Antihypoxanty

Antihypoxanty jsou léky, které mohou předcházet projevům hypoxie, snižovat je nebo eliminovat udržováním energetického metabolismu v režimu dostatečném k zachování struktury a funkční aktivity buňky alespoň na úrovni přípustného minima.

Jedním z univerzálních patologických procesů na buněčné úrovni u všech kritických stavů je hypoxický syndrom. V klinických podmínkách je „čistá“ hypoxie vzácná, nejčastěji komplikuje průběh základního onemocnění (šok, masivní ztráta krve, respirační selhání různého původu, srdeční selhání, komatózní stavy, kolaptoidní reakce, fetální hypoxie během těhotenství, porodu, anémie, chirurgických zákroků atd.).

Termín „hypoxie“ označuje stavy, kdy je dodávka O2 do buňky nebo využití O2 v buňce nedostatečné k udržení optimální produkce energie.

Energetický deficit, který je základem jakékoli formy hypoxie, vede ke kvalitativně rovnoměrným metabolickým a strukturálním posunům v různých orgánech a tkáních. Nevratné změny a buněčná smrt během hypoxie jsou způsobeny narušením mnoha metabolických drah v cytoplazmě a mitochondriích, výskytem acidózy, aktivací oxidace volných radikálů, poškozením biologických membrán, ovlivňujícím jak lipidovou dvojvrstvu, tak membránové proteiny, včetně enzymů. Zároveň nedostatečná produkce energie v mitochondriích během hypoxie způsobuje rozvoj různých nepříznivých posunů, které následně narušují funkce mitochondrií a vedou k ještě většímu energetickému deficitu, který může v konečném důsledku způsobit nevratné poškození a smrt buňky.

Porušení buněčné energetické homeostázy jako klíčový článek při vzniku hypoxického syndromu představuje pro farmakologii výzvu k vývoji látek normalizujících energetický metabolismus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Co jsou antihypoxanty?

První vysoce účinné antihypoxanty byly vytvořeny v 60. letech. Prvním lékem tohoto typu byl gutimin (guanylthiomočovina). Při modifikaci molekuly gutiminu se ukázal zvláštní význam přítomnosti síry v jejím složení, protože její nahrazení O2 nebo selenem zcela odstranilo ochranný účinek gutiminu během hypoxie. Další výzkum se proto ubíral cestou vytváření sloučenin obsahujících síru a vedl k syntéze ještě aktivnějšího antihypoxantu amtizolu (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazol).

Podávání amtizolu v prvních 15-20 minutách po masivní ztrátě krve vedlo v experimentu ke snížení velikosti kyslíkového dluhu a poměrně účinné aktivaci ochranných kompenzačních mechanismů, což přispělo k lepší toleranci ztráty krve na pozadí kritického poklesu objemu cirkulující krve.

Použití amtizolu v klinických podmínkách nám umožnilo vyvodit podobný závěr o důležitosti jeho včasného podání pro zvýšení účinnosti transfuzní terapie při masivní ztrátě krve a prevenci závažných poruch životně důležitých orgánů. U těchto pacientů se po použití amtizolu brzy zvýšila motorická aktivita, snížila se dušnost a tachykardie a průtok krve se vrátil k normálu. Je pozoruhodné, že u žádného z pacientů se po operaci nevyskytly hnisavé komplikace. To je dáno schopností amtizolu omezit vznik posttraumatické imunosuprese a snížit riziko infekčních komplikací závažných mechanických poranění.

Amtizol a gutimin způsobují výrazné ochranné účinky respirační hypoxie. Amtizol snižuje zásobení tkání kyslíkem, a tím zlepšuje stav operovaných pacientů a zvyšuje jejich motorickou aktivitu v raných fázích pooperačního období.

Gutimin vykazuje v experimentech a klinických studiích jasný nefroprotektivní účinek při renální ischemii.

Experimentální a klinický materiál tedy poskytne základ pro následující obecné závěry.

1. Přípravky jako gutimin a amtizol mají skutečný ochranný účinek v podmínkách nedostatku kyslíku různého původu, což vytváří základ pro úspěšné zavedení dalších typů terapie, jejíž účinnost se zvyšuje na pozadí užívání antihypoxantů, což má často rozhodující význam pro zachování života pacienta v kritických situacích.
2. Antihypoxanty působí na buněčné úrovni, nikoli na systémové. To se projevuje ve schopnosti udržovat funkce a strukturu různých orgánů v podmínkách regionální hypoxie a ovlivňovat pouze jednotlivé orgány.
3. Klinické použití antihypoxantů vyžaduje důkladné studium mechanismů jejich ochranného účinku s cílem objasnit a rozšířit indikace k použití, vývoj nových, aktivnějších léčiv a možných kombinací.

Mechanismus účinku gutiminu a amtizolu je složitý a není zcela objasněn. Při realizaci antihypoxického účinku těchto léků je důležitá řada faktorů:

1. Snížení spotřeby kyslíku v těle (orgánu), které je zřejmě založeno na ekonomickém využití kyslíku. To může být důsledkem potlačení nefosforylačních typů oxidace; zejména bylo zjištěno, že gutimin a amtizol jsou schopny potlačit mikrozomální oxidační procesy v játrech. Tato antihypoxanty také inhibují oxidační reakce volných radikálů v různých orgánech a tkáních. K ekonomizaci O2 může dojít také v důsledku celkového snížení respirační kontroly ve všech buňkách.
2. Udržování glykolýzy v podmínkách jejího rychlého sebeomezení během hypoxie v důsledku akumulace přebytečného laktátu, rozvoje acidózy a vyčerpání rezervy NAD.
3. Udržování mitochondriální struktury a funkce během hypoxie.
4. Ochrana biologických membrán.

Všechna antihypoxanty ovlivňují ve větší či menší míře procesy oxidace volných radikálů a endogenní antioxidační systém. Tento účinek spočívá v přímém nebo nepřímém antioxidačním působení. Nepřímý účinek je inherentní všem antihypoxantům, zatímco přímý účinek může chybět. Nepřímý, sekundární antioxidační účinek vyplývá z hlavního účinku antihypoxantů - udržování dostatečně vysokého energetického potenciálu buněk s deficitem O2, což následně zabraňuje negativním metabolickým posunům, které v konečném důsledku vedou k aktivaci procesů oxidace volných radikálů a inhibici antioxidačního systému. Amtizol má jak nepřímé, tak přímé antioxidační účinky, zatímco gutimin má mnohem slabší přímý účinek.

K antioxidačnímu účinku přispívá i schopnost gutiminu a amtizolu inhibovat lipolýzu a tím snižovat množství volných mastných kyselin, které by mohly podléhat peroxidaci.

Celkový antioxidační účinek těchto antihypoxantů se projevuje snížením akumulace lipidových hydroperoxidů, dienových konjugátů a malonového dialdehydu v tkáních; dochází také k poklesu obsahu redukovaného glutathionu a inhibici aktivity superoxiddismutázy a katalázy.

Výsledky experimentálních a klinických studií tedy naznačují perspektivy vývoje antihypoxantů. V současné době byla vytvořena nová léková forma amtizolu ve formě lyofilizovaného přípravku v lahvičkách. Dosud je ve světě známo jen několik přípravků s antihypoxickým účinkem používaných v lékařské praxi. Například trimetazidin (preductal od společnosti Servier) je popisován jako jediný antihypoxant, který trvale vykazuje ochranné vlastnosti u všech forem ischemické choroby srdeční, a to jak horší, tak i lepší aktivitu než nejúčinnější známá antihypoxická činidla první linie (nitráty, ß-blokátory a antagonisté vápníku).

Dalším známým antihypoxantem je přirozený přenašeč elektronů v dýchacím řetězci, cytochrom c. Exogenní cytochrom c je schopen interagovat s mitochondriemi s deficitem cytochromu c a stimulovat jejich funkční aktivitu. Schopnost cytochromu c pronikat poškozenými biologickými membránami a stimulovat procesy produkce energie v buňce je pevně známým faktem.

Je důležité poznamenat, že za normálních fyziologických podmínek jsou biologické membrány pro exogenní cytochrom c špatně propustné.

V lékařské praxi se začíná používat i další přirozená složka mitochondriálního dýchacího řetězce, ubichinon (ubinon).

Do praxe se zavádí také antihypoxant olifen, syntetický polychinon. Olifen je účinný u patologických stavů s hypoxickým syndromem, ale srovnávací studie olifenu a amtizolu prokázala větší terapeutickou aktivitu a bezpečnost amtizolu. Bylo vytvořeno antihypoxant mexidol, sukcinát antioxidantu emoxypinu.

Někteří zástupci skupiny tzv. energeticky dodávajících sloučenin mají výraznou antihypoxickou aktivitu, především kreatinfosfát, který zajišťuje anaerobní resyntézu ATP během hypoxie. Přípravky kreatinfosfátu (neoton) ve vysokých dávkách (asi 10-15 g na 1 infuzi) se osvědčily při infarktu myokardu, kritických poruchách srdečního rytmu a ischemické cévní mozkové příhodě.

ATP a další fosforylované sloučeniny (fruktóza-1,6-difosfát, glukóza-1-fosfát) vykazují nízkou antihypoxickou aktivitu v důsledku téměř úplné defosforylace v krvi a vstupu do buněk v energeticky znehodnocené formě.

Antihypoxická aktivita jistě přispívá k terapeutickým účinkům piracetamu (nootropilu), který se používá jako metabolická terapie prakticky bez toxicity.

Počet nových antihypoxantů navržených ke studiu rychle roste. N. Yu. Semigolovsky (1998) provedl srovnávací studii účinnosti 12 domácích a zahraničních antihypoxantů v kombinaci s intenzivní terapií infarktu myokardu.

Antihypoxický účinek léků

Tkáňové procesy spotřebovávající kyslík jsou považovány za cíl působení antihypoxantů. Autor poukazuje na to, že moderní metody prevence a léčby primární i sekundární hypoxie jsou založeny na použití antihypoxantů, které stimulují transport kyslíku do tkání a kompenzují negativní metabolické posuny, ke kterým dochází při nedostatku kyslíku. Slibný přístup je založen na použití farmakologických léčiv, která mohou měnit intenzitu oxidativního metabolismu, což otevírá možnost řízení procesů využití kyslíku tkáněmi. Antihypoxanty - benzopamine a azamopin nemají depresivní účinek na mitochondriální fosforylační systémy. Přítomnost inhibičního účinku studovaných látek na procesy LPO různé povahy nám umožňuje předpokládat vliv sloučenin této skupiny na společné články v řetězci tvorby radikálů. Je také možné, že antioxidační účinek je spojen s přímou reakcí studovaných látek s volnými radikály. V konceptu farmakologické ochrany membrán během hypoxie a ischemie hraje inhibice procesů LPO nepochybně pozitivní roli. V první řadě udržení antioxidační rezervy v buňce zabraňuje rozpadu membránových struktur. Výsledkem je zachování funkční aktivity mitochondriálního aparátu, což je jedna z nejdůležitějších podmínek pro udržení životaschopnosti buněk a tkání za drsných, deenergizujících účinků. Zachování membránové organizace vytvoří příznivé podmínky pro difuzní tok kyslíku ve směru intersticiální tekutina - buněčná cytoplazma - mitochondrie, což je nezbytné pro udržení optimálních koncentrací O2 v zóně jeho interakce s cygochromem. Použití antihypoxantů benzomopinu a gutiminu zvýšilo přežití zvířat po klinické smrti o 50 %, respektive 30 %. Léky zajistily stabilnější hemodynamiku v poresuscitačním období a přispěly ke snížení obsahu kyseliny mléčné v krvi. Gutimin měl pozitivní vliv na počáteční úroveň a dynamiku studovaných parametrů v období zotavení, ale méně výrazný než benzomopin. Výsledky ukazují, že benzomopin a gutimin mají preventivní ochranný účinek při umírání na ztrátu krve a přispívají ke zvýšení přežití zvířat po 8 minutách klinické smrti. Při studiu teratogenní a embryotoxické aktivity syntetického antihypoxantu - benzomopinu - byla dávka 208,9 mg/kg tělesné hmotnosti od 1. do 17. dne březosti pro březí samice částečně smrtelná. Zpoždění embryonálního vývoje je zjevně spojeno s obecným toxickým účinkem vysoké dávky antihypoxantu na matku. Benzomopin tedy při perorálním podání březím krysám v dávce 209,0 mg/kg v období od 1. do 17. nebo od 7. do 15. dne březosti,Nevede k teratogennímu účinku, ale má slabý potenciální embryotoxický účinek.

V pracích byl prokázán antihypoxický účinek agonistů benzodiazepinových receptorů. Následné klinické použití benzodiazepinů potvrdilo jejich vysokou účinnost jako antihypoxantů, ačkoli mechanismus tohoto účinku nebyl objasněn. Experiment prokázal přítomnost receptorů pro exogenní benzodiazepiny v mozku a některých periferních orgánech. V experimentech na myších diazepam jasně zpomaluje rozvoj poruch respiračního rytmu, výskyt hypoxických křečí a prodlužuje délku života zvířat (při dávkách 3; 5; 10 mg/kg - délka života v hlavní skupině byla 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 a 65 ± 8,2 min, v kontrolní skupině 20 ± 1,2 min). Předpokládá se, že antihypoxický účinek benzodiazepinů je spojen se systémem benzodiazepinových receptorů, nezávislým na GABAergní kontrole, alespoň receptorů typu GABA.

Řada moderních studií přesvědčivě prokázala vysokou účinnost antihypoxantů při léčbě hypoxicko-ischemického poškození mozku u řady těhotenských komplikací (těžké formy gestózy, fetoplacentární insuficience atd.), stejně jako v neurologické praxi.

Mezi regulátory, které mají výrazný antihypoxický účinek, patří látky, jako například:

• inhibitory fosfolipázy (mekaprin, chlorochin, batamethason, ATP, indomethacin);
• inhibitory cyklooxygenázy (které přeměňují kyselinu arachidonovou na meziprodukty) - ketoprofen;
• inhibitor syntézy tromboxanu - imidazol;
• aktivátor syntézy prostaglandinů PC12-cinnarizin.

Korekce hypoxických poruch by měla být prováděna komplexně s použitím antihypoxantů, které ovlivňují různé články patologického procesu, především počáteční fáze oxidativní fosforylace, které do značné míry trpí nedostatkem vysokoenergetických substrátů, jako je ATP.

Právě udržení koncentrace ATP na neuronální úrovni za hypoxických podmínek je obzvláště důležité.

Procesy, na kterých se podílí ATP, lze rozdělit do tří po sobě jdoucích fází:

1. depolarizace membrány, doprovázená inaktivací Na, K-ATPázy a lokálním zvýšením obsahu ATP;
2. sekrece mediátorů, při níž je pozorována aktivace ATPázy a zvýšená spotřeba ATP;
3. Výdej ATP, kompenzační aktivace jeho resyntetického systému, která je nezbytná pro repolarizaci membrány, odstranění Ca z neuronových zakončení a regenerační procesy v synapsích.

Dostatečný obsah ATP v neuronálních strukturách tak zajišťuje nejen adekvátní průběh všech fází oxidativní fosforylace, čímž zajišťuje energetickou rovnováhu buněk a adekvátní fungování receptorů, ale v konečném důsledku umožňuje udržovat integrační a neurotrofickou aktivitu mozku, což je úkol prvořadého významu za jakýchkoli kritických stavů.

V jakýchkoli kritických stavech ovlivňují účinky hypoxie, ischemie, poruch mikrocirkulace a endotoxémie všechny sféry podpory života v těle. Jakákoli fyziologická funkce těla nebo patologický proces je výsledkem integračních procesů, během nichž má rozhodující význam nervová regulace. Homeostázu udržují vyšší kortikální a vegetativní centra, retikulární formace mozkového kmene, thalamus, specifická a nespecifická jádra hypotalamu a neurohypofýza.

Tyto neuronální struktury řídí aktivitu hlavních „pracovních jednotek“ těla, jako je dýchací systém, krevní oběh, trávení atd., prostřednictvím receptorově-synaptického aparátu.

Homeostatické procesy ze strany centrálního nervového systému, jejichž udržení je obzvláště důležité za patologických stavů, zahrnují koordinované adaptivní reakce.

Adaptativně-trofická role nervového systému se projevuje změnami neuronální aktivity, neurochemickými procesy a metabolickými posuny. Sympatický nervový systém mění funkční připravenost orgánů a tkání za patologických stavů.

V samotné nervové tkáni mohou za patologických podmínek probíhat procesy, které jsou do jisté míry analogické adaptačně-trofickým změnám na periferii. Jsou realizovány prostřednictvím monaminergních systémů mozku, pocházejících z buněk mozkového kmene.

V mnoha ohledech je to fungování vegetativních center, které určuje průběh patologických procesů v kritických stavech v období po resuscitaci. Udržování adekvátního mozkového metabolismu umožňuje zachovat adaptačně-trofické účinky nervového systému a zabránit rozvoji a progresi syndromu víceorgánového selhání.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin a Instenon

V souvislosti s výše uvedeným, v řadě antihypoxantů, které aktivně ovlivňují obsah cyklických nukleotidů v buňce, a tedy i cerebrální metabolismus, integrační aktivitu nervového systému, existují vícesložkové léky "Actovegin" a "Instenon".

Možnosti farmakologické korekce hypoxie pomocí aktoveginu byly studovány již dlouhou dobu, ale z řady důvodů je jeho použití jako přímého antihypoxantu při léčbě terminálních a kritických stavů zjevně nedostatečné.

Actovegin je deproteinizovaný hemoderivát z krevního séra mladých telat, obsahující komplex nízkomolekulárních oligopeptidů a derivátů aminokyselin.

Actovegin stimuluje energetické procesy funkčního metabolismu a anabolismu na buněčné úrovni bez ohledu na stav organismu, zejména za hypoxie a ischemie v důsledku zvýšené akumulace glukózy a kyslíku. Zvýšený transport glukózy a kyslíku do buňky a zvýšené intracelulární využití urychlují metabolismus ATP. Za podmínek užívání Actoveginu je anaerobní oxidační dráha nejtypičtější pro hypoxii, vedoucí k tvorbě pouze dvou molekul ATP, nahrazena aerobní dráhou, během níž se tvoří 36 molekul ATP. Užití Actoveginu tak umožňuje 18násobné zvýšení účinnosti oxidativní fosforylace a zvýšení výtěžnosti ATP, čímž je zajištěn jeho dostatečný obsah.

Všechny uvažované mechanismy antihypoxického účinku substrátů oxidativní fosforylace, a především ATP, se realizují za podmínek užívání aktoveginu, zejména ve vysokých dávkách.

Použití vysokých dávek aktoveginu (až 4 g suché látky denně intravenózně kapačkou) umožňuje zlepšit stav pacientů, zkrátit dobu trvání umělé plicní ventilace, snížit výskyt syndromu víceorgánového selhání po kritických stavech, snížit úmrtnost a zkrátit dobu pobytu na jednotkách intenzivní péče.

V podmínkách hypoxie a ischemie, zejména mozkové, je mimořádně účinné kombinované použití aktoveginu a instenonu (vícesložkový aktivátor neurometabolismu), který má vlastnosti stimulátoru limbicko-retikulárního komplexu v důsledku aktivace anaerobní oxidace a pentózových cyklů. Stimulace anaerobní oxidace poskytne energetický substrát pro syntézu a výměnu neurotransmiterů a obnovení synaptického přenosu, jehož deprese je hlavním patogenetickým mechanismem poruch vědomí a neurologického deficitu při hypoxii a ischemii.

Při kombinovaném užívání aktoveginu a instenonu je možné dosáhnout aktivace vědomí u pacientů, kteří utrpěli akutní těžkou hypoxii, což naznačuje zachování integračních a regulačně-trofických mechanismů centrálního nervového systému.

Důkazem toho je i pokles výskytu mozkových poruch a syndromu multiorgánového selhání během komplexní antihypoxické terapie.

Probukol

Probucol je v současnosti jedním z mála cenově dostupných a levných domácích antihypoxantů, které způsobují mírné a v některých případech významné snížení hladiny cholesterolu v séru (SC). Probucol způsobuje snížení hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) v důsledku reverzního transportu CS. Změny v reverzním transportu během terapie probukolem se posuzují především podle aktivity přenosu esterů cholesterolu (CHET) z HDL na lipoproteiny s velmi nízkou a nízkou hustotou (VLDL a LDL). Existuje také další faktor - apoptóza E. Bylo prokázáno, že při užívání probukolu po dobu tří měsíců se hladina cholesterolu snižuje o 14,3 % a po 6 měsících o 19,7 %. Podle M. G. Tvorogovové a kol. (1998) závisí účinnost hypolipidemického účinku při užívání probukolu především na charakteristikách poruchy metabolismu lipoproteinů u pacienta a není určena koncentrací probukolu v krvi; Zvýšení dávky probukolu ve většině případů nepřispívá k dalšímu snížení hladiny cholesterolu. Bylo prokázáno, že probukol má výrazné antioxidační vlastnosti, zvyšuje stabilitu membrán erytrocytů (snižuje LPO) a má také mírný hypolipidemický účinek, který po léčbě postupně mizí. Při užívání probukolu se u některých pacientů objevuje snížená chuť k jídlu a nadýmání.

Slibné je využití antioxidantu koenzymu Q10, který ovlivňuje oxidovatelnost lipoproteinů v krevní plazmě a antiperoxidovou rezistenci plazmy u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Řada moderních studií prokázala, že užívání velkých dávek vitaminu E a C vede ke zlepšení klinických ukazatelů, snížení rizika vzniku ischemické choroby srdeční a úmrtnosti na toto onemocnění.

Je důležité poznamenat, že studie dynamiky indexů LPO a AOS na pozadí léčby ischemické choroby srdeční různými antianginózními léky ukázala, že výsledek léčby je přímo závislý na hladině LPO: čím vyšší je obsah produktů LPO a čím nižší je aktivita AOS, tím menší je účinek terapie. Antioxidanty se však v každodenní terapii a prevenci řady onemocnění dosud nerozšířily.

Melatonin

Je důležité poznamenat, že antioxidační vlastnosti melatoninu nejsou zprostředkovány jeho receptory. V experimentálních studiích s využitím metody stanovení přítomnosti jednoho z nejaktivnějších volných radikálů OH ve studovaném médiu bylo zjištěno, že melatonin má výrazně výraznější aktivitu z hlediska inaktivace OH než takové silné intracelulární AO, jako je glutathion a mannitol. Také in vitro bylo prokázáno, že melatonin má silnější antioxidační aktivitu vůči peroxylovému radikálu ROO než známý antioxidant - vitamin E. Kromě toho byla v práci Staraka (1996) prokázána prioritní role melatoninu jako protektoru DNA a byl odhalen jev naznačující vedoucí roli melatoninu (endogenního) v mechanismech ochrany AO.

Úloha melatoninu v ochraně makromolekul před oxidačním stresem se neomezuje pouze na jadernou DNA. Ochranné účinky melatoninu na proteiny jsou srovnatelné s účinky glutathionu (jednoho z nejsilnějších endogenních antioxidantů).

Melatonin má proto ochranné vlastnosti proti poškození proteinů volnými radikály. Studie ukazující roli melatoninu v přerušení LPO jsou samozřejmě velmi zajímavé. Až donedávna byl vitamin E (α-tokoferol) považován za jeden z nejsilnějších lipidových antioxidantů. Experimenty in vitro a in vivo porovnávající účinnost vitaminu E a melatoninu ukázaly, že melatonin je dvakrát aktivnější z hlediska inaktivace radikálu ROO než vitamin E. Takto vysokou antioxidační účinnost melatoninu nelze vysvětlit pouze schopností melatoninu přerušit proces lipidové peroxidace inaktivací ROO, ale zahrnuje také inaktivaci radikálu OH, který je jedním z iniciátorů procesu LPO. Kromě vysoké antioxidační aktivity samotného melatoninu experimenty in vitro odhalily, že jeho metabolit 6-hydroxymelatonin, který vzniká během metabolismu melatoninu v játrech, má na LPO výrazně výraznější vliv. Mezi mechanismy ochrany těla před poškozením volnými radikály proto patří nejen účinky melatoninu, ale také alespoň jednoho z jeho metabolitů.

Pro porodnickou praxi je také důležité poznamenat, že jedním z faktorů vedoucích k toxickým účinkům bakterií na lidský organismus je stimulace procesů lipidové peroxidace bakteriálními lipopolysacharidy.

V pokusech na zvířatech se ukázalo, že melatonin je vysoce účinný v ochraně před oxidačním stresem způsobeným bakteriálními lipopolysacharidy.

Autoři studie zdůrazňují, že AO účinek melatoninu není omezen na žádný jeden typ buňky nebo tkáně, ale má organismickou povahu.

Kromě toho, že samotný melatonin má vlastnosti AO, je schopen stimulovat glutathionperoxidázu, která se podílí na přeměně redukovaného glutathionu na jeho oxidovanou formu. Během této reakce se molekula H2O2, která je aktivní z hlediska produkce extrémně toxického OH radikálu, přemění na molekulu vody a kyslíkový iont se naváže na glutathion, čímž vzniká oxidovaný glutathion. Bylo také prokázáno, že melatonin může inaktivovat enzym (syntetázu oxidu dusnatého), který aktivuje procesy produkce oxidu dusnatého.

Výše uvedené účinky melatoninu nám umožňují považovat ho za jeden z nejsilnějších endogenních antioxidantů.

Antihypoxický účinek nesteroidních protizánětlivých léků

V práci Nikolova a kol. (1983) byl v experimentech na myších studován vliv indomethacinu, kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu a dalších na dobu přežití zvířat v anoxické a hypobarické hypoxii. Indomethacin byl použit v dávce 1-10 mg/kg tělesné hmotnosti perorálně a zbývající antihypoxanty v dávkách od 25 do 200 mg/kg. Bylo zjištěno, že indomethacin zvyšuje dobu přežití z 9 na 120 %, kyselina acetylsalicylová z 3 na 98 % a ibuprofen z 3 na 163 %. Studované látky byly nejúčinnější při hypobarické hypoxii. Autoři považují hledání antihypoxantů mezi inhibitory cyklooxygenázy za slibné. Při studiu antihypoxického účinku indomethacinu, voltarenu a ibuprofenu zjistily A. I. Bersznyakova a V. M. Kuzněcovová (1988), že tyto látky v dávkách 5 mg/kg; Dávky 25 mg/kg a 62 mg/kg mají antihypoxické vlastnosti bez ohledu na typ kyslíkového hladovění. Mechanismus antihypoxického účinku indomethacinu a voltarenu je spojen se zlepšeným přísunem kyslíku do tkání za podmínek jeho nedostatku, nerealizací produktů metabolické acidózy, snížením obsahu kyseliny mléčné a zvýšenou syntézou hemoglobinu. Voltaren je také schopen zvýšit počet erytrocytů.

Byl také prokázán ochranný a regenerační účinek antihypoxantů při posthypoxické inhibici uvolňování dopaminu. Experiment ukázal, že antihypoxanty přispívají ke zlepšení paměti a použití gutiminu v komplexu resuscitační terapie usnadnilo a urychlilo průběh obnovy tělesných funkcí po středně těžkém terminálním stavu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihypoxické vlastnosti endorfinů, enkefalinů a jejich analogů

Bylo prokázáno, že specifický opiátový a opioidní antagonista naloxon zkracuje život zvířat vystavených hypoxické hypoxii. Bylo navrženo, že endogenní látky podobné morfinu (zejména enkefaliny a endorfiny) mohou hrát ochrannou roli při akutní hypoxii a realizovat antihypoxický účinek prostřednictvím opioidních receptorů. Experimenty na samcích myší ukázaly, že leuenkefalin a endorfin jsou endogenní antihypoxanty. Nejpravděpodobnější způsob ochrany těla před akutní hypoxií opioidními peptidy a morfinem je spojen s jejich schopností snižovat spotřebu kyslíku v tkáních. Kromě toho má antistresová složka ve spektru farmakologické aktivity endogenních a exogenních opioidů určitý význam. Proto je mobilizace endogenních opioidních peptidů k silnému hypoxickému stimulu biologicky vhodná a má ochranný charakter. Antagonisté narkotických analgetik (naloxon, nalorfin atd.) blokují opioidní receptory a tím zabraňují ochrannému účinku endogenních a exogenních opioidů ve vztahu k akutní hypoxické hypoxii.

Bylo prokázáno, že vysoké dávky kyseliny askorbové (500 mg/kg) mohou snížit účinek nadměrné akumulace mědi v hypotalamu a obsah katecholaminů.

Antihypoxický účinek katecholaminů, adenosinu a jejich analogů

Všeobecně se uznává, že adekvátní regulace energetického metabolismu do značné míry určuje odolnost organismu vůči extrémním podmínkám a cílené farmakologické působení na klíčové články přirozeného adaptivního procesu je slibné pro vývoj účinných ochranných látek. Stimulace oxidačního metabolismu (kalorický efekt) pozorovaná během stresové reakce, jejímž integrálním ukazatelem je intenzita spotřeby kyslíku organismu, je spojena především s aktivací sympatoadrenálního systému a mobilizací katecholaminů. Adenosin, který působí jako neuromodulátor a „reakční metabolit“ buněk, má prokazatelně důležitý adaptivní význam. Jak ukazuje práce I. A. Olchovského (1989), různí adrenergní agonisté - adenosin a jeho analogy způsobují na dávce závislé snížení spotřeby kyslíku organismu. Antikalorigenní účinek klonidinu (klonidinu) a adenosinu zvyšuje odolnost organismu vůči hypobarickým, hemickým, hyperkapnickým a cytotoxickým formám akutní hypoxie; lék klonidin zvyšuje odolnost pacientů vůči chirurgickému stresu. Antihypoxická účinnost těchto sloučenin je dána relativně nezávislými mechanismy: metabolickým a hypotermickým působením. Tyto účinky jsou zprostředkovány (α2-adrenergními a α2-adenosinovými receptory). Stimulátory těchto receptorů se od gutiminu liší nižšími hodnotami účinných dávek a vyššími ochrannými indexy.

Snížení spotřeby kyslíku a rozvoj hypotermie naznačují možné zvýšení odolnosti zvířat vůči akutní hypoxii. Antihypoxický účinek klonididu (klonidinu) umožnil autorovi navrhnout použití této sloučeniny při chirurgických zákrocích. U pacientů užívajících klonidin jsou hlavní hemodynamické parametry stabilnější a parametry mikrocirkulace se významně zlepšují.

Látky schopné stimulovat (a2-adrenoreceptory) a A-receptory při parenterálním podání tedy zvyšují odolnost organismu vůči akutní hypoxii různého původu, stejně jako vůči dalším extrémním situacím, včetně rozvoje hypoxických stavů. Pravděpodobně může snížení oxidačního metabolismu pod vlivem analogů endogenních stimulačních látek odrážet reprodukci přirozených hypobiotických adaptivních reakcí organismu, užitečných v podmínkách nadměrného působení škodlivých faktorů.

Při zvyšování tolerance organismu k akutní hypoxii pod vlivem a2-adrenoreceptorů a A1-receptorů jsou tedy primárním článkem metabolické posuny, které způsobují úsporu spotřeby kyslíku a snížení produkce tepla. To je doprovázeno rozvojem hypotermie, která potencuje stav snížené spotřeby kyslíku. Pravděpodobně jsou metabolické posuny užitečné za hypoxických podmínek spojeny s receptorově zprostředkovanými změnami v zásobě cAMP v tkáních a následnou regulační reorganizací oxidačních procesů. Specifičnost ochranných účinků vůči receptorům umožňuje autorovi použít nový receptorový přístup k hledání ochranných látek založený na screeningu agonistů a2-adrenoreceptorů a A1-receptorů.

V souladu s genezí bioenergetických poruch se pro zlepšení metabolismu a následně zvýšení odolnosti těla vůči hypoxii používá:

• optimalizace ochranných a adaptačních reakcí těla (toho je dosaženo například díky srdečním a vazoaktivním látkám během šoku a mírného stupně zředění atmosféry);
• snížení spotřeby kyslíku a energetického výdeje těla (většina léků používaných v těchto případech - celková anestetika, neuroleptika, centrální relaxancia - zvyšuje pouze pasivní rezistenci, snižují výkonnost organismu). Aktivní rezistence vůči hypoxii může být pouze tehdy, pokud antihypoxant zajišťuje ekonomizaci oxidačních procesů v tkáních se současným zvýšením vazby oxidativní fosforylace a produkce energie během glykolýzy, inhibice nefosforylační oxidace;
• zlepšení meziorgánové výměny metabolitů (energie). Toho lze dosáhnout například aktivací glukoneogeneze v játrech a ledvinách. Tímto způsobem se udržuje zásobení těchto tkání hlavním a nejprospěšnějším energetickým substrátem během hypoxie - glukózou -, snižuje se množství laktátu, pyruvátu a dalších metabolických produktů způsobujících acidózu a intoxikaci a snižuje se autoinhibice glykolýzy;
• stabilizace struktury a vlastností buněčných membrán a subcelulárních organel (schopnost mitochondrií využívat kyslík a provádět oxidativní fosforylaci je zachována, jevy disunity jsou sníženy a je obnovena respirační kontrola).

Stabilizace membrány udržuje schopnost buněk využívat energii makroergů – nejdůležitější faktor pro udržení aktivního transportu elektronů (K/Na-ATPáza) membrán a kontrakce svalových proteinů (ATPáza myosinu, udržování konformačních přechodů aktomyosinu). Uvedené mechanismy se do určité míry realizují v ochranném působení antihypoxantů.

Podle výzkumných údajů se pod vlivem gutiminu snižuje spotřeba kyslíku o 25–30 % a tělesná teplota se snižuje o 1,5–2 °C, aniž by to ovlivnilo vyšší nervovou aktivitu a fyzickou vytrvalost. Léčivo v dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti snížilo procento úmrtí u krys po bilaterální ligaci karotid na polovinu a v 60 % případů zajistilo obnovení dýchání u králíků podrobených 15minutové cerebrální anoxii. V posthypoxickém období vykazovala zvířata nižší spotřebu kyslíku, snížení obsahu volných mastných kyselin v krevním séru a laktacidémii. Mechanismus účinku gutiminu a jeho analogů je komplexní jak na buněčné, tak na systémové úrovni. Pro realizaci antihypoxického účinku antihypoxantů je důležitá řada bodů:

• snížení spotřeby kyslíku v těle (orgánu), které je zřejmě založeno na ekonomizaci spotřeby kyslíku s přerozdělením jeho toku do intenzivně pracujících orgánů;
• aktivace aerobní a anaerobní glykolýzy „pod“ úrovní její regulace fosforylázou a cAMP;
• významné zrychlení využití laktátu;
• inhibice lipolýzy v tukové tkáni, která je za hypoxických podmínek ekonomicky nerentabilní, což vede ke snížení obsahu neesterifikovaných mastných kyselin v krvi, snižuje jejich podíl na energetickém metabolismu a škodlivý účinek na membránové struktury;
• přímý stabilizační a antioxidační účinek na buněčné membrány, mitochondrie a lysosomy, který je doprovázen zachováním jejich bariérové role, jakož i funkcí spojených s tvorbou a využitím makroergů.

Antihypoxanty a postup jejich použití

Antihypoxické látky, postup jejich použití u pacientů v akutním období infarktu myokardu.

Antihypoxant	Formulář pro vydání	Zavedení	Dávka mg/kg za den.	Počet použití za den.
Amtizol	Ampulky, 1,5% 5 ml	Intravenózně, kapačkou	2–4 (až 15)	1–2
Oliphen	Ampulky, 7% 2 ml	Intravenózně, kapačkou	2–4	1–2
Riboxin	Ampulky, 2% 10 ml	Intravenózně, kapačkou, tryskovou	3–6	1–2
Cytochrom C	4 ml (10 mg)	Intravenózní, kapačka, intramuskulární	0,15–0,6	1–2
Midronát	Ampulky, 10% 5 ml	Intravenózně, tryskovou cestou	5–10	1
Pirocetam	Ampulky, 20% 5 ml	Intravenózně, kapačkou	10–15 (až 150)	1–2
	Tableta, 200 mg	Orálně	5–10	3
Oxybutyrát sodný	Ampulky, 20% 2 ml	Intramuskulárně	10–15	2–3
Aspisol	Ampulky, 1 g	Intravenózně, tryskovou cestou	10–15	1
Solcoseryl	Ampulky, 2ml	Intramuskulárně	50–300	3
Actovegin	10% tekutina 250 ml	Intravenózně, kapačkou	0,30	1
Ubichinon (koenzym Q-10)	Tableta, 10 mg	Orálně	0,8–1,2	2–4
Bemithyl	Tableta, 250 mg	Orálně	5–7	2
Trimetazidin	Tableta, 20 mg	Orálně	0,8–1,2	3

Podle N. Yu. Semigolovského (1998) jsou antihypoxanty účinným prostředkem metabolické korekce u pacientů s akutním infarktem myokardu. Jejich použití vedle tradičních metod intenzivní terapie je doprovázeno zlepšením klinického průběhu, snížením frekvence komplikací a mortality a normalizací laboratorních parametrů.

Nejvýraznější ochranné vlastnosti u pacientů v akutním období infarktu myokardu mají amtizol, piracetam, lithný oxybutyrát a ubichinon, poněkud méně aktivní - cytochrom C, riboxin, mildronát a olifen, neaktivní solkoseryl, bemitil, trimetazidin a aspisol. Ochranné schopnosti hyperbarické oxygenace aplikované standardní metodou jsou extrémně nevýznamné.

Tyto klinické údaje byly potvrzeny v experimentální práci N. A. Sysolyatina a V. V. Artamonova (1998) při studiu vlivu oxybutyrátu sodného a emoxypinu na funkční stav myokardu poškozeného adrenalinem v experimentu. Podání oxybutyrátu sodného i emoxypinu mělo příznivý vliv na charakter průběhu patologického procesu v myokardu vyvolaného katecholaminy. Nejúčinnější bylo podání antihypoxantů 30 minut po modelování poranění: oxybutyrát sodný v dávce 200 mg/kg a emoxypin v dávce 4 mg/kg.

Oxybutarát sodný a emoxypin mají antihypoxanční a antioxidační aktivitu, která je doprovázena kardioprotektivním účinkem zaznamenaným enzymatickou diagnostikou a elektrokardiografickými metodami.

Problém oxidace volných radikálů v lidském těle přitahuje pozornost mnoha výzkumníků. To je dáno tím, že selhání antioxidačního systému a zvýšení oxidace volných radikálů jsou považovány za důležitý článek ve vývoji různých onemocnění. Intenzita procesů oxidace volných radikálů je určena aktivitou systémů generujících volné radikály na jedné straně a neenzymatickou ochranou na straně druhé. Dostatečnost ochrany je zajištěna koordinací působení všech článků v tomto komplexním řetězci. Mezi faktory, které chrání orgány a tkáně před nadměrnou peroxidací, mají pouze antioxidanty schopnost přímo reagovat s peroxidovými radikály a jejich vliv na celkovou rychlost oxidace volných radikálů výrazně převyšuje účinnost ostatních faktorů, což určuje zvláštní roli antioxidantů v regulaci procesů oxidace volných radikálů.

Jedním z nejdůležitějších bioantioxidantů s extrémně vysokou antiradikálovou aktivitou je vitamin E. V současné době termín „vitamin E“ zahrnuje poměrně velkou skupinu přírodních a syntetických tokoferolů, rozpustných pouze v tucích a organických rozpouštědlech a s různým stupněm biologické aktivity. Vitamin E se podílí na životně důležité činnosti většiny orgánů, systémů a tkání těla, což je z velké části dáno jeho rolí jako nejdůležitějšího regulátoru oxidace volných radikálů.

Je třeba poznamenat, že v současné době je zdůvodněna potřeba zavedení tzv. antioxidačního komplexu vitamínů (E, A, C) za účelem posílení antioxidační ochrany normálních buněk v řadě patologických procesů.

Selen, esenciální oligoelement, hraje také významnou roli v procesech oxidace volných radikálů. Nedostatek selenu v potravinách vede k řadě onemocnění, především kardiovaskulárních, a snižuje ochranné vlastnosti organismu. Antioxidační vitamíny zvyšují vstřebávání selenu ve střevech a pomáhají posilovat proces antioxidační ochrany.

Důležité je užívat četné doplňky stravy. Z nejnovějších se nejúčinnější ukázaly rybí olej, pupalkový olej, semena černého rybízu, novozélandské slávky, ženšen, česnek a med. Zvláštní místo zaujímají vitamíny a mikroprvky, mezi nimiž zejména vitamíny E, A a C a mikroprvek selen, což je dáno jejich schopností ovlivňovat procesy oxidace volných radikálů v tkáních.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]