Dědičná fosfátová cukrovka (vitamin-D-rezistentní, hypofosfatemická, křivice)

Hereditární fosfátový diabetes je heterogenní skupina dědičných poruch zahrnujících metabolismus fosfátů a vitaminu D. Hypofosfatemická křivice je onemocnění charakterizované hypofosfatemií, malabsorpcí vápníku a křivicí rezistentní na vitamin D neboli osteomalacií. Mezi příznaky patří bolest kostí, zlomeniny a porucha růstu. Diagnóza se stanoví měřením sérového fosfátu, alkalické fosfatázy a 1,25-dihydroxyvitaminu D3. Léčba zahrnuje perorální fosfát a kalcitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Příčiny a patogeneze fosfátového diabetu

Familiární hypofosfatemická křivice se dědí dominantně vázaným způsobem na chromozom X. Případy sporadicky získané hypofosfatemické křivice jsou někdy spojeny s benigními mezenchymálními nádory (onkogenní křivice).

Základem onemocnění je snížená reabsorpce fosfátů v proximálním tubulu, což vede k hypofosfatémii. Tato porucha je způsobena cirkulací faktorů a je spojena s primárními abnormalitami ve funkci osteoblastů. Dochází také ke snížení střevní absorpce vápníku a fosfátů. Porucha mineralizace kostí je u křivice s nedostatkem vápníku způsobena spíše nízkými hladinami fosfátů a dysfunkcí osteoblastů než nízkými hladinami vápníku a zvýšenými hladinami parathormonu. Vzhledem k tomu, že hladiny 1,25-dihydroxycholekalciferolu (1,25-dihydroxyvitaminu D) jsou normální nebo mírně snížené, lze předpokládat poruchu tvorby aktivních forem vitaminu D; hypofosfatémie by za normálních okolností měla způsobovat zvýšené hladiny 1,25-dihydroxyvitaminu D.

Hypofosfatemická křivice (fosfátový diabetes) se rozvíjí v důsledku snížené reabsorpce fosfátů v proximálních tubulech. Tato tubulární dysfunkce se vyskytuje izolovaně, typ dědičnosti je dominantní, vázaný na chromozom X. Fosfátový diabetes je navíc jednou ze složek Fanconiho syndromu.

Paraneoplastický fosfátový diabetes je způsoben produkcí faktoru podobného parathormonu nádorovými buňkami.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Příznaky fosfátového diabetu

Hypofosfatemická křivice se projevuje řadou poruch, od asymptomatické hypofosfatémie přes neprospívání a nízký vzrůst až po klinické projevy těžké křivice nebo osteomalacie. Projevy u dětí se obvykle liší poté, co začnou chodit, s křivýma nohama a dalšími kostními deformacemi, pseudofrakturami, bolestmi kostí a nízkým vzrůstem. Kostní výrůstky v místech úponu svalů mohou omezovat pohyb. Rachitické změny v páteři nebo pánevních kostech, defekty skloviny a spasmofilie, které se vyvíjejí u křivice z nedostatku vitaminu D, jsou u hypofosfatemické křivice pozorovány vzácně.

Pacienti by měli mít hladiny vápníku, fosfátů, alkalické fosfatázy, 1,25-dihydroxyvitaminu D a GPT v séru, stejně jako vylučování fosfátů močí. U hypofosfatemické křivice jsou hladiny fosfátů v séru nízké, ale vylučování močí vysoké. Hladiny vápníku a PTH v séru jsou normální, ale alkalická fosfatáza je často zvýšená. U křivice s nedostatkem vápníku je přítomna hypokalcemie, hypofosfatémie chybí nebo je mírná a vylučování fosfátů močí není zvýšené.

Hypofosfatémie je zjištěna již u novorozence. V 1.-2. roce života se rozvíjejí klinické příznaky onemocnění: růstová retardace, výrazné deformace dolních končetin. Svalová slabost je mírná nebo chybí. Charakteristické jsou neúměrně krátké končetiny. U dospělých se postupně rozvíjí osteomalácie.

Dosud byly popsány 4 typy dědičných poruch u hypofosfatemické křivice.

Typ I - X-vázaná hypofosfatémie - křivice rezistentní na vitamin D (hypofosfatemická tubulopatie, familiární hypofosfatémie, hereditární fosfátový renální diabetes, renální fosfátový diabetes, familiární perzistující fosfátový diabetes, renální tubulární křivice, Albrightův-Butlerův-Bloombergův syndrom) - onemocnění způsobené sníženou reabsorpcí fosfátů v proximálních tubulech ledvin a projevující se hyperfosfaturií, hypofosfatémií a rozvojem změn podobných křivici rezistentních na běžné dávky vitaminu D.

Předpokládá se, že u X-vázané hypofosfatemické křivice je narušena regulace aktivity 1-a-hydroxylázy fosfátem, což naznačuje poruchu syntézy metabolitu vitaminu D 1,25(OH)2D3. Koncentrace 1,25(OH)2D3 je u pacientů nedostatečně snížena pro stávající stupeň hypofosfatémie.

Nemoc se projevuje před dosažením věku 2 let. Nejcharakterističtějšími příznaky jsou:

• růstová retardace, podsaditý tvar, vysoká svalová síla; u stálých zubů nedochází k hypoplazii skloviny, ale dochází k rozšíření zubní dřeně; alopecie;
• hypofosfatémie a hyperfosfaturie s normální hladinou vápníku v krvi a zvýšenou aktivitou alkalické fosfatázy;
• výrazné deformace nohou (s nástupem chůze);
• Rentgenové změny kostí podobné křivici - široké diafýzy se ztluštěním kortikální vrstvy, hrubý trabekulární vzor, osteoporóza, vagová deformita dolních končetin, zpožděná tvorba skeletu; zvýšený celkový obsah vápníku ve skeletu.

Nejsou pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy a obsahu elektrolytů v plazmě. Hladina parathormonu v krvi je normální. Hladina anorganického fosforu v krevním séru je snížena na 0,64 mmol/l a méně (norma je 1,29-2,26 mol/l). Obsah vápníku v krevním séru je normální.

Reabsorpce fosfátů v ledvinách klesá na 20-30 % nebo méně, vylučování fosforu močí se zvyšuje na 5 g/den; aktivita alkalické fosfatázy je zvýšena (2-4krát oproti normě). Hyperaminoacidurie a glukosurie nejsou typické. Vylučování vápníku zůstává nezměněno.

Existují 4 klinické a biochemické varianty fosfátového diabetu založené na reakci na podání vitaminu D. V první variantě je zvýšení obsahu anorganických fosfátů v krvi během terapie spojeno se zvýšenou reabsorpcí v ledvinových tubulech, ve druhé se zvyšuje reabsorpce fosfátů v ledvinách a střevech, ve třetí dochází ke zvýšené reabsorpci pouze ve střevech a ve čtvrté se výrazně zvyšuje citlivost na vitamin D, takže i relativně malé dávky vitaminu D způsobují známky intoxikace.

Typ II – forma hypofosfatemické křivice – je autozomálně dominantní, na X chromozom nevázané onemocnění. Toto onemocnění je charakterizováno:

• nástup onemocnění ve věku 1-2 let;
• zakřivení nohou s nástupem chůze, ale bez změny výšky, silná postava, deformace kostry;
• hypofosfatémie a hyperfosfaturie s normálními hladinami vápníku a mírným zvýšením aktivity alkalické fosfatázy;
• Radiologicky: mírné známky křivice, ale s výraznou osteomaláciou.

Nejsou pozorovány žádné změny ve složení elektrolytů, acidobazické rovnováze, koncentraci parathormonu, složení aminokyselin v krvi, hladině kreatininu ani zbytkovém dusíku v séru. Změny v moči nejsou typické.

Typ III - autozomálně recesivní závislost na vitaminu D (hypokalcemická křivice, osteomalacie, hypofosfatemická křivice závislá na vitaminu D s aminoacidurií). Příčinou onemocnění je porušení tvorby 1,25 (OH) 2 D3 v ledvinách, což vede k porušení absorpce vápníku ve střevě a porušení přímého účinku vitaminu D na specifické kostní receptory, hypokalcemii, hyperaminoacidurii, sekundární hyperparatyreóze, poruše reabsorpce fosforu a hypofosfatémii.

Onemocnění se projevuje ve věku 6 měsíců až 2 let. Nejcharakterističtější příznaky jsou:

• podrážděnost, hypotenze, křeče;
• hypokalcemie, hypofosfatémie, hyperfosfaturie a zvýšená aktivita alkalické fosfatázy v krvi. Pozorovány jsou také zvýšené koncentrace parathormonu v plazmě, generalizovaná aminoacidurie a porucha, někdy i porucha okyselení moči;
• pozdní nástup chůze, nízký vzrůst, těžké rychle se rozvíjející deformity, svalová slabost, hypoplazie skloviny, zubní anomálie;
• Rentgenové vyšetření odhaluje závažné rachitické změny v růstových zónách dlouhých tubulárních kostí, ztenčení kortikální vrstvy a sklon k osteoporóze. Nedochází ke změně acidobazické rovnováhy ani obsahu zbytkového dusíku, ale koncentrace l,25(OH)2D3 v krvi je prudce snížena.

Typ IV – nedostatek vitaminu D3 – se dědí autozomálně recesivně nebo se vyskytuje sporadicky a postihuje převážně dívky. Nástup onemocnění je zaznamenán v raném dětství; je charakterizován:

• zakřivení nohou, deformace kostry, křeče;
• častá alopecie a někdy i zubní anomálie;
• Radiologicky jsou odhaleny rachitické změny různého stupně.

Diagnóza fosfátového diabetu

Jedním z markerů, které umožňují podezření na fosfátový diabetes, je neúčinnost standardních dávek vitaminu D (2000-5000 IU/den) u dítěte trpícího křivicí. Zároveň termín „vitamin D-rezistentní křivice“, dříve používaný k označení fosfátového diabetu, není zcela správný.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Laboratorní diagnostika fosfátového diabetu

U pacientů s hypofosfatemickou křivicí je zjištěna hyperfosfaturie a hypofosfatémie. Obsah parathormonu v krvi je nezměněn nebo zvýšený. U některých pacientů je snížena citlivost tubulárních epiteliálních buněk na parathormon. Někdy je zvýšena aktivita alkalické fosfatázy. Hypokalcemie je pozorována u pacientů léčených nedostatečnými dávkami fosforových přípravků.

Instrumentální diagnostika fosfátového diabetu

Rentgenové vyšetření kostí odhaluje širokou metafýzu, ztluštění kortikální vrstvy tubulárních kostí. Obsah vápníku v kostech je obvykle zvýšený.

Diferenciální diagnostika fosfátového diabetu

Je nutné odlišit hereditární fosfátový diabetes od křivice způsobené nedostatkem vitaminu D, která dobře reaguje na komplexní léčbu, syndromu de Toni-Debre-Fanconiho a osteopatie při chronickém selhání ledvin.

Pokud se příznaky fosfátového diabetu objeví poprvé u dospělého, je třeba mít podezření na onkogenní hypofosfatemickou osteomalacii. Tato varianta paraneoplastického syndromu se pozoruje u mnoha nádorů, včetně kožních nádorů (mnohočetné dysplastické névy).

[ 10 ], [ 11 ]

Léčba fosfátového diabetu

Léčba zahrnuje perorální podávání fosfátu v dávce 10 mg/kg 4krát denně ve formě neutrálního fosfátového roztoku nebo tablet. Protože fosfát může způsobit hyperparatyreózu, podává se vitamin D ve formě kalcitriolu, počínaje dávkou 0,005–0,01 mcg/kg perorálně jednou denně, poté 0,015–0,03 mcg/kg perorálně jednou denně jako udržovací dávka. Hladiny fosfátů se zvyšují a hladiny alkalické fosfatázy se snižují, příznaky křivice mizí a rychlost růstu se zvyšuje. Léčbu může komplikovat hyperkalcemie, hyperkalciurie a nefrokalcinóza se sníženou funkcí ledvin. U dospělých pacientů s onkogenní křivicí dochází k dramatickému zlepšení po odstranění malobuněčného mezenchymálního nádoru, který produkuje humorální faktor, jenž snižuje reabsorpci fosfátů v proximálních tubulech ledvin.

Léčba fosfátového diabetu se doporučuje začít podáváním fosforových přípravků (1-2 g/den) a poté přejít k užívání vitaminu D. Tato metoda umožňuje dosáhnout účinku podáváním vitaminu D ve středních dávkách. Jeho počáteční dávka je 20 000-30 000 IU denně. Po 4-6 týdnech se dávka zvyšuje o 10 000-15 000 IU denně, dokud se hladina fosforu v krvi normalizuje, aktivita alkalické fosfatázy nesníží, bolest v kostech dolních končetin nezmizí a neobnoví se struktura kostní tkáně. Je nutné sledovat vylučování vápníku močí (Sulkovichův test). Absence příznaků intoxikace a malé vylučování vápníku močí jsou indikací pro zvýšení dávky vitaminu D. Ve většině případů je optimální dávka vitaminu D 100 000-150 000 IU/den. Indikovány jsou kombinace vitaminu D s difosfonátem (xydifonem) nebo s Albrightovou směsí (80 ml směsi-roztoku denně v 5 dávkách). Přítomnost hrubých deformací kosterního systému slouží jako indikace k ortopedické léčbě (imobilizace končetin).

Fosfátový diabetes u forem I a II má příznivou prognózu na celý život. U dospělých s formou II se prakticky nevyskytují žádné deformace kostry. Při neustálé, celoživotní léčbě vitaminem D je prognóza na celý život a normalizace minerálního metabolismu u forem III a IV příznivá.