Fanconiho syndrom

Fanconiho syndrom (de Toni-Debré-Fanconi) je považován za „závažnou“ tubulární dysfunkci, charakterizovanou zhoršenou reabsorpcí většiny látek a iontů (aminoacidurie, glukosurie, hyperfosfaturie, zvýšené vylučování bikarbonátu) a systémovými metabolickými změnami.

Fanconiho syndrom zahrnuje mnohočetné poruchy reabsorpce v proximálních renálních tubulech, což vede ke glukosurii, fosfaturii, generalizované aminoacidurii a snížené koncentraci bikarbonátu. Mezi příznaky u dětí patří podvýživa, neprospívání a křivice; u dospělých osteomalacie a svalová slabost. Diagnóza je založena na přítomnosti glukosurie, fosfaturie a aminoacidurie. Léčba zahrnuje náhradu nedostatku bikarbonátu a léčbu selhání ledvin.

[ 1 ]

Epidemiologie

Fanconiho syndrom se vyskytuje v různých oblastech světa. Výskyt onemocnění je podle současných údajů 1 z 350 000 novorozenců. Zřejmě se v úvahu nebere pouze Fanconiho syndrom, ale i Fanconiho syndrom, který se vyvinul v novorozeneckém období.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny Fanconiho syndrom

Fanconiho syndrom je vrozený nebo se vyvíjí jako součást získaných onemocnění.

Povaha genetické vady a primární biochemický produkt zůstávají nedostatečně objasněny. Předpokládá se, že základem je buď anomálie transportních proteinů renálních tubulů, nebo genová mutace, která zajišťuje méněcennost enzymů určujících reabsorpci glukózy, aminokyselin a fosforu. Existují důkazy o primárních mitochondriálních poruchách u Fanconiho syndromu. Genetická vada určuje závažnost onemocnění. Rozlišuje se mezi kompletním a neúplným Fanconiho syndromem, tj. mohou být přítomny všechny 3 hlavní biochemické vady nebo pouze 2 z nich.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Rizikové faktory

Fanconiho syndrom (de Toni-Debre-Fanconiho choroba) je častěji považován za syndrom spojený s cystinózou, galaktosemií, glykogenózou, tyrosinemií, intolerancí fruktózy, Wilsonovou-Konovalovovou chorobou, metachromatickou leukodystrofií, deficitem pyruvátkarboxylázy, deficitem mitochondriální fosfoenolpyruvátkarboxykinázy, vystavením toxickým látkám (ifosfamid, aminoglykosidy, expirované tetracykliny, těžké kovy) nebo se vyvíjející v souvislosti se získanými onemocněními, jako je amyloidóza, deficit vitaminu D atd. Podle řady autorů však může být Fanconiho syndrom nezávislým onemocněním, které souvisí s nejzávažnějšími onemocněními podobnými křivici.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneze

V ruské literatuře se nejčastěji používá termín „Fanconiho syndrom“ nebo „Debre-de-Tony-Fanconiho syndrom“; běžné jsou také následující termíny: „glukoaminfosfátový diabetes“, „glukosaminový diabetes“, „renální nanismus s křivicí rezistentní na vitamin D“, „idiopatický renální Fanconiho syndrom“, „hereditární Fanconiho syndrom“. V zahraniční literatuře jsou nejběžnější termíny: „renální Fanconiho syndrom“, „Fanconiho syndrom“, „primární de-Tbni-Debre-Fanconiho syndrom“, „hereditární Fanconiho syndrom“ atd.

Klinická a experimentální data potvrzují poruchu transmembránového transportu v proximálních spletených tubulech nefronu. Dosud není jasné, zda je základem onemocnění strukturální nebo biochemický defekt. Změny podobné křivici se vyvíjejí buď v důsledku kombinovaného účinku acidózy a hypofosfatémie, nebo pouze hypofosfatémie. Podle některých výzkumníků je patologie založena na snížení intracelulárních rezerv ATP.

Hereditární Fanconiho syndrom je obvykle spojen s dalšími vrozenými onemocněními, zejména s cystinózou. Fanconiho syndrom může být také spojen s Wilsonovou chorobou, hereditární intolerancí fruktózy, galaktosemií, chorobami ukládání glykogenu, Loweho syndromem a tyrosinemií. Typ dědičnosti se liší v závislosti na přidruženém onemocnění.

Získaný Fanconiho syndrom může být způsoben řadou léků, včetně některých protinádorových chemoterapeutik (např. ifosfamid, streptozocin), antiretrovirových léků (např. didanosin, cidofovir) a expirovaného tetracyklinu. Všechny tyto léky jsou nefrotoxické. Fanconiho syndrom se může také vyvinout při transplantaci ledvin, mnohočetném myelomu, amyloidóze, intoxikaci těžkými kovy a jinými chemickými látkami nebo nedostatku vitaminu D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomy Fanconiho syndrom

Příznaky Fanconiho syndromu jsou rozmanité. U dětí se příznaky často podobají fosfátovému diabetu. U dospělých se pozoruje polyurie, hypostenurie, svalová slabost a bolest kostí. Možná je arteriální hypertenze a pokud se neléčí, může se rozvinout chronické selhání ledvin.

První příznaky onemocnění se zpravidla projevují v prvním roce života dítěte. U 10 dětí s Toni-Debre-Fanconiho chorobou, které jsme sledovali, se však první příznaky objevily až po roce a půl života. Zpočátku pozornost přitahuje polyurie a polydipsie, subfebrilie, zvracení a přetrvávající zácpa. Dítě začíná zaostávat ve fyzickém vývoji, objevují se kostní deformity, zejména dolních končetin valgózního nebo varózního typu. Rozvíjí se svalová hypotonie a ve věku 5-6 let děti nemohou samostatně chodit. S progresí tubulárních poruch do 10-12 let života se může rozvinout chronické selhání ledvin. Kromě výše uvedených příznaků jsou zjištěny patologické změny i v dalších orgánech. Z 10 výše uvedených dětí, které byly pod naším dohledem, mělo 7 oftalmologické abnormality, 6 patologii CNS, 5 kardiovaskulární patologii a anatomické abnormality močového systému, 4 měly ORL a gastrointestinální patologii a v ojedinělých případech endokrinní poruchy a imunodeficienční stavy.

Formuláře

Idiopatická (primární):

• dědičné (autozomálně dominantní, autozomálně recesivní, vázané na X);
• sporadický;
• Dentův syndrom.

Sekundární:

• V případě vrozených poruch metabolismu nebo transportu:
  • cystinóza;
  • tyrosinemie typu I;
  • glykogenóza typu XI;
  • galaktosémie;
  • vrozená intolerance fruktózy;
  • Wilsonova-Konovalova choroba.
• Pro získaná onemocnění:
  • paraproteinémie (mnohočetný myelom, onemocnění lehkých řetězců);
  • tubulointersticiální nefropatie;
  • nefrotický syndrom;
  • nefropatie po transplantaci ledvin;
  • maligní nádory (paraneoplastický syndrom).
• V případě intoxikace:
  • těžké kovy (rtuť, olovo, kadmium, uran);
  • organické látky (toluen, kyselina maleinová, lysol);
  • léčivé přípravky (platinové přípravky, expirovaný tetracyklin, gentamicin).
• Těžké popáleniny.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika Fanconiho syndrom

K potvrzení diagnózy jsou nezbytná rentgenová vyšetření kostí a rozsáhlé laboratorní testy krve a moči.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratorní diagnostika Fanconiho syndromu

V biochemickém krevním testu se za charakteristické znaky považují snížení obsahu vápníku (<2,1 mmol/l), fosforu (<0,9 mmol/l), zvýšení aktivity alkalické fosfatázy, metabolická acidóza (BE = 10-12 mmol/l). Zjišťuje se glukosurie, fosfaturie, generalizovaná hyperaminocidurie (až 2-2,5 g/24 h). V tomto případě se zaznamenává ztráta glycinu, alaninu, prolinu a kyseliny glutamové, tj. porušení všech membránových transportních systémů v tubulech. Charakteristická je tubulární proteinurie - přítomnost lehkých řetězců imunoglobulinů, lysozymu, beta2 mikroglobulinů v moči. Zaznamenává se snížení koncentrace sodíku a draslíku v krvi, zvýšení clearance kyseliny močové se snížením jejího obsahu v krvi. Nadměrná ztráta bikarbonátů močí vede k výraznému obrazu metabolické acidózy. Byla zjištěna bioenergetická porucha ve formě snížené aktivity enzymů energetického metabolismu: a-glycerofosfátdehydrogenázy, glutamátdehydrogenázy, sukcinátdehydrogenázy. Zároveň téměř u všech pacientů byla pozorována porucha peroxidace ve formě zvýšené hladiny kyseliny mléčné a pyrohroznové v krvi.

Laboratorní testy

• Generalizovaná aminoacidurie.
• Proximální renální tubulární acidóza s bikarbonaturií.
• Fosfaturie, hypofosfatémie, fosfátový diabetes.
• Hyposthenurie, polyurie.
• Tubulární proteinurie (beta ₂ -mikroglobulin, lehké řetězce imunoglobulinů, nízkomolekulární proteiny).
• Hypokalemie.
• Hypokalcemie.
• Hyponatrémie.
• Hyperurikosurie.

[ 29 ], [ 30 ]

Instrumentální diagnostika Fanconiho syndromu

Rentgenové snímky kostí se široce používají jako povinné instrumentální vyšetření v diagnostice Fanconiho syndromu k detekci deformací končetin a poruch struktury kostní tkáně - osteoporózy (obvykle systémové) a zpoždění v rychlosti růstu kostní tkáně oproti kalendářnímu věku dítěte. Kostní tkáň se vyznačuje hrubou vláknitou strukturou, často se detekuje epifyziolýza. V distálních částech stehenní kosti a proximálních částech holenní kosti se detekuje buněčná struktura kostní tkáně a ostruhovité útvary. Osteoporóza se detekuje v pozdních stádiích onemocnění, možné jsou zlomeniny tubulárních kostí. Rentgenová denzitometrie se používá k určení závažnosti osteoporózy.

Radioizotopové studie odhalují akumulaci radioizotopu v kostních zónách pacienta s intenzivním růstem.

Morfologické vyšetření biopsií kostní tkáně odhaluje narušení struktury kostních trámů s přítomností mezer a slabé mineralizace kostí.

Nefrobiopsie odhaluje zvláštní obraz proximálních tubulů (tvarem připomínají „labutí krk“), epiteliální atrofii a intersticiální fibrózu. Glomeruly jsou do procesu zapojeny v úplně posledních stádiích onemocnění. Elektronovomikroskopické vyšetření odhaluje velké množství mitochondrií v epitelu.

[ 31 ], [ 32 ]

Příklady formulace diagnózy

Fanconiho syndrom. OMIM-134 600. Chronické selhání ledvin, terminální stádium. Sekundární hyperparatyreóza. Systémová osteoporóza. Varusová deformita končetin.

Glykogenóza typu I. Fanconiho syndrom. Chronické selhání ledvin I. stupně.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí se všemi onemocněními, u kterých se vyvíjí Fanconiho syndrom. Patří sem následující dědičná onemocnění:

• galaktosémie;
• glykogenóza typu I;
• tyrosinemie;
• cystinóza;
• osteogenesis imperfecta;
• Konovalov-Wilsonova choroba;
• talasemie;
• vrozený nefrotický syndrom;
• renální tubulární acidóza.

Kromě dědičných onemocnění se diferenciální diagnostika provádí se získanými patologickými stavy:

• otrava těžkými kovy, chemikáliemi a léky, zejména těmi, jejichž data spotřeby uplynula;
• sekundární hyperparatyreóza;
• těžké popáleniny;
• mnohočetný myelom;
• cukrovka (cukrovku).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Léčba Fanconiho syndrom

Léčba Fanconiho syndromu je zaměřena na úpravu hypokalemie, proximální renální tubulární acidózy a dalších elektrolytových poruch. Léčba fosfátového diabetu se provádí podle obecných pravidel. Pacientům s Fanconiho syndromem je třeba doporučit dostatečný příjem tekutin.

U sekundárního Fanconiho syndromu se jeho příznaky s úspěšnou léčbou základního onemocnění zmírňují nebo zcela mizí.

Cíle léčby

Nefarmakologická a farmakologická léčba pacientů s Fanconiho chorobou jsou si ve své podstatě velmi blízké, protože zahrnují korekci elektrolytových poruch (odstranění nedostatku draslíku a bikarbonátu) a posuny v acidobazické rovnováze. Nezbytná je také symptomatická terapie.

Dietní terapie

Vzhledem k tomu, že je nutné omezit vylučování aminokyselin obsahujících síru, jsou jako dietní prostředek vhodné bramborové a zelí potraviny. Je vhodné provádět léčbu aktivními přípravky vitaminu D s dietou, která omezuje sůl, včetně produktů s alkalizačním účinkem: mléko, ovocné šťávy. Je nutné široce používat přípravky obsahující draslík, měly by se konzumovat sušené švestky, sušené meruňky, rozinky. Při výrazném nedostatku draslíku je vhodné přidat panangin nebo asparkam. Pokud je acidóza výrazná, pak jedna dieta nestačí, měly by se používat směsi hydrogenuhličitanu sodného a citrátu.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Léčba Fanconiho syndromu léky

K odstranění poruch metabolismu fosforu a vápníku se široce používají aktivní přípravky vitaminu D: l,25(OH)D3 _nebo l(OH)D3 _. Počáteční dávky vitaminu D3 _jsou 10 000–15 000 IU denně, poté se dávka postupně zvyšuje na maximum – 100 000 IU denně. Dávka vitaminu D3 se zvyšuje _pod kontrolou hladiny vápníku a fosforu v krvi a po normalizaci těchto ukazatelů se vysazuje. Předepisování přípravků vápníku a fytinu je povinné. Léčba se provádí v opakovaných kúrách, aby se zabránilo relapsu. S normalizací metabolismu fosforu a vápníku a vymizením známek acidózy jsou indikovány masáže a solno-borové koupele.

[ 50 ]

Chirurgická léčba Fanconiho syndromu

V případě závažných kostních deformací je indikována chirurgická korekce, která se provádí se stabilní klinickou a laboratorní remisí trvající nejméně 1,5 roku.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikace pro konzultaci s dalšími specialisty

V případě výrazných změn ledvin: vysoká proteinurie, hypertenze, anatomické anomálie - jsou indikovány konzultace s nefrologem a urologem. V případě hyperparatyreózy je konzultace s endokrinologem povinná. V případech očních poruch - oftalmolog.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikace k hospitalizaci

Indikace k hospitalizaci: těžké metabolické poruchy a deformace skeletu.

[ 57 ], [ 58 ]

Prevence

Prevence primární hereditární tubulopatie - Fanconiho syndromu - včasné lékařské a genetické poradenství při přítomnosti takového onemocnění v rodině. Genetické riziko u sourozenců je 25 %.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Předpověď

Prognóza onemocnění je obvykle spojena se závažnými změnami v ledvinovém parenchymu: pyelonefritida, tubulointersticiální nefritida, chronické selhání ledvin. Rozvoj chronického selhání ledvin vyžaduje substituční terapii.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]