Příčiny Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba je považována za nejčastější typ věkem podmíněné demence: tato patologie se vyskytuje přibližně u 40 % všech diagnostikovaných demencí. Před sto lety byla tato nemoc považována za velmi vzácnou. Dnes však počet pacientů rychle roste: natolik, že je již klasifikována jako epidemická patologie. A nejhorší je, že přesné příčiny Alzheimerovy choroby dosud nebyly stanoveny. Lékaři bijí na poplach, protože nedostatek dostatečných informací o příčinách neumožňuje zastavit rozvoj onemocnění, které často vede k úmrtí pacientů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Příčiny Alzheimerovy choroby

Důvody vzniku onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, vědci dodnes plně neobjasnili. Bylo předloženo několik předpokladů, které by mohly vysvětlit vznik a další zhoršování degenerativních reakcí v centrálním nervovém systému. Ale: žádný z existujících předpokladů není vědeckou komunitou uznáván.

Poruchy v mozku, které doprovázejí Alzheimerovu chorobu, jsou zjištěny již během diagnózy: nikomu se však dosud nepodařilo určit mechanismy vzniku a progrese atrofie mozkových struktur.

Odborníci připouštějí, že Alzheimerova choroba nemá jednu, ale přinejmenším několik příčin. Hlavní roli v jejím vzniku hrají genetické vady: to platí zejména pro vzácné typy onemocnění, které se začínají rozvíjet v relativně mladém věku (před 65. rokem života).

Dědičná Alzheimerova choroba se přenáší autozomálně dominantním způsobem. Při tomto typu přenosu je pravděpodobnost výskytu onemocnění u dítěte 50 %, méně často – 100 %.

Poměrně nedávno se vědcům podařilo identifikovat tři patogenní geny, které působí jako provokatéři ve vývoji rané stařecké demence. Nejčastěji je Alzheimerova choroba diagnostikována, vyvolaná změnou genu umístěného na chromozomu XIV. Taková vada se vyskytuje u přibližně 65 % pacientů s touto nemocí.

Přibližně 4 % případů dědičné Alzheimerovy choroby je spojeno s vadným genem na chromozomu I. S takovou vadou se onemocnění nevyvíjí vždy, ale pouze za přítomnosti určitých rizikových faktorů.

[ 6 ]

Teorie vývoje

Během posledních několika desetiletí vědci provedli mnoho výzkumů příčin Alzheimerovy choroby. Přesná příčina onemocnění však zůstává nejasná. Dnes mají odborníci k dispozici značný seznam teoretických předpokladů, které by mohly vysvětlit, proč Alzheimerova choroba vzniká. Existují jasné důkazy o tom, že patologie má heterogenní původ – to znamená, že u některých pacientů je způsobena dědičností a u jiných jinými důvody. Obecně se také uznává, že časný vývoj onemocnění (před 65. rokem věku) je převážně spojen s dědičným typem. Takové dědičné časné varianty však tvoří pouze 10 % z celkového počtu nemocných.

Nedávno vědci provedli další studii, během níž se jim podařilo identifikovat tři geny zodpovědné za dědičnou tendenci k Alzheimerově chorobě. Pokud má člověk tuto kombinaci genů, pak se riziko vzniku onemocnění odhaduje na 100 %.

Ale ani kolosální průlom vědců v oblasti molekulární genetiky nedokázal odpovědět na otázku vzniku Alzheimerovy choroby u většiny pacientů.

Jaké teorie vědci navrhují k odpovědi na otázku příčin Alzheimerovy choroby? Existuje více než tucet takových teorií, ale tři z nich jsou považovány za přední.

První teorie je „cholinergní“. Je základem většiny léčebných metod používaných u Alzheimerovy choroby. Podle tohoto předpokladu se onemocnění rozvíjí v důsledku snížené produkce neurotransmiteru, jako je acetylcholin. V poslední době se tato hypotéza setkala s velkým počtem vyvrácení a nejdůležitějším z nich je, že léky, které kompenzují nedostatek acetylcholinu, nejsou u Alzheimerovy choroby nijak zvlášť účinné. V těle pravděpodobně probíhají i jiné cholinergní procesy – například spuštění agregace amyloidu v plné délce a v důsledku toho generalizovaný neurozánět.

Téměř před třiceti lety vědci navrhli druhou potenciální teorii, nazvanou „amyloidní“ teorie. Podle této hypotézy je primární příčinou Alzheimerovy choroby akumulace β-amyloidu. Nosič informace kódující protein, který slouží jako základ pro tvorbu β-amyloidu, je lokalizován na chromozomu 21. Co svědčí o spolehlivosti této teorie? V první řadě skutečnost, že všichni jedinci s dalším chromozomem 21 (Downův syndrom) mají po dosažení věku 40 let patologii podobnou Alzheimerově chorobě. Mimo jiné APOE4 (základní faktor onemocnění) vyvolává nadměrnou akumulaci amyloidu v mozkové tkáni ještě předtím, než jsou detekovány klinické příznaky onemocnění. Dokonce i během experimentů na transgenních hlodavcích, u kterých byl syntetizován mutovaný typ genu APP, byly v jejich mozkových strukturách pozorovány fibrilární akumulace amyloidu. Kromě toho byly u hlodavců pozorovány další bolestivé příznaky charakteristické pro Alzheimerovu chorobu.

Vědcům se podařilo vytvořit specifické sérum, které čistí mozkové struktury od amyloidních usazenin. Jeho použití však nemělo výrazný vliv na průběh Alzheimerovy choroby.

Třetí základní hypotézou byla tau teorie. Pokud bychom tomuto předpokladu věřili, pak série poruch u Alzheimerovy choroby začíná strukturální poruchou tau proteinu (protein tau, MAPT). Jak vědci naznačují, vlákna maximálně fosforylovaného tau proteinu se na sebe vážou. V důsledku toho se v neuronech tvoří neurofibrilární spletence, což vede k poruše integrace mikrotubulů a k selhání mechanismu intraneuronálního transportu. Tyto procesy vyvolávají změnu v biochemické signalizaci mezibuněčné komunikace a následně vedou k buněčné smrti.

Duchovní příčiny Alzheimerovy choroby

Někteří odborníci se domnívají, že Alzheimerova choroba je výsledkem ukládání amyloidních proteinových látek v místech, kde se neurony spojují – uvnitř synapsí. Proteinové látky tvoří určitý typ spojení s jinými látkami, které zřejmě spojují vnitřek neuronů a jejich větví. Tento proces je škodlivý pro normální fungování buněk: neuron ztrácí schopnost přijímat a přenášet impulsy.

Podle předpokladů některých specialistů, kteří se zabývají duchovní praxí, je spojení mezi makromolekulami inhibováno ve fázi mezi částí mozku zodpovědnou za logiku a lymfatickým systémem. Současně se ztrátou paměti, inteligence, orientace a schopnosti mluvit si člověk zachovává sociální adaptaci, hudební sluch a schopnost cítění.

Alzheimerova choroba se vždy objevuje v druhé polovině života: to může znamenat, že se ztrácí spojení se sebou samým nebo se přenáší na fyzickou úroveň. Pacienti doslova „upadají do dětství“ a je zaznamenána zjevná degradace.

Rostoucí přerušení ovlivňující krátkodobou paměť naznačují odloučení od odpovědnosti za to, co se nachází v bezprostředním okolí. Člověk, který si nepamatuje a žije mimo realitu, nemůže být zpočátku za nic zodpovědný. Nesoulad v procesech zapamatování vede k tomu, že pacient žije pouze v přítomném okamžiku, nebo se mu daří propojit minulost a přítomnost. Život v typu „tady a teď“ se může stát neřešitelným problémem, a dokonce i děsivým. Totéž lze říci o postupné ztrátě orientace. Člověk si uvědomuje, že ještě nedosáhl skutečného cíle v životě, ale cesta, po které by se měl pohybovat, se ztrácí. Ztrácí referenční body pro svou polohu, neví, kam vede jeho cesta. Protože cestovatel nevidí světlo na své cestě, ztrácí i naději.

Důsledkem jsou opakované a dlouhodobé deprese a ztráta víry v budoucnost.

Protože sebeovládání také postupně mizí, mohou pacienti zažívat spontánní emoční výbuchy – například jako malé dítě. Všechny vzdělávací momenty, které si pacient během života osvojil, jsou zničeny. V noci se takový člověk může probudit ve tmě a křičet, že nezná své jméno a místo pobytu.

Ztráta řečových dovedností může naznačovat nedostatek touhy mluvit – koneckonců svět u pacienta nevyvolává žádné pocity kromě zmatku.

Deprese často naznačuje uvolnění, volání do minulosti a současného duševního stavu. Pacient s Alzheimerovou chorobou si může vytvořit pocit euforie a dlouho v něm setrvat.

Vzhledem k tomu, že Alzheimerova choroba zesiluje degradační jevy související s věkem, ukazuje na celkový stav společnosti, který „vydává“ stále větší počet pacientů s touto nemocí. Taková pravděpodobná příčina Alzheimerovy choroby, jako je kalcifikace, může postihnout téměř všechny cévy. Proteinové usazeniny se tvoří mnohem dříve než vápenaté, cholesterolové nebo lipidové usazeniny, proto je nutné věnovat veškerou pozornost tomuto faktoru, domnívá se mnoho odborníků.

Příčiny úmrtí u Alzheimerovy choroby

Podle nejnovějších statistik je přibližně 60 % pacientů s Alzheimerovou chorobou predisponováno k úmrtí do tří let od nástupu onemocnění. Co se týče úmrtnosti, Alzheimerova choroba je na 4. místě po infarktu, mrtvici a onkologii.

Alzheimerova choroba začíná postupně, téměř nepostřehnutelně: pacienti sami zaznamenávají neustálý pocit únavy a zpomalení mozkové aktivity. První příznaky se objevují přibližně ve věku 60–65 let, postupně se stupňují a zhoršují.

Příčinou úmrtí u Alzheimerovy choroby je v naprosté většině případů selhání nervových center v mozku – těch center, která jsou zodpovědná za fungování životně důležitých orgánů. Pacient může například vyvinout závažné dysfunkce trávicího systému, ztratit tzv. svalovou paměť, která je zodpovědná za srdeční tep a funkci plic. V důsledku toho dochází k zástavě srdce, rozvoji městnavého zápalu plic nebo vzniku jiných život ohrožujících komplikací.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneze Alzheimerovy choroby

Jak jsme již dříve uvedli, vědci nemají přesné ověřené údaje o skutečných příčinách Alzheimerovy choroby. Nicméně skutečnost, že k rychlému rozvoji onemocnění dochází ve stáří, lze již považovat za určitou závislost na věku. Změny související s věkem lze považovat za hlavní rizikový faktor Alzheimerovy choroby.

Následující faktory lze považovat za zcela nenapravitelné:

• stáří (podle statistik je u osob starších 90 let Alzheimerova choroba zjištěna ve více než 40 % případů);
• příslušnost k ženskému pohlaví;
• předchozí traumatická poranění mozku, včetně poškození lebky během porodu;
• silný stres;
• časté nebo dlouhodobé deprese;
• špatný intelektuální vývoj (např. nedostatek vzdělání );
• nízká duševní aktivita po celý život.

Mezi teoreticky opravitelné faktory patří:

• nadměrný tlak na cévy v důsledku hypertenze a/nebo aterosklerózy;
• hyperlipidemie;
• vysoká hladina cukru v krvi, cukrovka;
• respirační nebo koronární onemocnění, která přispívají ke stavu prodloužené hypoxie.

Člověk může snížit riziko vzniku Alzheimerovy choroby, pokud eliminuje nejčastější rizikové faktory:

• nadváha;
• fyzická nečinnost;
• nadměrný příjem kofeinu;
• kouření;
• nízká duševní aktivita.

Bohužel existuje prokázaný fakt: nevědomost a úzkoprsost mohou přímo ovlivnit rozvoj onemocnění. Nízká inteligence, špatná řeč, úzký rozhled – to jsou také pravděpodobné příčiny Alzheimerovy choroby.

Patogenetické charakteristiky Alzheimerovy choroby

• Neuropatologické rysy Alzheimerovy choroby.

S nástupem onemocnění je pozorována ztráta nervových buněk, dochází k narušení synaptických spojení v kůře hemisfér a v jednotlivých subkortikálních zónách. Při odumírání neuronů dochází k atrofii poškozených zón, pozorují se degenerativní procesy postihující temporální a parietální laloky, oblast frontální části cingulární kůry a gyrus cingularis.

Amyloidní usazeniny a neurofibrilární spleti lze pozorovat pod mikroskopem během pitvy. Usazeniny se jeví jako kondenzace amyloidu a buněčných elementů uvnitř neuronů a na jejich povrchu. V buňkách se zvětšují a vytvářejí vláknité, husté struktury, někdy nazývané spleti. Starší lidé mají tyto usazeniny často v mozku, ale pacienti s Alzheimerovou chorobou jich mají obzvláště velké množství, často ve specifických oblastech mozku (například ve spánkových lalocích).

• Biochemické charakteristiky Alzheimerovy choroby.

Vědci zjistili, že Alzheimerova choroba je proteinopatie – patologie související s hromaděním abnormálně strukturovaných proteinů v mozkových strukturách, včetně β-amyloidu a tau proteinu. Tyto akumulace jsou tvořeny malými peptidy o délce 39–43 aminokyselin: nazývají se β-amyloidy. Jsou součástí prekurzorového proteinu APP – transmembránového proteinu zapojeného do vývoje a regenerace nervových buněk. U pacientů s Alzheimerovou chorobou podléhá APP proteolýze mechanismy, které dosud nejsou jasné, a dělí se na peptidy. Vlákna β-amyloidu vytvořená peptidem se mezi buňkami slepují a tvoří útvary – tzv. senilní plaky.

Podle jiné klasifikace představuje Alzheimerova choroba také třídu tauopatií – onemocnění souvisejících s nesprávnou, abnormální agregací tau proteinu. Každá nervová buňka má buněčnou kostru, částečně tvořenou mikrotrubičkami. Tyto trubice fungují jako jakýsi průvodce pro živiny a další látky: spojují střed buňky s její periferií. Tau protein spolu s některými dalšími proteiny udržuje spojení s mikrotrubičkami – například je jejich stabilizátorem po fosforylační reakci. Alzheimerova choroba se vyznačuje nadměrnou, maximální fosforylací, která vede k lepení proteinových vláken. To následně narušuje transportní mechanismus v nervové buňce.

• Patologické charakteristiky Alzheimerovy choroby.

Neexistují žádné údaje o tom, jak mechanismus narušení produkce a další akumulace amyloidních peptidů vede k patologickým změnám charakteristickým pro Alzheimerovu chorobu. Akumulace amyloidu byla hodnocena jako hlavní článek v degenerativním procesu nervových buněk. Možná, že akumulace narušují homeostázu vápenatých iontů, což vede k apoptóze. Zároveň bylo zjištěno, že se amyloid hromadí v mitochondriích a blokuje funkci jednotlivých enzymů.

Zánětlivé reakce a cytokiny mají pravděpodobně značný patofyziologický význam. Zánětlivý proces je doprovázen nevyhnutelným poškozením tkání, ale v průběhu Alzheimerovy choroby hraje toto poškození druhotnou roli nebo je indikátorem imunitní odpovědi.

• Genetické znaky Alzheimerovy choroby.

Byly identifikovány tři geny zodpovědné za časný rozvoj Alzheimerovy choroby (před 65. rokem věku). Klíčová role je připisována genu APOE, ačkoli ne všechny případy onemocnění jsou s tímto genem spojeny.

Méně než 10 % onemocnění s časným nástupem souvisí s familiárními mutacemi. Změny byly nalezeny v genech APP, PSEN1 a PSEN2, které primárně urychlují uvolňování malého proteinu zvaného abeta42, hlavní složky amyloidních usazenin.

Zjištěné geny nenaznačují predispozici, ale částečně riziko zvyšují. Za nejčastější genetický faktor je považována familiární alela E4, příbuzná genu APOE. S ní je spojeno téměř 50 % případů vzniku onemocnění.

Vědci se jednomyslně domnívají, že s rozvojem Alzheimerovy choroby souvisí i další geny, s různou mírou pravděpodobnosti. V současné době odborníci analyzovali asi čtyři sta genů. Například jedna z objevených variant RELN se podílí na rozvoji Alzheimerovy choroby u pacientek.