Familiární středomořská horečka (periodické onemocnění): příznaky, diagnostika, léčba

Familiární středomořská horečka (FMF, periodické onemocnění) je dědičné onemocnění charakterizované opakujícími se epizodami horečky a peritonitidy, někdy s pleuritidou, kožními lézemi, artritidou a velmi vzácně perikarditidou. Může se vyvinout renální amyloidóza, která může vést k selhání ledvin. Toto onemocnění je nejčastější u lidí středomořského původu. Diagnóza je převážně klinická, ačkoli je k dispozici genetické testování. Léčba zahrnuje kolchicin k prevenci akutních atak a u většiny pacientů i renální amyloidózu. Prognóza při léčbě je dobrá.

Familiární středomořská horečka (FMF) je onemocnění, které se vyskytuje u lidí středomořského původu, především u sefardských Židů, severoafrických Arabů, Arménů, Turků, Řeků a Italů. Případy však byly hlášeny i u jiných skupin (např. aškenázských Židů, Kubánců, Belgičanů), což varuje před vyloučením diagnózy pouze na základě původu. Asi 50 % pacientů má rodinnou anamnézu onemocnění, obvykle včetně sourozenců.

FMF, nejčastější z popsaných onemocnění, postihuje převážně národnosti žijící ve Středomoří (sefardské Židy, Turky, Armény, Severoafričany a Araby), ačkoli lze nalézt popisy případů periodického onemocnění u aškenázských Židů, Řeků, Rusů, Bulharů a Italů. Četnost výskytu v závislosti na národnosti je 1:1000 - 1:100000. Vyskytuje se častěji u mužů než u žen (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Příčiny opakující se onemocnění

Familiární středomořská horečka je způsobena mutacemi v genu MEFV, který se nachází na krátkém raménku chromozomu 16, a dědí se autozomálně recesivně. Gen MEFV normálně kóduje protein (nazývaný pyrin nebo marenostrin), který je exprimován cirkulujícími neutrofily. Jeho předpokládanou funkcí je snižovat zánětlivou reakci, pravděpodobně inhibicí aktivace neutrofilů a chemotaxe. Mutace v genu vedou k syntéze defektních molekul pyrinu; předpokládá se, že drobné, neznámé spouštěče zánětlivé reakce, které jsou normálně kontrolovány intaktním pyrinem, nejsou potlačeny, protože pyrin je defektní. Klinické následky zahrnují spontánní epizody převážně neutrofilního zánětu v peritoneální dutině a jinde.

Patogeneze familiární středomořské horečky

Gen, jehož defekt způsobuje toto onemocnění, je lokalizován na krátkém raménku chromozomu 16 (Ibr13.3), označen jako MEFV, je exprimován převážně v granulocytech a kóduje protein zvaný pyrin (nebo marenostrin). Gen se skládá z 10 exonů regulujících sekvenci 781 aminokyselinových zbytků. Bylo popsáno 26 mutací, zejména v exonu 10, a také v exonu 2. Nejčastější mutací je M694V (substituce methioninu za valin) - vyskytuje se u 80 % vyšetřených pacientů s periodickým onemocněním, je spojena s těžkým průběhem onemocnění a vysokým rizikem amyloidózy. Pyrin patří do rodiny transkripčních faktorů, je stanoven v cytoplazmě myeloidních buněk. Na základě různých studií se předpokládá, že pyrin hraje negativní regulační roli ve vývoji zánětlivého procesu.

Symptomy opakující se onemocnění

Familiární středomořská horečka obvykle začíná mezi 5. a 15. rokem věku, ale může začít mnohem později nebo dříve, dokonce i v kojeneckém věku. Ataci se opakují nepravidelně a liší se u stejného pacienta. Obvykle trvají 24–72 hodin, ale některé trvají týden nebo déle. Četnost epizod se pohybuje od dvou atak týdně do jednoho ataku ročně (nejčastěji jeden atak každé 2–6 týdnů). Závažnost a četnost atak má tendenci klesat během těhotenství a s rozvojem amyloidózy. Spontánní remise mohou trvat roky.

Hlavním projevem je zvýšení tělesné teploty na 40 °C, obvykle doprovázené příznaky peritonitidy. Bolest břicha (obvykle začínající v jednom kvadrantu a šířící se do celého břicha) je zaznamenána u přibližně 95 % pacientů a její závažnost se může lišit od ataky k atace. Snížená peristaltika, nadýmání, napětí břišních svalů a příznaky podráždění pobřišnice se často objevují na vrcholu ataky a při fyzikálním vyšetření jsou nerozeznatelné od perforace vnitřního orgánu.

Mezi další projevy patří akutní pleuritida (u 30 %); artritida (u 25 %), obvykle postihující kolena, lokty a kyčle; vyrážka podobná erysipelu na dolních končetinách; a otok a citlivost šourku způsobená zánětem membrán varlat. Perikarditida je velmi vzácná. Pleurální, synoviální a kožní projevy familiární středomořské horečky se však liší četností mezi různými populacemi a jsou méně časté ve Spojených státech než kdekoli jinde.

Nejzávažnější komplikací familiární středomořské horečky je chronické selhání ledvin způsobené usazeninami amyloidu v ledvinách. Usazeniny amyloidu se mohou nacházet také v gastrointestinálním traktu, játrech, slezině, srdci, varlatech a štítné žláze.

Diagnostika opakující se onemocnění

Diagnóza středomořské horečky je z velké části klinická, ale nyní jsou k dispozici metody genové diagnostiky, které jsou obzvláště užitečné při vyšetřování dětí s atypickými klinickými projevy. Mezi nespecifické příznaky patří neutrofilní leukocytóza, zrychlená sedimentace erytrocytů (ESR), zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu a fibrinogenu. Denní proteinurie nad 0,5 g/den naznačuje rozvoj renální amyloidózy. Diferenciální diagnostika se provádí s akutní intermitentní porfyrií, hereditárním angioedémem s abdominálními atakami, recidivující pankreatitidou a dalšími hereditárními recidivujícími horečkami.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Léčba opakující se onemocnění

Přestože jsou příznaky během akutních atak závažné, u většiny pacientů rychle odezní a pacienti zůstávají v pořádku až do další epizody. Rozšířené profylaktické užívání kolchicinu vedlo k významnému snížení výskytu amyloidózy a následného selhání ledvin.

Profylaktická dávka kolchicinu je 0,6 mg perorálně dvakrát denně (někteří pacienti potřebují 4 dávky kolchicinu, zatímco jiní pacienti jej mohou užít jednou). Tato dávka poskytuje úplnou remisi nebo výrazné zlepšení u přibližně 85 % pacientů. U pacientů se vzácnými atakami, které se rozvíjejí s předchozím prodromálním obdobím, lze kolchicin předepsat pouze při rozvoji počátečních příznaků a dávka je 0,6 mg perorálně každou hodinu po dobu 4 hodin, poté každé 2 hodiny po dobu 4 hodin a poté každých 12 hodin po dobu 48 hodin. Podávání kolchicinu na vrcholu ataky, i když je podáván intravenózně, je zpravidla neúčinné. Pro dosažení dobrého profylaktického účinku děti často potřebují dávky pro dospělé. Kolchicin nezvyšuje riziko neplodnosti a potratu u žen s periodickou středomořskou horečkou a nezvyšuje frekvenci vrozených vad plodu, pokud je užíván matkou během těhotenství.

Selhání odpovědi na léčbu kolchicinem je často způsobeno nedodržováním doporučeného režimu nebo dávky, ale byla také zaznamenána korelace mezi špatnou odpovědí na léčbu kolchicinem a nízkými koncentracemi kolchicinu v cirkulujících monocytech. Týdenní intravenózní podávání kolchicinu může snížit frekvenci a závažnost atak u pacientů, kteří nereagují na konvenční profylaktické režimy kolchicinem. Mezi alternativy ke kolchicinu, které nebyly studovány, patří interferon alfa 3–10 milionů jednotek subkutánně, prazosin 3 mg perorálně 3krát denně a thalidomid.

Někdy mohou být k úlevě od bolesti potřebné opioidy, ale měly by být předepisovány s opatrností, aby se zabránilo závislosti.

Diagnostická kritéria pro familiární středomořskou horečku (periodické onemocnění)

Hlavní diagnostická kritéria	Další diagnostická kritéria
1 Periodicky se vyskytující difúzní peritonitida a/nebo pleuritida (2–3 dny), doprovázená silným bolestivým syndromem 2 Horečka doprovázená bolestí 3 Amyloidóza 4 Terapeutický účinek kolchicinu	5. Opakující se záchvaty artritidy 6. Erysipeloidní erytém 7. Nástup onemocnění v raném dětství nebo pubertě 3. Státní příslušnost 9. Zatížená rodinná historie 10. Neopodstatněné opakované chirurgické zákroky v břišní nebo smíšené formě 11. Remise během těhotenství a obnovení záchvatů po porodu

Předpověď

Komplikací této patologie je amyloidóza (typ AA) s převažujícím poškozením ledvin. Pravděpodobnost vzniku amyloidózy se zvyšuje s následujícími faktory: přítomnost sekundární amyloidózy u příbuzných, mužské pohlaví, mutace M694V, homozygotnost pro SAA1-6.