jejich ochranného účinku s cílem objasnit a rozšířit indikace pro použití, vývoj nových účinnějších léčiv a možných kombinací.

Mechanismus působení guatiminu a amtisolu je složitý a není plně pochopen. Při provádění antihypoxického účinku těchto léků je důležitá řada otázek:

1. Snížení potřeby kyslíku v organismu, které je zřejmě založeno na ekonomickém využití kyslíku. To může být důsledkem potlačení nefosforylačních oxidačních druhů; zejména bylo zjištěno, že gutimin a amtisol mohou potlačit proces mikrosomální oxidace v játrech. Tyto antihypoxické léky rovněž inhibují reakce oxidace volných radikálů v různých orgánech a tkáních. O2 lze také ušetřit v důsledku úplného snížení kontroly dýchacích cest ve všech buňkách.
2. Udržování glykolýzy za podmínek rychlého sebepoškozování během hypoxie v důsledku akumulace přebytečného laktátu, rozvoj acidózy a vyčerpání rezervy NAD.
3. Údržba struktury a funkce mitochondrií během hypoxie.
4. Ochrana biologických membrán.

Všechny antihypoxanty do jisté míry ovlivňují procesy oxidace volných radikálů a endogenního antioxidačního systému. Tento efekt je přímým nebo nepřímým antioxidačním účinkem. Nepřímé působení je vlastní všem antihypoxantům, přímý účinek může být nepřítomný. Nepřímý sekundární antioxidační účinek vyplývá z hlavní akční antigipoksantov - vedení dostatečně vysoký energetický potenciál buňky při nedostatkem O2, což zabraňuje nežádoucí metabolické změny, které v konečném důsledku vést k aktivaci radikálů inhibice bez oxidace a antioxidačního systému. Amtizol má jak přímý nebo nepřímý antioxidační účinek, v gutimine přímého účinku, je mnohem méně výrazné.

Některé příspěvek k antioxidační účinek také dělat schopnost a gutimine amtizol Inhibují lipolýzu a tím snížit množství volných mastných kyselin, které mohou podléhat peroxidaci.

Celkový antioxidační účinek těchto antihypoxantů se projevuje snížením akumulace hydroperoxidů lipidů, dienových konjugátů, malonového dialdehydu v tkáních; Rovněž je potlačován pokles obsahu redukovaného glutathionu a aktivity superoxiddismutázy a katalázy.

To znamená, že výsledky experimentálních a klinických studií ukázaly slibné vývojových antihypoxants. V současné době, nová formulace amtizol formě lyofilizovaného drog lahviček. Zatímco po celém světě jsou známy jen několik léků používaných v lékařské praxi, s anti-hypoxické akci. Například, příprava trimetazidinu (preduktal «Servier» společnosti) je popsán jako jeden antihypoxant stabilně vykazuje ochranné vlastnosti pro všechny formy ischemické choroby srdeční, která je srovnatelná nebo lepší než účinek z nejúčinnějších známých antiginalnye prostřednictvím prvního stupně (dusičnany, p-blokátory a antagonisty vápníku) ,

Další známý antihypoxant je přirozeným nosičem elektronů v cytochromu c respiračního řetězce. Exogenní cytochrom c je schopen interagovat s mitochondriemi s deficitem cytochromu c a stimulovat jejich funkční aktivitu. Schopnost cytochromu c pronikat poškozenými biologickými membránami a stimulovat procesy produkce energie v buňce je pevně stanovenou skutečností.

Je důležité poznamenat, že za normálních fyziologických podmínek jsou biologické membrány špatně propustné pro exogenní cytochrom c.

V lékařské praxi se používá další přírodní součást respiračního mitochondriálního řetězce, ubichinonu (ubinon).

V praxi se také zavádí antihypoxantní oliphen, což je syntetický polychinon. Oliphen je účinný při patologických stavech s hypoxickým syndromem, ale porovnávací studie olipenu a amtizolu ukázala velkou terapeutickou aktivitu a bezpečnost amtisolu. Vytvořil antihypoxantní mexidol, což je sukcinátový antioxidant emoxipin.

Mají výrazný antihypoxic aktivita některé zástupce skupiny tzv energodayuschih sloučeniny především fosfokreatin, poskytující anaerobní resyntézu ATP při hypoxii. Kreatinu přípravky (Neoton) ve vysokých dávkách (10-15 g na 1 infuze) ukázaly jako užitečné při infarktu myokardu, srdeční arytmie, kritické ischemické mrtvice.

ATP a jiné fosforylované sloučeniny (fruktóza-1, 6-difosfát, glukosa-1-fosfát), vykazují nízkou antihypoxic účinnost v důsledku téměř úplného defosforylaci v krvi a dodatky k buňkám v podobě energeticky zvýhodněné.

Antihypoxická aktivita samozřejmě přispívá k terapeutickým účinkům pyracetamu (nootropilu), který se používá jako prostředku metabolické terapie, prakticky není toxický.

Počet nových antihypoxantů nabízených ke studiu se rychle zvyšuje. N. Yu Semigolovsky (1998) provedl srovnávací studii účinnosti 12 antihypoxantů domácí a zahraniční produkce v kombinaci s intenzivní terapií infarktu myokardu.

Antihypoxický účinek léčiv

Tkáňové procesy náročné na kyslík jsou považovány za cíl pro působení antihypoxantů. Autor uvádí, že moderní metody drogové prevenci a léčbě primární i sekundární hypoxie na základě antihypoxants použití stimulujících transport kyslíku do tkání a vyrovnávacích negativní metabolické změny vyplývající z nedostatku kyslíku. Slibný přístup je založen na použití farmakologických činidel schopných měnit intenzitu oxidativního metabolismu, což umožňuje řízení procesu recyklace tkání kyslíkem. Antihypoxanty - benzopomin a azamopin nevyvolávají represivní účinky na mitochondriální fosforylační systémy. Přítomnost inhibiční působení testovaných látek na peroxidace procesy různého charakteru naznačuje účinek sloučenin uvedené skupiny jednotek v radikálů celkové řetězce. Možnost, že antioxidační účinek je spojen s přímou reakcí zkoušených látek s volnými radikály, není vyloučen. V konceptu farmakologické ochrany membrán při hypoxii a ischémii hraje nepochybně pozitivní roli inhibice procesů LPO. Především zachování antioxidační rezervy v buňce brání rozpadu membránových struktur. Důsledkem toho je, aby funkční aktivitu mitochondriální přístroje, který je jedním z nejdůležitějších podmínek pro zachování životaschopnosti buněk a tkání v tvrdé, deenergiziruyuschih účinky. Uložení organizace membránu vytvoří příznivé podmínky pro šíření proudu kyslíku k intersticiální tekutina - cytoplasmě buněk - mitochondrie, je nezbytný pro udržení optimální koncentrace O2 v zóně interakce s tsigohromom. Aplikace antigipoksantov benzomopina gutimine a zvýšené zvířat přežití po klinické smrti o 50% a 30% v tomto pořadí. Léky poskytovaly stabilnější hemodynamiku v období postresuscitace, což přispělo ke snížení hladiny kyseliny mléčné v krvi. Gutimin měl pozitivní vliv na výchozí a dynamiku sledovaných parametrů v období obnovy, ale méně výrazný než u benzomopinu. Tyto výsledky ukazují, že benzomopin gutimine a poskytovat preventivní ochranný účinek na umírání kvůli ztrátě krve a přispět k přežití zvířat po 8 minutách klinické smrti. Při studiu teratogenní a embryotoxický aktivitu syntetického antihypoxant - benzomopina - dávce 208,9 mg / kg tělesné hmotnosti s 1 až 17 dní březosti byla částečně letální pro těhotné ženy. Zpoždění embryonálního vývoje je samozřejmě spojeno s obecným toxickým účinkem na matku vysoké dávky antihypoxantu. Tedy, když se podávají benzomopin do březích potkanů v dávce 209,0 mg / kg, od 1. Do 17. Nebo 7. Do 15. Dne gravidity vede k teratogennímu působení, ale má slabý vliv embryotoxický potenciál .

Antihypoxický účinek agonistů benzodiazepinových receptorů je uveden v práci. Následné klinické použití benzodiazepinů potvrdilo jejich vysokou účinnost jako antihypoxické látky, i když mechanismus tohoto účinku není jasný. V experimentu ukázaly přítomnost v mozku a některých periferních orgánů receptoru na exogenní benzodiazepiny. V pokusech na myších diazepam jasně odděluje rytmu poruch doba vývoje dýchání, křeče a hypoxické vzhled zvyšuje délku života zvířat (v dávkách 3, 5, 10 mg / kg - délka života ve studijní skupiny byla v tomto pořadí - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 a 65 ± 8,2 min, v kontrolním režimu 20 ± 1,2 min). Předpokládá se, že anti-hypoxické účinek související s receptorového systému benzodiazepin benzodiazepinového není závislá na GABA-ergní kontroly alespoň typ GABA receptorů.

V několika nedávných prací přesvědčivě vysoké antihypoxants účinnost v léčbě hypoxických-ischemické poškození mozku v řadě komplikací těhotenství (závažnou preeklampsií, fetoplacentární insuficience a podobně), stejně jako v neurologické praxi.

Regulátory s výrazným antihapoxickým účinkem zahrnují látky jako: 

• inhibitory fosfolipáz (mekaprin, chlorchin, batamethason, ATP, indometacin);
• inhibitory cyklooxygenáz (konverze kyseliny arachidonové na meziprodukty) - ketoprofen;
• inhibitor syntézy tromboxanu - imidazol;
• aktivátor syntézy prostaglandinu PC12-cinnarizin.

Korekce hypoxických poruch by měla být komplexní, zahrnující antigipoksangov, které mají vliv na různé odkazy na patologického procesu, a to zejména v počátečních fázích oxidativní fosforylace, velmi trpí deficitem vysokých substrátů, jako je ATP.

Zachovává se koncentrace ATP na úrovni neuronů v hypoxii, která se stává zvláště významnou.

Procesy, na kterých se účastní ATP, lze rozdělit do tří po sobě jdoucích fází:

1. depolarizace membrán spolu s inaktivací Na, K-ATPasy a lokálním zvýšením obsahu ATP;
2. sekrece mediátorů, u kterých je pozorována aktivace ATPázy a zvýšený výdaj ATP;
3. výdaj ATP kompenzačně zahrnuje systém jeho resyntézy, který je nezbytný pro repolarizaci membrán, odstranění Ca z terminálů neuronů a regenerační procesy v synapsech.

Tak, odpovídající obsah ATP v neuronových struktur poskytuje nejen odpovídající tok všech fázích oxidativní fosforylace, což umožňuje energetické bilance buněk a řádné fungování receptoru, případně umožňuje uložit integračního neuro-trofický mozkovou činnost, což je vysoká priorita pro každou kritickou státy.

Za jakýchkoli kritických podmínek působí hypoxie, ischémie, poruchy mikrocirkulace a endotoxemie na všechny sféry života podporující organismus. Jakákoli fyziologická funkce organismu nebo patologický proces je výsledkem integračních procesů, během nichž je rozhodující nervová regulace. Udržení homeostázy vyšší kortikální a autonomních center kmenových retikulární formace, thalamu specifické a nespecifické jader hypotalamu, neurohypofýza.

Tyto neuronální struktury řídí aktivitu základních "pracovních bloků" těla, jako je respirační systém, krevní oběh, trávení atd., Prostřednictvím receptor-synaptického aparátu.

K homeostatickým procesům ze strany centrálního nervového systému, jejichž udržování je zvláště důležité v patologických stavech, jsou koordinované adaptivní reakce.

Adaptivní-trofická úloha nervového systému se projevuje v tomto případě změnami v neuronové aktivitě, neurochemickými procesy, metabolickými posuny. Sympatický nervový systém v patologických stavech mění funkční připravenost orgánů a tkání.

V samotné nervové tkáni mohou v patologických podmínkách docházet k procesům, které jsou do jisté míry analogické s adaptačně-trofickými změnami na periferii. Jsou realizovány pomocí monominergických systémů mozku, které pocházejí z buněk mozkového kmene.

V mnoha ohledech funguje autonomní centra, která určuje průběh patologických procesů v kritických stavech v období postresuscitace. Zachování adekvátního metabolismu mozku umožňuje zachování adaptivních-trofických účinků nervového systému a zabránění vzniku a progresi syndromu selhání více orgánů.

[5], [6], [7]

Aktovegin a ústav

V souvislosti s výše uvedeným v řadě antihypoxants aktivně ovlivňovat obsah cyklických nukleotidů v buňce, a proto, cerebrální metabolismus, integrační činnost nervového systému, jsou vícesložkové drogy „Aktovegin“ a „Instenon“.

Možnost farmakologické korekce hypoxie použití aktovegina byly studovány po dlouhou dobu, ale z nějakého důvodu jeho použití jako přímý antihypoxant v terapii pro terminálem a kritických podmínek nestačí.

Actomgin-deproteinizovaný gemoderivát ze séra mladých telat - obsahuje komplex nízkomolekulárních oligopeptidů a derivátů aminokyselin.

Aktovegin stimuluje metabolismus energie a funkční procesy anabolismus na buněčné úrovni, bez ohledu na stav těla, a to zejména v podmínkách hypoxie a ischemie v důsledku zvýšené akumulaci glukózy a kyslíku. Zvýšení transportu glukózy a kyslíku do buňky a zvýšení intracelulárního využití zrychluje metabolismus ATP. Pro aplikace aktovegina nejcharakterističtější hypoxie anaerobní oxidační dráhy, což vede k tvorbě pouze dvou molekul ATP, je nahrazen aerobní, při které vytvoří 36 ATP molekul. Použití aktovinu tedy umožňuje 18násobné zvýšení účinnosti oxidační fosforylace a zvýšení výtěžku ATP, což zajišťuje jeho adekvátní obsah.

Všechny zvažované mechanismy antihypoxického působení substrátů oxidační fosforylace, a především ATP, jsou realizovány v podmínkách aplikace Actoveginu, zejména ve velkých dávkách.

Použití aktovegina velké dávky (až do 4 g sušiny za den intravenózně) umožňuje, aby se dosáhlo zlepšení u pacientů, snižují délku mechanické ventilace, snížení výskytu syndromu multiorgánového selhání po utrpení kritické podmínky, snížení úmrtnosti, snížení délku pobytu na jednotkách intenzivní péče.

Za podmínek hypoxie a ischemie, zejména mozku, velmi účinně a kombinovaným použitím aktovegina instenona (vícesložkové aktivátor neyrometabolizma), které mají vlastnosti stimulátor limbickou-retikulární komplex vzhledem k aktivaci anaerobní oxidace a pentosového cyklu. Stimulace anaerobní oxidace poskytne energie substrát pro syntézu a metabolizmus neurotransmiterů a obnovit synaptickou transmisi, deprese je přední patogenezi mechanismus poruch vědomí a neurologického deficitu při hypoxii a ischemii.

Když je komplexní aplikace aktovegina a instenon podaří dosáhnout vědomí a aktivaci pacientů po akutní těžké hypoxie, což ukazuje zachování integrační a regulačních a trofických mechanizmů CNS.

To je také důkazem poklesu výskytu mozkových poruch a syndromu selhání více orgánů při komplexní antihypoxické léčbě.

Probucol

Probucol je v současné době jedním z mála cenově dostupných a levných domácích antihypoxantů, které způsobují mírné a v některých případech významné snížení obsahu cholesterolu (CS) v séru. Snížení hladiny probukolu s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL) je způsobeno zpětnou dopravou cholesterolu. O změně obrácený transport a probukolu terapie považována zejména cholesterolu aktivita ester transfer (PEHS) z HDL na lipoproteiny o velmi nízké a lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL a A PN P v tomto pořadí). Existuje i další faktor - apoprotin E. Ukazuje se, že po 3 měsících užívání probucolu se hladina cholesterolu sníží o 14,3% a po 6 měsících o 19,7%. Podle názoru MG Gribogorova a kol. (1998) v účinnosti aplikace probukolu hypolipidemické působení závisí především na vlastnostech poruch lipoproteinu u pacienta, spíše než koncentrace probukolu v krvi; zvýšení dávky probucolu ve většině případů nepřispívá k dalšímu poklesu cholesterolu. Odhalení výrazný antioxidant probukolu y, zvýšená stabilita erytrocytů membrán (snížení LPO) také odhalilo středně snižující lipidy účinek po ošetření postupně mizí. Při použití probucolu u některých pacientů dochází k poklesu chuti k jídlu, k nadýmání.

Slibné je použití antioxidantu koenzymu Q10, která má vliv na oxidaci lipoproteinů v krevní plazmě a v plazmě odporu antiperoxide u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Řada moderních studií ukázala, že užívání velkých dávek vitamínu E a C vede ke zlepšení klinických výkonů, ke snížení rizika vzniku onemocnění koronární arterie a úmrtnosti na tuto chorobu.

Je důležité poznamenat, že studie dynamiky LPO a AOS během léčby s různými CHD antianginózními léčiv ukázaly, že výsledek léčby je v přímé úměře k úrovní LPO: čím vyšší je obsah LPO výrobků a pod aktivní AOS, tím menší je účinek léčby. Antioxidanty se však dosud široce nepoužívají při každodenní terapii a prevenci řady nemocí. 

Melatonin

Je důležité poznamenat, že antioxidační vlastnosti melatoninu nejsou zprostředkovány prostřednictvím jeho receptorů. V experimentálních studiích s použitím způsobu stanovení přítomnosti ve studovaném prostředí jedné z aktivních volných radikálů OH bylo zjištěno, že melatonin má mnohem výraznější aktivitu z hlediska OH inaktivaci než takové silné intracelulární AD, jako glutathion a mannitolu. Také v podmínkách in vitro bylo prokázáno, že melatonin má silnější antioxidační aktivitu proti peroxylového radikální ROO, než známý antioxidant - vitamin E. Kromě toho je priorita role melatoninu jako chránič DNA byla prokázána v Starak (1996), a identifikovat jev, což ukazuje na dominantní roli melatoninu (endogenní) v mechanismu ochrany AO.

Úloha melatoninu při ochraně makromolekul od oxidativního stresu se neomezuje pouze na jadernou DNA samotnou. Proteinové účinky melatoninu jsou srovnatelné s účinky glutathionu (jeden z nejsilnějších endogenních antioxidantů).

Proto melatonin má ochranné vlastnosti pro poškození bílkovin volnými radikály. Samozřejmě, studie role melatoninu při přerušení LPO jsou velmi zajímavé. Jedním z nejúčinnějších lipidů SA až do nedávné doby byl považován za vitamin E (a-tokoferol). Při pokusech in vitro a in vivo porovnávající účinnost vitaminu E a melatoninu bylo prokázáno, že melatonin je 2 krát aktivnější, pokud jde o inaktivaci radikální ROO než vitamín E. Tyto vysoké účinnosti AO melatoninu nemůže být vysvětlena pouze schopností melatoninu přerušit proces peroxidace lipidů inaktivace ROO, a zahrnuje stále a inaktivace OH radikálů, který je jedním z iniciátorů LPO procesu. Kromě vysoké AO aktivitou melatoninu v experimentech in vitro bylo zjištěno, že její metabolit 6-gidroksimelatonin vzniká při metabolismu melatoninu v játrech výrazně produkuje více výrazný vliv na peroxidaci lipidů. Z tohoto důvodu, v mechanismech tělo obrana proti poškození volnými radikály zahrnují nejen účinky melatoninu, ale alespoň jeden z jeho metabolitů.

Pro pěstounskou praxi je také důležité uvést, že jedním z faktorů vedoucích k toxickým účinkům bakterií na lidské tělo je stimulace procesů LPO bakteriálními lipopolysacharidy.

Při pokusu na zvířatech byla prokázána vysoká účinnost melatoninu s ohledem na ochranu před oxidačním stresem způsobeným bakteriálními lipopolysacharidy.

Autoři studie zdůrazňují, že AO účinek melatoninu není omezen na jakýkoliv druh buňky nebo tkáně, ale má organismus.

Kromě skutečnosti, že samotný melatonin má vlastnosti AO, je schopen stimulovat glutathionperoxidázu podílející se na konverzi redukovaného glutathionu na oxidovanou formu. Během této reakce se molekula H2O2, která působí z hlediska produkce extrémně toxického radikálu OH, mění na molekulu vody a kyslíkový iont spojuje glutathion za vzniku oxidovaného glutathionu. Ukazuje se také, že melatonin může inaktivovat enzym (nitrikoksidsintetazu), který aktivuje proces produkce oxidu dusnatého.

Výše uvedené účinky melatoninu z něj činí jeden z nejsilnějších endogenních antioxidantů.

Antihypoxický účinek nesteroidních protizánětlivých léků

V práci Nikolova et al. (1983) u myší studovali vliv indomethacin, kyselina acetylsalicylová, ibuprofen a další. Na dobu přežití zvířat s anoxického a hypobarické hypoxii. Indomethacin byl použit v dávce 1-10 mg / kg tělesné hmotnosti vpřed a zbývající antihypoxanty v dávkách v rozmezí od 25 do 200 mg / kg. Bylo zjištěno, že indomethacin zvyšuje dobu přežití 9 až 120%, kyseliny acetylsalicylové s 3 až 98% ibuprofenu a 3 až 163%. Studované látky byly nejúčinnější v hypobarické hypoxii. Autoři zvažují hledání antihypoxantů mezi inhibitory cyklooxygenázy slibné. Při studiu antihypoxic působení indomethacinu, ibuprofenu a Voltaren Bersznyakova AI a W. M. Kuznetsov (1988) zjistili, že se tyto látky v dávkách, v tomto pořadí 5 mg / kg; 25 mg / kg a 62 mg / kg mají antihypoxické vlastnosti bez ohledu na typ hladovění kyslíkem. Mechanismus antihypoxic působení indomethacinu a Voltaren spojené s lepší přenos kyslíku do tkání, za podmínek jeho nedostatku, žádná prováděcí produkty metabolická acidóza, snížil se obsah kyseliny mléčné zvýšená syntéza hemoglobinu. Voltaren je navíc schopen zvýšit počet červených krvinek.

Ochranný a obnovující účinek antihypoxantů v posthypoxické inhibici uvolňování dopaminu je také ukázán. Experiment ukazuje, že antihypoxants přispět ke zlepšení paměti, a aplikace v komplexním gutimine usnadněno resuscitační léčby a urychluje funkční zotavení po středně těžká konečného stavu.

[8], [9], [10]

Antihypoxické vlastnosti endorfinů, enkefalinů a jejich analogů

Bylo prokázáno, že specifická opiátový antagonista naloxon a opioidní zkracuje délku života zvířat v podmínkách hypoxické hypoxie. Bylo navrženo, že endogenní morfinu podobné látky (zejména, enkefaliny a endorfiny) může hrát ochrannou úlohu při hypoxii osgroy realizující antihypoxic účinek prostřednictvím opioidní receptory. On-mužské experimenty ukazují, že myši leyenksfalin a endorfiny jsou endogenní antigipoksantami. Nejpravděpodobnější způsob, jak chránit organismus proti akutní hypoxie morfinu a opioidních peptidů spojených s jejich schopnosti snižovat žádost kyslíku tkáně. Dále, určité hodnoty a má antistresové složky ve spektru farmakologické aktivity endogenních a exogenních opioidů. Z tohoto důvodu, mobilizace endogenních opioidních peptidů na silné hypoxické stimulu je biologicky vhodné a je ochranný. Narkotická analgetika antagonisté (naloxon, nalorfin, atd.) Blokují opioidní receptory, a tím zabraňuje ochranný účinek endogenních a exogenních opioidů pro akutní hypoxické hypoxie.

Ukazuje se, že vysoké dávky kyseliny askorbové (500 mg / kg) mohou snížit účinek nadměrné akumulace mědi v hypotalamu, což je obsah katecholaminů.

Antihypoxický účinek katecholaminů, adenosinu a jejich analogů

Je všeobecně známo, že adekvátní regulace energetického metabolismu určuje odolnost organismu v mnoha ohledech v extrémních podmínkách, a cílené farmakologický účinek na klíčových součástí přirozeného adaptivního způsobu je slibné pro vývoj účinných látek ochrannými. Pozorováno ve stimulaci stresové odpovědi oxidativního metabolismu (kalorií gen účinek), který je nedílnou indikátorem intenzity spotřeby kyslíku tělesa je spojeno především s aktivací sympatického-nadledviny systému a uvolnění katecholaminů. Zobrazuje se důležitá adaptivní hodnota adenosinu, která působí jako neuromodulátor a "metabolit reakce" buněk. Jak je uvedeno v IA Olkhovskoye (1989), různé adrenoagonisty - adenosin a jeho analoga vyvolávají snížení v závislosti na dávce spotřeby kyslíku v těle. Antikalorigenny účinku klonidinu (klonidin) a adenosin zvyšuje odolnost proti hypobarické, Krevní, giperkapnichsskoy cytotoxické a svírá ostrý hypoxii; lék klonidin zvyšuje odolnost pacientů vůči provoznímu stresu. Antihypoxická účinnost sloučenin je způsobena poměrně nezávislými mechanismy: metabolickým a hypotermním účinkem. Tyto účinky jsou zprostředkovány, respektive (a2 adrenergní a A-adenosin receptory. Stimulátory tyto receptory se liší od gutimine nižší hodnoty efektivních dávek a vyšší indexy běhounu.

Pokles poptávky po kyslíku a rozvoj hypotermie naznačují možné zvýšení odolnosti zvířat vůči akutní hypoxii. Antihypoxický účinek klonididu (klonidinu) umožnil autorovi navrhnout použití této sloučeniny během chirurgických zákroků. U pacientů léčených klonidinem se stabilizují hlavní hemodynamické parametry, významně se zlepšují parametry mikrocirkulace.

Tak látka schopná stimulovat (a2-adrenoceptory a A receptory při parenterálním podání, zvyšují odolnost proti akutní hypoxie různého původu, jakož i jiných extrémních situacích, včetně vývoje hypoxických podmínek. Pravděpodobně snížit oxidační metabolismus ovlivnily analogy endogenního riulyatornyh látky, které mohou odrážet reprodukce přirozených hypobiotically adaptivní reakce organismu, což je užitečné opatření v podmínkách nadměrné škodlivých faktorů.

Tak, zvýšení tolerance organismu na akutní hypoxii ovlivněna a2-adrenoceptorů a A receptory jsou primární odkazů metabolické změny, což způsobuje hospodárnosti spotřeby kyslíku a snížení produkce tepla. To je doprovázeno vývojem hypotermie, což je potenciální stav snížené spotřeby kyslíku. Pravděpodobně užitečné při hypoxických stavů spojených s metabolickými posuny způsobené změnami receptor tkáň bazén cAMP regulační přeskupování a následné oxidace. Receptor specificita ochranné účinky umožňuje autor použít nový přístup pro zjištění receptorové látky chrániče na základě screeningu agonisty a2-adrenergních a-receptory.

V souladu s genezí poruch v bioenergetice za účelem zlepšení metabolismu a následně zvýšení odolnosti těla proti hypoxii se používá: 

• Optimalizace ochranných adaptivních reakcí těla (je to dosaženo například srdečními a vazoaktivními látkami v případě šoku a mírným stupněm vyčerpání atmosféry);
• Redukce kyslíku a spotřeby energie vyžádání organismu (používá se ve většině případů tyto prostředky - celková anestetika, neuroleptika, centrální myorelaxancia, - zvýšená pouze pasivní odpor, což snižuje účinnost organismu). Aktivní odolnost vůči hypoxii může být pouze v případě formulaci antihypoxant poskytuje ekonomizace oxidačních procesů, v tkáních s současného zvýšení konjugace oxidativní fosforylace a výroba energie během glykolýzy, inhibice non fosforylující oxidaci;
• zlepšení metabolismu interorganického metabolismu (energie). Toho lze dosáhnout například aktivací glykoeogeneze v játrech a ledvinách. Tak to podporováno poskytování těchto tkání je převládajícím a nejvýhodnější substrát v hypoxii energeticheskym-glukosy snižuje množství laktátu, pyruvátu a dalších produktů látkové výměny, což způsobuje acidózu a toxicitu, potlačení růstu autoinhibition;
• stabilizace struktury a vlastností buněčných membrán a subcelulárních organel (mitochondrie zachována schopnost recyklovat a přenášet kyslík oxidativní fosforylace, nižší disociační jev a obnovit dýchání kontrola).

Stabilizační membrány podporuje schopnost buněk využívat macroergs energie - nejdůležitějším faktorem při zachování aktivní transport elektronů (/ Na ATP-ASE K) membrány a kontrakce svalových proteinů (ATP-ase myosinu, konzervačních actomyosin konformační přechody). Tyto mechanismy jsou víceméně zavedeny v ochranném účinku antihypoxantů.

Podle údajů výzkumu pod vlivem guanaminu klesá spotřeba kyslíku o 25-30% a tělesná teplota se snižuje o 1,5-2 ° C bez narušení vyšší nervové aktivity a fyzické vytrvalosti. Přípravek v dávce 100 mg / kg tělesné hmotnosti dvakrát snížit procento smrt krys po bilaterální ligaci karotid, za předpokladu 60% vratných dýchání králíků podrobených 15 minut anoxické mozku. V posthypoxické době byly zvířata zaznamenána pro menší požadavek na kyslík, což je snížení mastných kyselin bez séra, kyseliny mléčné. Mechanismus účinku guatiminu a jeho analogů je složitý jak na buněčné, tak na systémové úrovni. Při provádění antihypoxického účinku antihypoxantů je důležitá řada bodů:

• snížení potřeby kyslíku v organismu, které se zjevně opírá o úsporu využití kyslíku s redistribucí jeho toku do intenzivně pracujících orgánů;
• aktivace aerobní a anaerobní glykolýzy "pod" úroveň její regulace fosforylázy a cAMP;
• významné zrychlení využití laktátu;
• inhibice ekonomicky nevýhodné v hypoxii lipolýzy v tukové tkáni, což vede ke snížení mastných kyselin v krvi neesterifikovaných snižuje jejich frakce v energetického metabolismu a škodlivý vliv na membránové struktury;
• přímý stabilizační a antioxidační účinek na buněčné membrány, mitochondrie a lysosomy, který je doprovázen zachováním jejich bariérové role, stejně jako funkce spojené s tvorbou a používáním makroergů.

Antihypoxanty a pořadí jejich použití

Antihypoxické léky, pořadí jejich použití u pacientů v akutním období infarktu myokardu.

Antihypoxikant	Forma vydání	Úvod	Dávka mg / kg den.	Počet aplikací za den.
Amtizol	Ampule, 1,5% 5 ml	Intravenózně, kapání	2-4 (až 15)	1-2
Olefen	Ampulky, 7% 2 ml	Intravenózně, kapání	2-4	1-2
Riboksin	Ampulky, 2% 10 ml	Intravenózně, kapání, sprej	3-6	1-2
Cytochrom C	, 4 ml (10 mg)	Intravenózně, kapání, intramuskulárně	0,15-0,6	1-2
Midriff	Ampulky, 10% 5 ml	Intravenózní bolus	5-10	1
Pyrocetam	Ampulky, 20% 5 ml	Intravenózně, kapání	10-15 (až 150)	1-2
	TABLE, 200 mg	ústně	5-10	3
Sodný oxybutyrát	Ampule, 20 ml 2 ml	Intramuskulárně	10-15	2-3
Aspisol	Ampule, 1 g	Intravenózní bolus	10-15	1
Solkoseril	Ampule, 2 ml	Intramuskulárně	50-300	3
Aktovegin	10%, 250 ml	Intravenózně, kapání	0,30	1
ubichinon (koenzym Q-10)	Tab, 10 mg	ústně	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	ústně	5-7	2
Trimetazidinu	Tab., 20 mg	ústně	0,8-1,2	3

Podle NY Semigolovského (1998) jsou antihypoxanty účinnými prostředky metabolické korekce u pacientů s akutním infarktem myokardu. Jejich použití vedle tradiční intenzivní péče je doprovázeno zlepšením klinického průběhu, snížením výskytu komplikací a úmrtností a normalizací laboratorních indikátorů.

Nejvýraznější ochranný účinek u pacientů s akutním infarktem myokardu mají amtizol piracetam, lithné hydroxybutyrát a ubichinonu o něco méně aktivní - cytochrom C Riboxinum, mildronat a laky, nejsou aktivní solkoseril, boehmit, a trimetazidinu aspisol. Ochranné schopnosti hyperbarické okysličení, používané standardním postupem, jsou mimořádně nevýznamné.

Tato klinická data byla potvrzena v experimentální práci Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) při studiu účinku hydroxybutyrátu sodného a emoxipine na funkčním stavu poškozený myokard adrenalinu v experimentu. Zavedení jak oxybutyrátu sodného, tak emoxipinu příznivě ovlivnilo průběh patologického procesu indukovaného katecholaminem v myokardu. Nejúčinnější bylo zavedení antihypoxických léků 30 minut po simulaci poškození: oxybutyrát sodný v dávce 200 mg / kg a emoxipin v dávce 4 mg / kg.

Oksibutarat sodný a emoksipin mají antihypoxic a antioxidační aktivitu, doprovázené kardioprotektivní účinek, nahrané metody enzimodiagnostiki a elektrokardiografie.

Problém SRO v lidském těle přitahoval pozornost mnoha vědců. To je proto, že selhání antioxidačního systému a získat sro je považován za důležitý prvek ve vývoji různých onemocnění. Intenzita procesů SRO je určena aktivitou systémů, které generují volné radikály na jedné straně a neenzymatickou ochranou na straně druhé. Přiměřenost ochrany je zajištěna důsledností činnosti všech vazeb tohoto komplexního řetězce. Mezi faktory, které chrání orgánů a tkání z nadměrné nadměrné oxidaci, schopnost reagovat přímo s peroxy radikály mají pouze antioxidant a jejich vliv na celkové míry SRO výrazně převyšuje účinnost jiných faktorů, které určuje specifickou úlohu antioxidantů v regulaci CPO procesů.

Jedním z důležitých bioantioxidants extrémně vysoká antiradikálová aktivita je vitamin E. V současné době, termín „vitamin E“ jsou spojeny poměrně velkou skupinu přírodních a syntetických tokoferolů, pouze rozpustné v tucích a organických rozpouštědel a mají různé stupně biologické aktivity. Vitamín E se podílí na životě většiny orgánů, systémů a tkání v těle, který je z velké části v důsledku jeho roli jako hlavní regulátor SRO.

Je třeba poznamenat, že v současné době je nezbytnost zavedení takzvaného antioxidačního komplexu vitamínů (E, A, C) opodstatněná, aby se zvýšila antioxidační ochrana normálních buněk v řadě patologických procesů.

Důležitou roli při procesech oxidace volných radikálů je také podávání selenu, který je nezbytným oligoelementem. Nedostatek selenu v potravinách vede k řadě nemocí, zejména kardiovaskulárních, snižuje ochranné vlastnosti těla. Vitaminy - antioxidanty zvyšují absorpci selenu ve střevě a přispívají ke zvýšení obranyschopnosti antioxidantů.

Je důležité používat mnoho doplňků výživy. Z těch nejúčinnějších byly rybí tuk, olej z večerní rýže, semena černého rybízu, novozélandské mušle, ženšen, česnek, med. Speciálním místem jsou vitamíny a mikroelementy, mezi nimi vitamíny E, A a C a mikroelement selenu, který je způsoben jejich schopností ovlivňovat procesy oxidace volných radikálů v tkáních.

[11], [12], [13], [14]