Smíšená kryoglobulinemie a poškození ledvin

Smíšené kryoglobulinémie - speciální typ systémové vaskulitidy malých cév, vyznačující se tím, ukládáním v cévní stěny kryoglobuliny a nejčastěji projevuje jako kožní léze purpury a ledvinových glomerulů.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Příčiny zmíněná kryoglobulinemie

V současné době by měl být termín "základní kryoglobulinémie" považován za podmíněný, protože je jasně zjištěna příčina smíšené kryoglobulinemie - jde o virové infekce. V převážné většině případů je kryoglobulinemie spojena s HCV a role dalších virů (Epstein-Barr, hepatitida A a B) je méně významná. U pacientů infikovaných HCV se výskyt kryoglobulinemie pohybuje od 34 do 54%. Se smíšenou kryoglobulinemií jsou markery HCV infekce v krvi zjištěny v 63-76% případů a u kryoprecipitátu - v 75-99% případů.

HCV, se předpokládá, že stimulují proliferaci klonu B-lymfocytů produkujících polyklonální (IgM) nebo monoklonální (IgMic) revmatoidní faktor. Ten v krvi vazby, nebo in situ s IgG (s infekcí HCV IgG ukazuje vlastnosti protilátek proti HCV), vede k tvorbě kryoglobuliny typu II ukládání, které ve stěně malých cév, včetně kapilár glomerulů, doprovázené spotřeby složek komplementu indukovat poškození cévní stěny a vývoj zánětu.

Bylo zjištěno, že monoklonální revmatoidní faktor IgMic smíšené kryoglobuliny má schopnost vázat se na fibronektinem glomerulární mesangiální matrici, což vysvětluje vysokou nefritogennost kryoglobuliny typu II. Poškození ledvin je pozorováno u obou typů smíšené kryoglobulinemie, ale u typu II - 3krát častěji.

Naproti tomu, typu III, kde renální projevy nespecifické, s typem II monoklonální IgMic vyvíjí glomerulonefritis se specifickými morfologických vlastností, které umožňují uvažovat jako samostatné provedení glomerulonefritidy - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Patogeneze

Morfologicky cryoglobulinaemic provedení mesangiocapillary glomerulonefritida je glomerulonefritida spojeno téměř výhradně s typem II smíšené kryoglobulinemie a má vlastnosti, které jej odlišují od obou idiopatické mesangiocapillary typu glomerulonefritidy I, a na difuzní proliferativní lupus nephritis. Patří sem:

• Masivní infiltrace glomerulů leukocyty, zejména monocyty / makrofágy, které způsobují výraznou endokapilární proliferaci.
• Přítomnost takzvaný „intraluminální“ trombů v glomerulárních kapilárách - amorfní eozinofilní PAS-pozitivní ložiska různých velikostí přiléhající k vnitřnímu povrchu stěny kapilár, a často zcela okluzivní lumen kapilár. Imunofluorescencí odhalila přítomnost kryoglobuliny, cirkulující shodné se složením těchto vkladů intrakapilární. Elektronová mikroskopie odhalit nebo fibrilární depozita mikrotubulů struktury stejné jako u kryoprecipitátu získané ze stejného pacienta in vitro.
• Turbofan glomerulární bazální membrány v důsledku vložení monocytů / makrofágů mezi glomerulární bazální membrány a endotelovými buňkami, nebo nově vytvořené membrány podobného materiálu. Dvukonturnost glomerulární bazální membrány v Kryoglobulinemická glomerulonefritidy výraznější než u mesangiocapillary glomerulonefritidy, pokud se ukáže, v důsledku vložení mesangiálních buněk. Asi 30% pacientů má příznaky glomerulonefritida cryoglobulinaemic tepen vaskulitidy malých a středních ráží, vyznačující se tím, fibrinoidní nekrózu a monocytů infiltraci cévní stěny. Renální vaskulitida je možná v nepřítomnosti glomerulárních lézí a často koreluje se závažností purpury nebo vaskulitidy mezenterických artérií.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Symptomy zmíněná kryoglobulinemie

Symptomy smíšené kryoglobulinemie je vyvinout Kryoglobulinemická vaskulitidu, která se vyskytuje v 50-67% pacientů v průměru po 15 letech v průběhu infekce HCV. Kryoglobulinemická vaskulitida se  často objevuje u žen, ve většině případů ve věku 40-50 let. Symptomy kryoglobulinemické vaskulitidy se v polymorfismu výrazně liší. Nejčastěji známá hmatatelná purpura na kůži dolních končetin, někdy s ulcerací, artralgií, Raynaudovým syndromem, periferní polyneuropatie. Charakterizován syndromem bolesti břicha (který v některých případech vede k chirurgickým zákrokům), hepatosplenomegalií. Méně časté je Sjogrenův syndrom, lymfadenopatie.

Poškození ledvin při smíšené kryoglobulinémii

Glomerulonefritis  - nejčastější Vnitřnosti slaven v 35-50% pacientů se smíšeným kryoglobulinemie. Symptomy smíšené kryoglobulinemie a poškození ledvin, se obvykle objeví po několika měsících nebo letech od prvních příznaků onemocnění (purpury, bolest kloubů), ale u některých pacientů glomerulonefritidou v kombinaci s extrarenální příznaků v úvodním kriglobulinemii. Ve vzácných případech vývoj glomerulonefritidy před ostatními projevy smíšené kryoglobulinemie (nefritida masky). Ledviny proces vyznačuje ostronefriticheskim syndrom přibližně jednu čtvrtinu pacientů, nefrotický - 20%, více než 50% má mírný moči syndrom projevuje proteinurie a červené krvinky. Méně než 5% pacientů s glomerulonefritidou počátku rychle nabývá v průběhu svého představení či oliguric akutního selhání ledvin. U pacientů s glomerulonefritidou cryoglobulinaemic bylo zmíněno dříve, a v mnoha případech závažná arteriální hypertenze, komplikace z nich (akutní infarkt myokardu, mozková mrtvice), může způsobit smrt pacienta.

Průběh glomerulonefritidy u smíšené kryoglobulinemie je variabilní. Téměř třetina pacientů, zejména za přítomnosti akutního syndromu, dosahuje remise ledvinového procesu v období od několika dnů do několika týdnů. Ve většině případů je zaznamenán stabilní průběh nefritidy s minimálním močovým syndromem a normální funkcí ledvin. Ve 20% pacientů s glomerulonefritida získává kolísající průběh s častými relapsy ostronefriticheskogo syndrom, který se shoduje s obvykle vrcholí vaskulitidu a extrarenální příznaky relapsu. Progrese Kryoglobulinemická glomerulonefritidy s vývojem terminálním selháním ledvin je vzácný (10% případů), zpravidla u pacientů s trvale vysokou či rostoucí kryoglobulinemie. Předpokládá se, že závažnost poškození ledvin u kryoglobulinemické vaskulitidy obvykle nesouvisí s hladinou kryoglobulinemie, nicméně ve studii NA. Mukhina, L.V. Kozlovská republika prokázala vysoký výskyt rychle progresivní glomerulonefritidy a nefrotického syndromu s vysokým obsahem kryoglobulinu typu II (více než 1 mg / ml).

Formuláře

Kryoglobuliny jsou sérové imunoglobuliny s vlastnostmi reverzibilního studeného srážení. V závislosti na složení jsou izolovány 3 typy kryoglobulinů.

• Kryoglobuliny třídy I zahrnují monoklonální imunoglobuliny převážně třídy IgM; Tento typ kryoglobulinu, který byl detekován s mnohočetným myelomem nebo Waldenstromovou chorobou, způsobuje zřídka poškození ledvin.
• Typy kryoglobuliny II a III se smísí, protože se skládají z alespoň dvou protilátek, z nichž jeden (polyklonální IgG), který působí jako antigen, a druhá protilátka, - související imunoglobulin (anti-IgG), obecně třída IgM, který má aktivitu pro revmatoidní faktor. Kompozice typu II s kryoglobuliny zahrnuje monoklonální IgM (obsahující převážně jeden typ lehkého řetězce - k), pokud je typ III - polyklonální (obsahující K a X lehké řetězce).

Smíšené kryoglobulinémie typu II a III se může vyvinout v řadě infekčních a autoimunitních chorob, přičemž v tomto případě se nazývá sekundární smíšené kryoglobulinemie. Až do nedávné doby, asi u 30% pacientů nepodařilo navázat kontakt s Kryoglobulinemie jiné patologie, která vedla ke vzniku termínu „Essential Kryoglobulinemie.“ Esenciální cryoglobulinaemia byl popsán v roce 1966 M. Meltzer D. Jak syndromu včetně celkovou slabostí, purpura, bolestí kloubů (Meltzer triády) v kombinaci s Kryoglobulinemie typu II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostika zmíněná kryoglobulinemie

Laboratorní diagnostika smíšené kryoglobulinemie

Diagnóza smísí kryoglobulinémie je detekován v séru kryoglobuliny (úroveň cryocrit větší než 1%). IgM reumatoidní faktor je často detekován ve vysokém titru. Pro Kryoglobulinemická vaskulitidy charakterizované snížením celkové hemolytickou aktivitu komplementu CH50, C4 a Clq komponent s běžnou redukcí C3, která je typická pro nekrioglobulinemicheskogo mesangiocapillary glomerulonefritidy.

Velkou diagnostickou hodnotou je detekce markerů hepatitidy C v krevním séru: HCV-protilátky a HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Léčba zmíněná kryoglobulinemie

Pro léčbu aktivní Kryoglobulinemická glomerulonefritidy (ostronefritichesky a / nebo nefrotický sindroms rychlého rozvoje selhání ledvin), by měla být imunosupresivní terapií (kortikosteroidy a cytotoxické léky kombinace), plazmaferéza (krioaferez).

• Léčba smíšených Kryoglobulinemie glukokortikoidů začíná intravenózním podáním ultravysokých dávkách (1 g methylprednisolonu) po dobu 3 dnů s následným převodem na příjem orální prednisolon v dávce 1 mg / kg tělesné hmotnosti za den po dobu 4 týdnů, poté se dávka byla postupně snížena na údržbu, které zůstávají po dobu několika měsíců. Cyklofosfamid je podáván v dávce 2 mg / kg tělesné hmotnosti denně po dobu alespoň 4 měsíců, nebo ve formě impulzů terapie 800-1000 mg intravenózně v intervalech 3-4 týdnů před hloubením ostronefriticheskogo nebo nefrotický syndrom. Cyklofosfamid dávka závisí na stavu funkce ledvin: když obsah kreatininu v krvi vyšší než 450 mikromol / l se snižuje o 50%.
• Plazmaferéza provádí krioaferez nebo 3 krát týdně po dobu 2 až 3 týdnů pouze ve spojení s aktivní imunosupresivní terapie, která zamezí vzniku syndromu „rebound“ možné po ukončení řízení v důsledku zvýšení cryocrit.

Současný přístup k léčbě Kryoglobulinemická vaskulitida, včetně glomerulonefritidy, změnily, pomohl určit vztah mezi kryoglobulinemie a infekce HCV. Předpokládá se, že smíšená kryoglobulinemie etiotropic terapie zaměřené na eradikaci viru, bude mít za následek zmizení kryoglobulinemie a její klinické projevy způsobené zánětem. Pro tento účel se doporučuje předepisovat přípravky a-interferonu ve formě monoterapie nebo v kombinaci s ribavirinem. S výhodou je dlouhodobá (nad 12 měsíců), léčba léky a interferonu v dávce 5 milionů ME denně v kombinaci s ribavirinem (při 1000-1200 mg / den).

Několik studií o účinnosti antivirotik s Kryoglobulinemická vaskulitidy spojené s HCV, se ukázalo, že zlepšení toku procesu kůže, vede k eliminaci markerů HCV, snížení úrovně cryocrit a zlepšit SN-50, ale neovlivňuje glomerulonefritidy aktivitu a nebrání jeho postup.

Navíc pozitivní účinek byl krátkodobý. Skončení léčby vede k recidivám a virémie byl doprovázen vysokou frekvencí exacerbací Kryoglobulinemická vaskulitidy v příštích 3-6 měsíců. V souvislosti s tímto antivirová léčba se s výhodou provádí u pacientů s HCV spojené Kryoglobulinemická nefritida močových syndrom s těžkou renální dysfunkcí bez nebo s první známky selhání ledvin. Pacienti s aktivním spojených s HCV cryoglobulinaemic nefritida projevuje ostronefriticheskim nebo nefrotický syndrom a rychle se zvyšující selhání ledvin jsou uvedeny glukokortikoidy a cytotoxická léčiva v kombinaci s plazmaferézou.

Předpověď

Existují 2 skupiny prognostických kritérií pro kryoglobulinemickou glomerulonefritidu spojenou s virem hepatitidy C, a to jak klinickými, tak morfologickými.

• Klinické faktory nepříznivé prognóza smíšená kryoglobulinemie zahrnují věk nad 50 let, mužské pohlaví, kombinace HBV a HCV infekce, replikace je možné virus cirhóza, rekurentní kožní purpura, hypertenze, koncentrace kreatininu v krvi než 130 pmol / l na počátku onemocnění, gipokomplementemiyu, cryocrit z více než 10%.
• Se špatnou prognózou smísí Kryoglobulinemie spojené morfologické vlastnosti, jako nefritis jako intrakapilární krevních sraženin, závažnost monocytární infiltrace glomerulů a akutní vaskulitidou intrarenální tepny.

[30], [31]