Fabryho choroba

Fabryho choroba (synonyma: Fabryho choroba (syndrom), Andersonova choroba, difuzní angiokeratom) je sfingolipidóza způsobená deficitem alfa-galaktosidázy A, která způsobuje angiokeratomy, akroparestézii, zákal rohovky, opakované epizody horečky až do febrilních hodnot a selhání ledvin nebo srdce.

Deficit alfa-galaktosidázy A (ceramidázy) vede k narušení štěpení alfa-galaktosylu z molekuly ceramidu. Onemocnění se přenáší recesivně, vázaně na chromozom X, s defektem lokalizovaným na Xq22. Nebyly zjištěny žádné etnické znaky onemocnění. Důsledkem enzymatického defektu je akumulace nerozštěpeného tri- a dihexosylceramidu, zejména v srdečním svalu a ledvinách, dále v cévním endotelu, hypofýze, neuronech mozkového kmene, diencefalické oblasti, nervových plexech gastrointestinálního traktu a kosterních svalech.

[ 1 ]

Příznaky Farbiho choroby

Onemocnění se obvykle projevuje u dětí od jednoho do deseti let, případně u dospělých a vzácně v raném dětství. Prvními příznaky onemocnění jsou obvykle bolest a pálení v pažích a nohou (parestézie) vyskytující se v pre- nebo pubertálním období, které se mohou zhoršovat při kontaktu s horkým (například horkou vodou) a jsou vyvolány fyzickou námahou, slabostí, únavou, bolestí končetin, sníženým pocením, nevysvětlitelnou proteinurií, horečkou a malými fialovými elementy na kůži. Makulopapulární vyrážky (angiokeratomy) jsou lokalizovány na hýždích, v oblasti pupku, tříselné oblasti, v oblasti rtů a prstů. Děti mají často vegetativní poruchy s vazomotorickými poruchami až po výraznou ortostatickou hypotenzi. Přibližně 1/3 dětí s Fabryho chorobou má kloubní syndrom připomínající revmatický. S postupem onemocnění se objevují nebo zhoršují bolesti svalů a únava, snižuje se zrak (poškození cév sítnice, katarakta), objevují se známky poškození kardiovaskulárního systému a ledvin, zvyšuje se krevní tlak a do 30.–40. roku života se rozvíjí srdeční a/nebo renální selhání.

Kardiovaskulární poškození u Fabryho choroby je charakterizováno řadou projevů a často určuje prognózu onemocnění: lze pozorovat hypertrofickou kardiomyopatii, chlopenní dysfunkci, poruchy srdečního rytmu a vedení vzruchů, tromboembolické projevy a renovaskulární hypertenzi.

Bolest u Fabryho choroby se může projevovat jako „krize“, a to ve formě záchvatů intenzivní, nesnesitelné, pálivé bolesti v pažích a nohou vyzařující do jiných částí těla, trvající od několika minut do několika dnů, horečky, kauzalgie a zvýšené sedimentace erytrocytů (ESR).

Angiokeratomy mají vzhled bodové, zrohovatělé, cévní vyrážky o průměru ne větším než několik milimetrů, která je lokalizována v oblasti pupku, na kolenou, loktech, tj. tam, kde je kůže vystavena největšímu natahování. V kožních biopsiích u Fabryho choroby se detekuje edém a mukoidní otok stěn kožních cév, výrazné teleangiektázie, degenerace a odumírání endoteliocytů, kompenzační proliferace pericytů a hyperplazie žírných buněk. Na ultrastrukturální úrovni se detekuje transformace endoteliocytů a pericytů na depocyty v důsledku akumulace velkých specifických polymorfních granulí s různou elektronovou hustotou s jemným pravidelným pruhováním v cytoplazmě, patognomonické pro Fabryho chorobu. Komplex uvedených strukturálních změn lze interpretovat jako projev systémové vaskulopatie. Nejčastěji se angiokeratomy vyskytují v adolescenci a v některých případech mohou být prvním projevem onemocnění.

Jedním z prvních příznaků může být také charakteristický rohovkový symptom ve formě hvězdy, odhalený štěrbinovou lampou a neovlivňující zrakovou ostrost.

Hypertrofická kardiomyopatie u Fabryho choroby je nejčastěji neobstrukční symetrická, méně často - obstrukční nebo apikální. V některých případech se hypertrofická kardiomyopatie u dospívajících může vyskytovat izolovaně bez angiokeratózy a proteinurie. Fabryho chorobu lze podezřívat v případech nejasné kardiomegalie s kombinací zkráceného PR intervalu (menší nebo rovný 0,12 s), vysokého napětí komorového komplexu v levých hrudních svodech a obrovských negativních vln T. V případě vasorenální hypertenze je hypertrofie myokardu spolu se specifickou lézí (akumulace glykolipidů) spojena s přetrvávající arteriální hypertenzí a způsobuje selhání levé komory. Při nadměrné hypertrofii interventrikulárního septa (obvykle více než 20 mm) se vyvíjí obstrukční forma hypertrofické kardiopatie.

Echokardiografické vyšetření odhaluje zhutnění myokardu s „granulárními“ inkluzemi, hypertrofii mezikomorového septa a zadní stěny levé komory. Myokardiální scintigrafie s TL-201 odhaluje zvýšený vstup izotopů do myokardu, primárně do srdečního hrotu, způsobený ukládáním glykosfingolipidů a zaznamenaný ještě před rozvojem zjevné srdeční hypertrofie. Světelná mikroskopie endomyokardiální biopsie pravé komory odhaluje vakuolizaci cytoplazmy a elektronová mikroskopie odhaluje elektronově denzní myelinu podobná depozita.

Chlopenní dysfunkce se nejčastěji projevuje jako aortální insuficience spojená s ukládáním fosfolipidových depozit ve stromatu chlopně nebo méně často v důsledku dilatace kořene aorty.

Přibližně 50 % pacientů má prolaps mitrální chlopně v kombinaci s dilatací aorty a latentní kardiomyopatií.

Poruchy srdečního rytmu a vedení vzruchů se projevují různými variantami heterotopických arytmií a blokád a jsou spojeny s poškozením sinusových a atrioventrikulárních uzlů. Možná je slabost sinusového uzlu, projevující se patologickou bradykardií, fibrilací/flutterem síní, transverzální atrioventrikulární blokádou a jejich kombinací. Slabost sinusových a atrioventrikulárních uzlů je základem syndromu náhlé smrti u pacientů s Fabryho chorobou.

Tromboembolické poruchy jsou spojeny se zvýšenou agregací krevních destiček a vysokými hladinami beta-tromboglobulinů v krevní plazmě. Častější je hluboká periferní žilní trombóza a tromboembolie portálního systému v systému plicní tepny.

Renální dysfunkce, spojená především s ukládáním glykolipidů v endotelu ledvinových glomerulů, se projevuje arteriální hypertenzí, proteinurií a následným rozvojem chronického selhání ledvin.

U Fabryho choroby se často objevují bolesti břicha po jídle, nevolnost a průjem.

Diagnóza Fabryho choroby

Diagnóza u mužských pacientů je klinická, založená na přítomnosti typických kožních lézí (angiokeratomů) v dolní části trupu, stejně jako na charakteristických příznacích periferní neuropatie (způsobující pálivou bolest v končetinách), zákalu rohovky a opakujících se epizodách horečky až do horečnatých stupňů. K úmrtí dochází v důsledku selhání ledvin nebo srdečních či mozkových komplikací hypertenze nebo jiných cévních lézí. Heterozygotní ženy jsou obvykle klinicky asymptomatické, ale mohou mít mírnou formu onemocnění, často charakterizovanou zákalem rohovky.

Diagnóza je založena na testování aktivity galaktosidázy, a to buď prenatálně v amnyocytech nebo choriových klcích, nebo postnatálně v séru nebo leukocytech.

Nejdostupnější metodou pro diagnostiku Fabryho choroby je stanovení aktivity alfa-galaktosidázy v leukocytech nebo kultivovaných kožních fibroblastech. Diagnostický význam má také studium bioptického materiálu, včetně kůže a ledvin. Prenatální diagnostika onemocnění je možná stanovením aktivity alfa-galaktosidázy v kultivovaných buňkách získaných z plodové vody.

[ 2 ]

Léčba Fabryho choroby

Nejslibnější terapií je v současnosti substituční terapie s použitím rekombinantní lidské alfa-galaktosidázy A, která se podává intravenózně jednou za dva týdny. U tohoto léku byla prokázána významná účinnost, která se projevuje jak ve snížení (až úplném vymizení) ukládání glykolipidů v cévním endotelu, tak ve snížení závažnosti klinických projevů onemocnění. Léčba přípravkem Fabrazyme je doplněna předepisováním symptomatických látek, pokud však není možné tento lék použít, stává se symptomatická terapie hlavní a je určena povahou klinických projevů u konkrétního pacienta. Transplantace ledvin je účinná při léčbě selhání ledvin.