Smíšená kryoglobulinémie a poškození ledvin

Smíšená kryoglobulinémie je zvláštní typ systémové vaskulitidy malých cév, která se vyznačuje ukládáním kryoglobulinů ve stěně cév a nejčastěji se projevuje kožními lézemi ve formě purpury a renálních glomerulů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Příčiny smíšená kryoglobulinémie

V současné době by měl být termín „esenciální kryoglobulinémie“ považován za podmíněný, protože příčina smíšené kryoglobulinémie je jasně stanovena – jedná se o virové infekce. Ve velké většině případů je kryoglobulinémie spojena s HCV a role jiných virů (Epstein-Barrové, hepatitidy A a B) je méně významná. U pacientů infikovaných HCV se frekvence detekce kryoglobulinémie pohybuje od 34 do 54 %. U smíšené kryoglobulinémie jsou markery HCV infekce v krvi detekovány v 63–76 % případů a v kryoprecipitátech v 75–99 % případů.

Předpokládá se, že HCV stimuluje proliferaci specifického klonu B lymfocytů, které produkují polyklonální (IgM) nebo monoklonální (IgMic) revmatoidní faktor. Vazba tohoto faktoru v krvi nebo in situ na IgG (při infekci HCV vykazuje IgG vlastnosti protilátek proti HCV) vede k tvorbě kryoglobulinů typu II, jejichž ukládání ve stěně malých cév, včetně glomerulárních kapilár, je doprovázeno spotřebou složek komplementu, což vyvolává poškození cévní stěny a rozvoj zánětu.

Ukázalo se, že monoklonální IgMic revmatoidní faktor smíšených kryoglobulinů má schopnost vázat se na fibronektin mesangiální matrix glomerulů, což vysvětluje vysokou nefritogenitu kryoglobulinů typu II. Poškození ledvin je zaznamenáno u obou typů smíšené kryoglobulinémie, ale u typu II - 3krát častěji.

Na rozdíl od typu III, u kterého jsou renální projevy nespecifické, se u typu II s monoklonálním IgMic vyvíjí glomerulonefritida se zvláštními morfologickými znaky, což umožňuje její považání za samostatnou variantu glomerulonefritidy - kryoglobulinemii.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogeneze

Morfologicky je kryoglobulinemická glomerulonefritida variantou mesangiokapilární glomerulonefritidy, která je téměř výhradně spojena se smíšenou kryoglobulinemií typu II a je charakterizována rysy, které ji odlišují jak od idiopatické mesangiokapilární glomerulonefritidy typu I, tak od difúzní proliferativní lupusové nefritidy. Patří mezi ně:

• Masivní infiltrace glomerulů leukocyty, převážně monocyty/makrofágy, způsobující výraznou endokapilární proliferaci.
• Přítomnost tzv. „intraluminálních“ trombů v glomerulárních kapilárách - amorfních eozinofilních PAS-pozitivních depozit různé velikosti, přiléhajících k vnitřnímu povrchu kapilární stěny a často zcela blokujících lumen kapilár. Imunofluorescenční metoda odhalila přítomnost kryoglobulinů identických s cirkulujícími ve složení těchto intrakapilárních depozit. Elektronová mikroskopie odhalila fibrilární nebo mikrotubulární strukturu těchto depozit, identickou se strukturou kryoprecipitátu získaného od stejného pacienta in vitro.
• Dvoustěnná glomerulární bazální membrána v důsledku interpozice monocytů/makrofágů mezi glomerulární bazální membránou a endotelovými buňkami nebo nově vytvořeným membránovitým materiálem. Dvoustěnná glomerulární bazální membrána je výraznější u kryoglobulinemické glomerulonefritidy než u mesangiokapilární glomerulonefritidy, kde je výsledkem interpozice mesangiálních buněk. Asi 30 % pacientů s kryoglobulinemickou glomerulonefritidou má rysy vaskulitidy malých a středních tepen, charakterizované fibrinoidní nekrózou a monocytární infiltrací cévní stěny. Renální vaskulitida se může vyskytnout i bez postižení glomerulů a často koreluje se závažností purpury nebo vaskulitidy mezenterických tepen.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomy smíšená kryoglobulinémie

Mezi příznaky smíšené kryoglobulinémie patří rozvoj kryoglobulinemické vaskulitidy, která je pozorována u 50–67 % pacientů, v průměru po 15 letech infekce HCV. Kryoglobulinemická vaskulitida se nejčastěji rozvíjí u žen, ve většině případů ve věku 40–50 let. Příznaky kryoglobulinemické vaskulitidy se vyznačují významným polymorfismem. Nejčastější jsou hmatatelná purpura na kůži dolních končetin, někdy s ulcerací, artralgie, Raynaudův syndrom a periferní polyneuropatie. Charakteristický je také syndrom bolesti břicha (v některých případech vedoucí k chirurgickým zákrokům) a hepatosplenomegalie. Sjögrenův syndrom a lymfadenopatie jsou pozorovány méně často.

Poškození ledvin při smíšené kryoglobulinémii

Glomerulonefritida je nejčastější visceritidou, pozorovanou u 35-50 % pacientů se smíšenou kryoglobulinémií. Příznaky smíšené kryoglobulinémie a poškození ledvin se obvykle objevují několik měsíců nebo let po prvních příznacích onemocnění (purpura, artralgie), ale u některých pacientů je glomerulonefritida kombinována s extrarenálními příznaky již na začátku kryoglobulinémie. Ve vzácných případech předchází rozvoj glomerulonefritidy dalším projevům smíšené kryoglobulinémie (nefritická maska). Renální proces se projevuje jako akutní nefritický syndrom u přibližně čtvrtiny pacientů, nefrotickým syndromem u 20 % a více než 50 % má středně těžký močový syndrom, projevující se proteinurií a erytrocyturií. U méně než 5 % pacientů má glomerulonefritida od samého začátku rychle progresivní průběh nebo debutuje jako oligurické akutní selhání ledvin. Pacienti s kryoglobulinemickou glomerulonefritidou trpí časnou a ve většině případů těžkou arteriální hypertenzí, jejíž komplikace (akutní infarkt myokardu, mrtvice) mohou u pacientů vést k úmrtí.

Průběh glomerulonefritidy u smíšené kryoglobulinémie je variabilní. Téměř třetina pacientů, zejména v přítomnosti akutního nefritického syndromu, dosáhne remise renálního procesu během několika dnů až několika týdnů. Ve většině případů je zaznamenán stabilní průběh nefritidy s minimálním močovým syndromem a normální funkcí ledvin. U 20 % pacientů má glomerulonefritida vlnovitý průběh s častými relapsy akutního nefritického syndromu, které se zpravidla shodují s exacerbací vaskulitidy a relapsem extrarenálních symptomů. Progrese kryoglobulinemické glomerulonefritidy s rozvojem terminálního selhání ledvin je zřídka pozorována (10 % případů), zpravidla u pacientů s trvale vysokou nebo rostoucí kryoglobulinémií. Předpokládá se, že závažnost poškození ledvin u kryoglobulinemické vaskulitidy obvykle nekoreluje s úrovní kryoglobulinémie, nicméně při studii NA... Mukhina, LV Kozlovská prokázali vysokou frekvenci rychle progredující glomerulonefritidy a nefrotického syndromu s vysokou hladinou kryoglobulinů typu II (více než 1 mg/ml).

Formuláře

Kryoglobuliny jsou sérové imunoglobuliny, které mají vlastnost reverzibilní precipitace za studena. V závislosti na složení existují 3 typy kryoglobulinů.

• Kryoglobuliny typu I jsou monoklonální imunoglobuliny, převážně třídy IgM; tento typ kryoglobulinu, který se nachází u mnohočetného myelomu nebo Waldenstromovy choroby, zřídka způsobuje poškození ledvin.
• Kryoglobuliny typu II a III jsou smíšené, protože se skládají z alespoň 2 imunoglobulinů, z nichž jeden (polyklonální IgG) působí jako antigen a druhý, který je protilátkou, je na něj vázaný imunoglobulin (anti-IgG), obvykle třídy IgM, který má aktivitu revmatoidního faktoru. Složení kryoglobulinů typu II zahrnuje monoklonální IgM (obsahující převážně jeden typ lehkých řetězců - k), typu III - polyklonální (obsahující k- a X-lehké řetězce).

Smíšená kryoglobulinémie typu II a III se může vyvinout u řady infekčních a autoimunitních onemocnění a v tomto případě se nazývá sekundární smíšená kryoglobulinémie. Až donedávna nebylo u přibližně 30 % pacientů možné prokázat souvislost mezi kryoglobulinémií a jinou patologií, což vedlo ke vzniku termínu „esenciální kryoglobulinémie“. Esenciální kryoglobulinémie byla popsána M. Meltzerem v roce 1966 jako syndrom zahrnující celkovou slabost, purpuru, artralgii (Meltzerova triáda) v kombinaci s kryoglobulinémií typu II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika smíšená kryoglobulinémie

Laboratorní diagnostika smíšené kryoglobulinémie

Diagnóza smíšené kryoglobulinémie zahrnuje detekci kryoglobulinů v krevním séru (hladina kryokritu nad 1 %). Revmatoidní faktor IgM je často detekován ve vysokém titru. Kryoglobulinemická vaskulitida je charakterizována snížením celkové hemolytické aktivity složek komplementu CH50, C4 a Clq s normálním obsahem C3, jehož snížení je typické pro nekryoglobulinemickou mesangiokapilární glomerulonefritidu.

Velkou diagnostickou hodnotu má detekce markerů hepatitidy C v krevním séru: protilátek proti HCV a HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Léčba smíšená kryoglobulinémie

K léčbě aktivní kryoglobulinemické glomerulonefritidy (akutní nefritický a/nebo nefrotický syndrom s rychlým rozvojem selhání ledvin) by měla být předepsána imunosupresivní terapie (kombinace glukokortikoidů a cytostatik) a plazmaferéza (kryoferéza).

• Léčba smíšené kryoglobulinémie glukokortikoidy začíná intravenózním podáváním ultravysokých dávek (1 g methylprednisolonu) po dobu 3 dnů, následuje přechod na perorální podávání prednisolonu v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti denně po dobu 4 týdnů, poté se dávka léku postupně snižuje na udržovací dávku, která se udržuje po dobu několika měsíců. Cyklofosfamid se předepisuje v dávce 2 mg/kg tělesné hmotnosti denně po dobu nejméně 4 měsíců nebo jako pulzní terapie v dávce 800-1000 mg intravenózně v intervalech 3-4 týdnů, dokud nedojde k úlevě od akutního nefritického nebo nefrotického syndromu. Dávka cyklofosfamidu závisí na stavu renálních funkcí: pokud je obsah kreatininu v krvi vyšší než 450 μmol/l, snižuje se o 50 %.
• Plazmaferéza nebo kryoferéza se provádí 3krát týdně po dobu 2-3 týdnů pouze v kombinaci s aktivní imunosupresivní terapií, což pomáhá předcházet vzniku rebound syndromu, který je možný po ukončení procedur v důsledku zvýšení kryokritu.

V současné době se přístup k léčbě kryoglobulinemické vaskulitidy, včetně glomerulonefritidy, změnil, což bylo usnadněno identifikací souvislosti mezi kryoglobulinemií a HCV infekcí. Předpokládá se, že etiotropní léčba smíšené kryoglobulinémie, zaměřená na eradikaci viru, povede k vymizení kryoglobulinémie a klinických projevů vaskulitidy jí způsobené. Za tímto účelem se doporučuje předepisovat alfa-interferony v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem. Nejlépe dlouhodobá (po dobu 12 měsíců) léčba alfa-interferony v dávce 5 milionů IU denně v kombinaci s ribavirinem (1000-1200 mg/den).

Řada studií o účinnosti antivirových léků u kryoglobulinemické vaskulitidy spojené s HCV prokázala, že zlepšují průběh kožního procesu, vedou k eliminaci markerů HCV, snížení hladiny kryokritu a zvýšení CH-50, ale neovlivňují aktivitu glomerulonefritidy a nebrání její progresi.

Pozitivní účinek byl navíc krátkodobý. Ukončení terapie vedlo k relapsům virémie a bylo doprovázeno vysokou frekvencí exacerbací kryoglobulinemické vaskulitidy v následujících 3–6 měsících. V tomto ohledu se antivirová terapie doporučuje pacientům s kryoglobulinemickou nefritidou asociovanou s HCV s těžkým močovým syndromem bez renální dysfunkce nebo s počátečními známkami selhání ledvin. Pacientům s aktivní kryoglobulinemickou nefritidou asociovanou s HCV, která se projevuje akutním nefritickým nebo nefrotickým syndromem a rychle se zhoršujícím selháním ledvin, jsou indikovány glukokortikoidy a cytostatika v kombinaci s plazmaferézou.

Předpověď

Pro kryoglobulinemickou glomerulonefritidu spojenou s virem hepatitidy C existují 2 skupiny prognostických kritérií: klinická a morfologická.

• Mezi klinické faktory nepříznivé prognózy smíšené kryoglobulinémie patří věk nad 50 let, mužské pohlaví, kombinace infekce HBV a HCV, známky replikace viru, jaterní cirhóza, recidivující kožní purpura, arteriální hypertenze, koncentrace kreatininu v krvi vyšší než 130 μmol/l na začátku onemocnění, hypokomplementémie, hladina kryokritu vyšší než 10 %.
• Morfologické příznaky nefritidy, jako jsou intrakapilární tromby, těžká monocytární infiltrace glomerulů a akutní vaskulitida intrarenálních tepen, jsou spojeny s nepříznivou prognózou smíšené kryoglobulinémie.

[ 30 ], [ 31 ]