Rakovina varlat

Rakovina varlat je nejčastějším solidním nádorem u mužů ve věku 15–35 let.

Výskyt je 2,5 až 20krát vyšší u pacientů s kryptorchismem, a to i v případě, že nesestouplé varle bylo chirurgicky sestoupeno. Rakovina se může vyvinout i v normálně sestouplém varleti. Příčina rakoviny varlat není známa.

Epidemiologie

Rakovina varlat tvoří 0,5 % všech malignit u mužů, vyskytuje se nejčastěji mezi 15. a 44. rokem věku a je hlavní příčinou úmrtí na malignity v této věkové skupině.

Přibližně 90–95 % primárních nádorů varlat jsou nádory germinálních buněk (neseminomové a seminomové), 5–10 % jsou negerminomové (leydigom, sertoliom, gonadoblastom atd.). Rakovina varlat se, stejně jako kryptorchismus, vyskytuje o něco častěji v pravém varleti. Primární nádory varlat jsou bilaterální v 1–2 % případů. Přibližně 50 % pacientů má v anamnéze uni- nebo bilaterální kryptorchismus. Primární bilaterální nádory se mohou vyskytovat synchronně i metachronně, ale zpravidla patří ke stejnému histologickému typu. Z primárních nádorů varlat je nejčastější bilaterální seminom a ze sekundárních lymfom.

V současné době dochází k neustálému nárůstu výskytu rakoviny varlat. Za posledních 5 let se podle světových statistik zvýšil v průměru o 30 %.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Příčiny rakovina varlat

Faktory, které tak či onak vedou k atrofii varlat ( kryptorchismus, chemické faktory, trauma, idiopatická atrofie varlat a také různá infekční onemocnění), mohou také vyvolat rakovinu varlat. Muži s hypotrofií varlat mají zvýšené riziko vzniku rakoviny varlat.

V normálně fungujících buňkách není protein p53 prakticky detekovatelný. Je důležitým faktorem ovlivňujícím buněčnou proliferaci a apoptózu. U mnoha maligních novotvarů je detekována mutace genu p53. Detekce mutantního funkčně neaktivního p53 je zpravidla indikátorem špatné prognózy a rezistence na léčbu. U germinálních buněčných nádorů varlete je zaznamenána zvýšená tvorba normálního proteinu p53, což může vysvětlovat jedinečnou citlivost těchto nádorů na chemoterapii a radioterapii.

Většina rakovin varlat vzniká v primordiálních zárodečných buňkách. Nádory zárodečných buněk se klasifikují jako seminomy (40 %) nebo neseminomy (nádory obsahující jakékoli neseminomatózní elementy). Mezi neseminomy patří teratomy, embryonální karcinomy, endodermální sinusové nádory (nádory žloutkového váčku) a chorikoarcinomy. Histologické kombinace jsou běžné; například teratokarcinom může zahrnovat teratom a embryonální karcinom. Funkční intersticiální rakoviny varlat jsou vzácné.

I pacienti se zdánlivě lokalizovanými nádory mohou mít skryté regionální nebo viscerální metastázy. Riziko metastáz je nejvyšší u choriokarcinomu a nejnižší u teratomu.

Nádory vznikající v nadvarleti, nadvarleti a spermatickém provazci jsou obvykle benigní fibromy, fibroadenomy, adenomatózní nádory a lipomy. Sarkomy, nejčastěji rabdomyosarkomy, jsou vzácné a vyskytují se častěji u dětí.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rizikové faktory

• Kryptorchismus je hlavním rizikovým faktorem rakoviny varlat. Pokud varle nesestupuje do šourku, riziko onemocnění se ve srovnání s běžnou populací zvyšuje 5krát. Riziko se výrazně zvyšuje (více než 10krát) u mužů s bilaterálním kryptorchismem. Kryptorchismus je příčinou 7–10 % nádorů varlat, nejčastěji seminomů. V 5–10 % případů se však nádor vyskytuje v normálně sestupujícím varleti, na opačné straně.
• Těhotenská toxikóza, kterou matka trpí v důsledku hypersekrece estrogenů nebo dlouhodobé užívání estrogenů během těhotenství, zvyšuje riziko rakoviny varlat u synů.
• Nadbytek estrogenu v životním prostředí v důsledku znečištění pesticidy (dioxiny, polychlorované difenoly, fytoestrogeny) také vede ke zvýšenému výskytu rakoviny varlat.
• Genetické rizikové faktory. Studie familiárních případů rakoviny varlat potvrzuje jejich význam v etiologii novotvarů. Při rodinné anamnéze onemocnění je riziko vzniku rakoviny varlat u otců a synů pacientů 2–4krát vyšší a u bratrů pacientů 8–10krát vyšší ve srovnání s běžnou mužskou populací. Zvažuje se také možnost recesivní dědičnosti rakoviny varlat.
• Klinefelterův syndrom.
• Kontakt s cínem.
• Neplodnost.

[ 12 ]

Patogeneze

Faktory, které tak či onak vedou k atrofii varlat (kryptorchismus, chemické faktory, trauma, idiopatická atrofie varlat, stejně jako různá infekční onemocnění), mohou také vést k rozvoji rakoviny varlat. Muži s hypotrofií varlat mají zvýšené riziko vzniku rakoviny varlat.

V normálně fungujících buňkách není protein p53 prakticky detekovatelný. Je důležitým faktorem ovlivňujícím buněčnou proliferaci a apoptózu. U mnoha maligních novotvarů je detekována mutace genu p53. Detekce mutantního funkčně neaktivního p53 je zpravidla indikátorem špatné prognózy a rezistence na léčbu. U germinálních buněčných nádorů varlete je zaznamenána zvýšená tvorba normálního proteinu p53, což může vysvětlovat jedinečnou citlivost těchto nádorů na chemoterapii a radioterapii.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Symptomy rakovina varlat

Většina pacientů se dostavuje s útvarem v šourku, který je bezbolestný nebo občas mírně bolestivý. U několika pacientů může krvácení do útvaru způsobit akutní lokální bolest. Mnoho pacientů rakovinu varlat zjistí samo, buď samovyšetřením, nebo po drobném traumatu.

Příznaky rakoviny varlat se skládají z příznaků způsobených primárním nádorem a metastázami. Nejčasnější příznaky rakoviny varlat jsou: zvětšení varlete, pocit tíhy v šourku, hmatatelný nádor v odpovídající části šourku.

Asi 10 % pacientů vyhledá lékařskou pomoc kvůli akutní bolesti ve varlatě. Obvykle je způsobena krvácením nebo infarktem varlete. Bolest se v počátečních stádiích onemocnění vyskytuje jen zřídka a objevuje se při významném zvýšení intratestikulárního tlaku, vrůstání šourku nebo chámovodu, což odpovídá běžným formám onemocnění.

Přibližně 10 % pacientů vyhledává lékařskou pomoc s potížemi způsobenými metastázami (nejčastěji se jedná o bolesti v dolní části zad v důsledku komprese míšních kořenů metastázami v bederních lymfatických uzlinách). Obstrukce odtoku moči močovody může vést k potížím spojeným s rozvojem selhání ledvin. Kromě toho se u metastáz v plicích může objevit kašel a dušnost, u metastáz v lymfatických uzlinách za dvanáctníkem ztráta chuti k jídlu, nevolnost a zvracení, bolesti kostí, potíže spojené se střevní neprůchodností a také otoky nohou s kompresí dolní duté žíly.

Vzácně je prvním příznakem nádoru varlete hemospermie. U přibližně 10 % pacientů je onemocnění asymptomatické. V tomto případě je nádor obvykle zjištěn náhodně samotným pacientem, jeho sexuálním partnerem nebo při vyšetření na poranění varlete.

Negerminogenní nádory varlat mohou způsobovat příznaky rakoviny varlat spojené s hormonální nerovnováhou. Přibližně v každém třetím případě těchto novotvarů se vyskytuje gynekomastie, která je způsobena produkcí významného množství choriového hormonu nádorovou tkání.

Kromě toho je u dospělých v důsledku hyperestrogenismu možné snížení libida, impotence a feminizace a u dětí maskulinizace (makrogenitosomie, ochlupení na ohanbí, změna hlasu, hirsutismus, předčasný vývoj kosterního a svalového systému, časté erekce) v důsledku zvýšené produkce androgenů nádorem.

Formuláře

Histologická klasifikace nádorů varlat

• Nádory zárodečných buněk (vyvíjejí se ze semenného epitelu).
  • Nádory stejné histologické struktury:
    • seminom;
    • spermatocytární seminom;
    • embryonální rakovina;
    • nádor žloutkového vaku (embryonální karcinom infantilního typu, nádor endodermálního sinu):
    • polyembryom;
    • choriokarcinom;
    • teratom (zralý, nezralý, s maligní transformací).
  • Nádory více než jednoho histologického typu:
    • teratokarcinom (embryonální rakovina a teratom);
    • choriokarcinom;
    • jiné kombinace.
• Stromální nádory pohlavních šňůr.
  • Dobře diferencované formy:
    • Leydigom;
    • sertoliom;
    • nádor z granulózových buněk.
  • Smíšené formy.
  • Neúplně diferencované nádory
• Nádory a nádorům podobné léze obsahující zárodečné buňky a stromální buňky pohlavních šňůr.
  • Gonadoblastom.
  • Jiní.
• Různé nádory
  • Karcinoid.
• Nádory lymfoidní a hematopoetické tkáně.
• Sekundární nádory.
• Nádory rektálních tubulů, sítě varlat, nadvarlete, chámovodu, pouzdra, podpůrných struktur, rudimentárních útvarů.
  • Adenomatózní nádor.
  • Mezoteliom.
  • Adenom.
  • Rakovina.
  • Melanotický neuroektodermální nádor.
  • Brennerův nádor.
  • Nádory měkkých tkání:
    • embryonální rabdomyosarkom;
    • ostatní.
• Neklasifikovatelné nádory.
• Nádorovité léze.
  • Epidermální (epidermoidní) cysta.
  • Nespecifická orchitida.
  • Nespecifická granulomatózní orchitida.
  • Specifická orchitida.
  • Malakoplakie.
  • Fibromatózní periorchitida.
  • Spermatocytární granulom.
  • Lipogranulom.
  • Zbytky nadledvin.
• Jiní.

Nejčastější formy nádorů varlat

• Seminom. Seminom tvoří 35 % nádorů zárodečných buněk varlete. Byly popsány tři histologické varianty, ačkoli prognóza nádorů stejného stadia nezávisí na histologické variantě. Klasický seminom je detekován v 85 % všech případů seminomu. Nejčastěji se vyskytuje ve věku 30–40 let. U seminomu je sekrece choriového gonadotropinu detekována v 10–15 % případů. Anaplastický seminom je méně diferencovaný ve srovnání s klasickým seminomem a tvoří 5–10 % seminomů. Jak již však bylo uvedeno, prognóza anaplastického nebo klasického seminomu stejného stadia je stejná. Spermatocytární seminom je diagnostikován v 5–10 % případů. Ve více než 50 % případů se spermatocytární seminom vyskytuje ve věku nad 50 let.
• Embryonální rakovina varlete tvoří téměř 20 % germinálních buněčných nádorů varlete. Je charakterizována výrazným polymorfismem buněk a nejasnými hranicemi mezi nimi. Časté jsou mitózy a obrovské buňky. Mohou být uspořádány do listů nebo tvořit acinární, tubulární nebo papilární struktury. Mohou se vyskytnout rozsáhlé oblasti krvácení a nekrózy.
• Teratom. Teratomy tvoří 5 % nádorů zárodečných buněk varlete. Mohou se vyskytnout u dětí i dospělých a mohou být zralé nebo nezralé. Tento nádor se skládá z derivátů dvou nebo tří zárodečných vrstev. Makroskopicky má dutiny různých velikostí naplněné želatinovým nebo hlenovitým obsahem. Zralé cystické teratomy (dermoidní cysty), typické pro vaječníky, jsou ve varlatě extrémně vzácné.
• Choriokarcinom varlat. Choriokarcinom je ve své čisté formě extrémně vzácný (méně než 1 % případů). Tento nádor je obvykle malý a nachází se v tloušťce varlete. Při řezu je uprostřed nádoru často viditelné krvácení. Choriokarcinom je agresivní nádor náchylný k časným hematogenním metastázám. Rozsáhlé šíření je možné i u malého primárního nádoru.
• Nádor žloutkového vaku se někdy nazývá endodermální sinusový nádor nebo embryonální karcinom nezralého typu. Je to nejčastější testikulární germinální nádor u dětí. U dospělých se obvykle vyskytuje u smíšených germinálních nádorů. Nádor vylučuje AFP.
• Polyembryom je další extrémně vzácný nádor varlat. Obsahuje embryoidní tělíska, která připomínají dvoutýdenní embryo.
• Smíšené germinální buněčné nádory tvoří 40 % germinálních buněčných nádorů varlat. Ve většině případů (25 % germinálních buněčných nádorů varlat) se jedná o kombinaci teratomu a embryonálního karcinomu (teratokarcinomu). Až 6 % germinálních buněčných nádorů varlat jsou smíšené nádory obsahující prvky seminomu. Tyto nádory jsou považovány za neseminomatózní nádory.
• Intratubulární germinální buněčné tumory. V jedné studii u pacientů s jednostranným testikulárním germinálním tumorem byly intratubulární germinální buněčné tumory (karcinom in situ) nalezeny v druhém varleti v 5 % případů. To je více než dvojnásobný výskyt bilaterálních lézí u primárních testikulárních tumorů. Klinický průběh intratubulárních testikulárních germinálních tumorů nebyl studován. U některých pacientů se vyvinou invazivní germinální buněčné tumory.

Nejdůležitějším klinickým rozlišením je rozdělení všech germinálních buněčných testikulárních nádorů na seminomy a neseminomy, což významně ovlivňuje volbu léčebného přístupu. Další rozdělení neseminomových testikulárních nádorů nehraje hlavní roli.

Klasifikace WHO (1977), která podrobně zkoumala různé histologické varianty germinálních buněčných nádorů varlete, nezohledňovala jednotnost jejich původu a možnost další diferenciace do jiných morfologických typů v procesu karcinogeneze.

Nová histologická klasifikace navržená v roce 1992 je založena na myšlence jediného původu všech germinálních nádorů varlete, a to z karcinomu in situ. Všechny germinální nádory, s výjimkou spermacytomu, se navrhují nazývat gonocytomy. Ty se dále dělí na seminom (klasický a anaplastický, charakterizovaný agresivnějším průběhem), teratogenní gonocytom a anaplastický germinální nádor, který má znaky seminomu i teratogenního gonocytomu.

Kmenová buňka teratogenního gonocytomu je pluripotentní a schopná diferenciace na různé typy teratomů (zralé a nezralé), epiblastom (ve staré klasifikaci - embryonální rakovina) a extraembryonální elementy, mezi které patří nádor žloutkového vaku a choriokarcinom.

[ 20 ], [ 21 ]

Mezinárodní klasifikace skupin nádorů zárodečných buněk

[ 22 ], [ 23 ]

Neseminomatózní nádory zárodečných buněk

• Dobrá prognóza (pokud jsou přítomny všechny příznaky):
  • Hladina AFP v krevním séru nižší než 1000 ng/ml;
  • hladina lidského choriového gonadotropinu v séru nižší než 5000 mIU/ml;
  • aktivita LDH v séru nižší než 675 U/l;
  • absence extragonadálního mediastinálního tumoru;
  • absence metastáz v játrech, kostech, mozku.
• Střední prognóza (pokud jsou přítomny všechny příznaky):
  • hladina AFP v krevním séru 1000-10 000 ng/ml;
  • hladina choriového gonadotropinu v séru 5000–50 000 mIU/ml;
  • Aktivita LDH v krevním séru 675-4500 U/l;
  • absence extragonadálního mediastinálního tumoru;
  • absence metastáz v játrech, kostech, mozku.
• Špatná prognóza (pokud je přítomen alespoň jeden příznak):
  • hladina AFP v séru nad 10 000 ng/ml;
  • hladina beta-lidského choriového gonadotropinu v séru vyšší než 50 000 mIU/ml;
  • Aktivita LDH v krevním séru je vyšší než 4500 U/l;
  • přítomnost extragonadálního tumoru mediastina;
  • přítomnost metastáz v játrech, kostech a mozku.

Seminomy

• Dobrá prognóza: žádné metastázy do jater, kostí nebo mozku.
• Středně závažná prognóza: přítomnost metastáz v játrech, kostech, mozku.

Vzhledem k objevení nových cytostatik a vývoji nových polychemoterapeutických režimů se míra přežití u nádorů varlat statisticky významně zvýšila. Pětiletá míra přežití se zvýšila ze 78 % v letech 1974-1976 na 91 % v letech 1990-1995.

Diagnostika rakovina varlat

Během vyšetření se často zjistí asymetrie šourku. Někdy není druhé varle viditelné kvůli prudkému zvětšení druhého postiženého nádorem. V případě retence v tříslech vypadá nádor varlete jako hustý nebo kulovitý výčnělek v tříselné oblasti. Nádory jsou zpravidla definovány jako husté útvary s hladkým, hrbolatým povrchem.

U sekundární hydrokély má nádor při palpaci měkkou elastickou konzistenci. Je také nutné prohmatat spermatickou šňůru; někdy je možné určit přechod nádoru z varlete do spermatické šňůry. Nejčastěji jsou nádory varlat při palpaci nebolestivé.

Laboratorní diagnostika rakoviny varlat

V současné době mají v diagnostice nádorů germinálních buněk varlat praktický význam tři hlavní indikátory: AFP, beta-hCG a LDH.

Stanovení hladiny nádorových markerů nám umožňuje předpovědět histologickou strukturu nádoru ze zárodečných buněk.

Skupiny testikulárních neoplazií v závislosti na koncentraci markerů.

• Skupina nádorů, které neprodukují AFP a beta podjednotku hCG. Patří mezi ně seminomy, zralé teratomy a čisté embryonální karcinomy. Embryonální rakovinné buňky mohou obsahovat obrovské syncytiotrofoblastové buňky, které produkují nevýznamné množství hCG.
• Skupina nádorů produkujících markery. Patří sem asi 80 % nádorů zárodečných buněk (nádory žloutkového váčku, které produkují AFP, choriokarcinomy, které vylučují hCG, smíšené nádory, které produkují AFP a/nebo hCG).

Vzhledem k významným rozdílům v léčebném přístupu k seminomovým a neseminomatózním nádorům varlat má stanovení hladin AFP a hCG velký praktický význam. Nádorové markery jsou často indikativnější než rutinní histologické vyšetření nádoru.

Zvýšení hladiny AFP v séru u pacienta se seminomem bez jaterních metastáz by mělo být považováno za známku přítomnosti elementů žloutkového vaku v nádoru. Zvýšení koncentrace hCG je detekováno u 15 % pacientek se seminomem v důsledku přítomnosti neseminomatózních elementů v nádoru nebo, mnohem méně často, přítomnosti obrovských syncytiotrofoblastových buněk.

Pokud hladina hCG u seminomu stadia I-II nepřesahuje 1,5násobek horní hranice normy, léčebný přístup by se neměl měnit. Pokud se však hladina hCG v séru zvýší u malého primárního nádoru nebo u počtu obrovských syncytiotrofoblastových buněk v nádoru, který je s jeho hladinou nesrovnatelný, mělo by se onemocnění posoudit jako nádor smíšené struktury a léčebný režim by se měl změnit.

Kromě toho zvýšení hladiny AFP a hCG v přítomnosti nezměněných varlat umožňuje v raných stádiích podezření na extragonadální germinální buněčný nádor.

Stanovení koncentrace nádorových markerů v krevním séru před a 5-6 dní po odstranění primárního nádoru umožňuje objasnění klinicky prokázaného stadia onemocnění, což snižuje míru chybovosti o 35 %.

Hladina nádorových markerů se stanovuje u všech pacientů s germinálními nádory během léčby a pozorování v určitých intervalech v závislosti na rozsahu onemocnění. Po radikálním odstranění nádoru by hladina markerů měla klesnout na normální hodnoty v souladu s jejich poločasy (AFP méně než 5 dní, hCG - 1-2 dny).

Pokud koncentrace AFP a hCG zůstává zvýšená a poločas rozpadu markerů se zvyšuje i po odstranění primárního nádoru, a to i při absenci radiologických dat naznačujících diseminaci procesu, je třeba zvážit přítomnost vzdálených metastáz a provést vhodnou léčbu.

Zvýšení koncentrace AFP a hCG může indikovat progresi onemocnění 1–6 měsíců před klinickým projevem relapsu a slouží jako základ pro zahájení léčby. Diagnostická citlivost AFP a hCG u relapsů germinálních buněčných nádorů je 86 % se specificitou 100 %.

Normální hladiny markerů neumožňují definitivně vyloučit progresi onemocnění. Recidivující nádor může získat nové biologické vlastnosti, například se stát marker-negativním. Falešně negativní výsledky studie koncentrace nádorových markerů v krevním séru lze získat při malé velikosti nádoru nebo přítomnosti zralého teratomu.

Falešně pozitivní výsledky při stanovení hladiny AFP a hCG jsou vzácně způsobeny lýzou nádorových buněk v reakci na intenzivní chemoterapii. Zvýšení koncentrace AFP, které není spojeno s progresí onemocnění, může být také způsobeno selháním jater.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Instrumentální diagnostika rakoviny varlat

Pro ověření diagnózy „rakoviny varlat“ se v diagnostických složitých případech provádí aspirační biopsie s cytologickým vyšetřením punkce, i když to s sebou nese riziko implantačních metastáz. Pokud existují pochybnosti o správnosti stanovené diagnózy, provádí se explorativní operace s urgentním histologickým vyšetřením.

Mezi hlavní metody diagnostiky metastáz nádorů varlat patří rentgen hrudníku, ultrazvuk, CT břišní dutiny, retroperitoneálního prostoru a hrudníku.

Při plánování retroperitoneální lymfadenektomie u pacientů s velkými zbytkovými nádorovými masami postihujícími hlavní cévy se provádějí angiografická vyšetření (aortografie, dolní jedno- a dvouprojekční kavografie).

Diferenciální diagnostika

Hydrokéla může komplikovat diagnostiku rakoviny varlat. Diafanoskopie a ultrazvuk pomáhají odlišit hydrokélu od nádoru.

V poslední době se vkládají velké naděje do PET, která umožňuje vysokou míru spolehlivosti při odlišení životaschopných nádorů od sklerotických tkání.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Léčba rakovina varlat

Radikální inguinální orchiektomie, základní kámen léčby, poskytuje důležité histopatologické informace, zejména podíl histologických typů a přítomnost intratumorální cévní nebo lymfatické invaze. Někteří pacienti mohou být kandidáty na šetřící (parciální) orchiektomii. Informace získané během operace pomáhají plánovat další léčbu a mohou přesně předpovědět riziko okultních metastáz do lymfatických uzlin. Pomáhají tak identifikovat, kteří pacienti s nízkým rizikem s normálními radiografickými a sérologickými nálezy, zejména ti s neseminomy, mohou být kandidáty na sledování s častými sérologickými markery, rentgenem hrudníku a CT.

Seminomy recidivují přibližně u 15 % těchto pacientů a obvykle je lze vyléčit radioterapií, pokud jsou malé, nebo chemoterapií, pokud jsou velké. Recidivy neseminomů se rychle léčí chemoterapií, i když u některých může být vhodným přístupem opožděná disekce retroperitoneálních lymfatických uzlin.

Standardní léčbou seminomu po unilaterální orchiektomii je radioterapie, obvykle 20–40 Gy (vyšší dávky se používají u pacientů s pozitivním onemocněním uzlin) do paraaortálních oblastí až po bránici, obvykle s vyloučením ipsilaterální ilioinguinální oblasti. Někdy se ozařuje také mediastinum a levá supraklavikulární oblast, v závislosti na klinickém stadiu. U neseminomů mnozí považují za standardní léčbu disekci retroperitoneálních lymfatických uzlin; u časných nádorů je možná disekce šetřící plexus. Alternativami je pozorování u nádorů stadia I bez faktorů predikujících recidivu.

V době orchiektomie má až 30 % pacientů s neseminomy mikroskopické metastázy v retroperitoneálních lymfatických uzlinách. Středně velké retroperitoneální lymfatické uzliny mohou vyžadovat disekci retroperitoneálních lymfatických uzlin a chemoterapii (např. bleomycin, etoposid, cisplatina), ale optimální sekvence nebyla stanovena.

Laparoskopická disekce lymfatických uzlin je předmětem výzkumu. Nejčastějším nežádoucím účinkem disekce lymfatických uzlin je zhoršená ejakulace. Pokud je objem nádoru malý a je možná šetřící disekce, ejakulace je obvykle zachována. Plodnost je často narušena, ale u probíhajících těhotenství nebylo zjištěno žádné riziko pro plod.

Během orchiektomie lze implantovat kosmetickou testikulární protézu, ale ta není široce dostupná kvůli známým problémům se silikonovými prsními implantáty. Byl však vyvinut implantát na bázi fyziologického roztoku.

Postižení lymfatických uzlin větší než 0,1 cm, metastázy do lymfatických uzlin nad bránicí nebo viscerální metastázy vyžadují počáteční kombinovanou chemoterapii na bázi platiny následovanou chirurgickým zákrokem pro zbývající lymfatické uzliny. Tato léčba obvykle dlouhodobě kontroluje růst nádoru.

Léčba seminomových nádorů ve stádiu I

Přibližně 15–20 % pacientů se seminomem I. stádia již má metastázy, nejčastěji v retroperitoneálním prostoru, které jsou příčinou relapsu onemocnění.

• Chirurgická léčba rakoviny varlat. Retroperitoneální lymfadenektomie není indikována u seminomu stadia I kvůli vysokému riziku (9,5 %) retroperitoneální recidivy.
• Radioterapie
  • Vzhledem k tomu, že seminomové buňky mají jedinečnou radiosenzitivitu, je indikována adjuvantní radioterapie paraaortálních zón až do celkové dávky 20 Gy, což umožňuje snížit míru recidivy na 1–2 %.
  • Po radioterapii je relaps možný především mimo ozářenou oblast (v suprabráničních lymfatických uzlinách nebo plicích). Adjuvantní radioterapie paraaortálních zón je standardní léčbou u pacientů s testikulárním seminomem stadia I, stejně jako u lymfatických uzlin T1-T3 a nepostižených lymfatických uzlin. Výskyt relapsu v iliakálních lymfatických uzlinách je 2 %, pokud jsou ozařovány pouze paraaortální zóny. Adjuvantní radioterapie suprabrániční zóny lymfatických uzlin není u seminomu stadia I indikována.
  • Středně závažné gastrointestinální komplikace se vyskytují u 60 % pacientů. Pětileté přežití bez relapsu je přibližně 80 %. V multifaktoriální prognózní analýze jsou nejvýznamnějšími faktory relapsu velikost nádoru větší než 4 cm a invaze do membrán varlat. Míra relapsu je 15–20 %. Nejčastěji k relapsu dochází v subdiafragmatických lymfatických uzlinách. U 70 % pacientů s relapsem lze provést pouze radioterapii. Po radioterapii se následně pouze u 20 % pacientů rozvine relaps vyžadující chemoterapii. Celkové přežití specifické pro rakovinu u seminomu stadia I je 97–100 %. Přestože k 70 % relapsů dochází v prvních 2 letech po orchiektomii, u 7 % pacientů došlo k relapsu 6 let po diagnóze.
• Chemoterapie
  • Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi chemoterapií karboplatinou a radioterapií, pokud jde o míru recidivy, dobu do recidivy a přežití při mediánu sledování 3 roky.
  • Adjuvantní chemoterapie karboplatinou je tedy alternativou k radioterapii u seminomu stadia I z hlediska přežití. Dvě cykly karboplatiny mohou snížit míru recidivy.

Léčba seminomových nádorů ve stádiích IIA a IIB

• Radioterapie je standardní léčebnou možností pro seminomy stadia IIA a IV (dávka záření 30 a 36 Gy). Ozařovací zóna, na rozdíl od standardní pro stadium I, zahrnuje ipsilaterální iliakální zónu. U stadia IIB zahrnuje ozařovací zóna oblast metastatické lymfatické uzliny s bezpečnostní zónou 1,0–1,5 cm. Tato technika umožňuje dosáhnout 6letého přežití bez relapsu 95 %, respektive 89 % u stadia IIA a IIB. Celkové přežití dosahuje 100 %.
• Chemoterapie
  • Ve stadiu IIB může být chemoterapie podávána dle 3. cyklu BEP nebo 4. cyklu EB u pacientů s dobrou prognózou jako alternativa k radioterapii, pokud ji pacient odmítá.
  • Záchranné chemoterapeutické režimy obsahující platinu mohou být účinné u 50 % pacientů, u kterých dojde k relapsu nebo kteří na chemoterapii první linie nereagují.
  • Hlavní chemoterapeutické režimy:
    • 4 cykly VIP režimu PEI, včetně cisplatiny, etoposidu a ifosfamidu.
    • 4 kúry VelP, včetně vinblastinu, ifosfamidu a cisplatiny.

Režim PEI každé 3 týdny

Příprava	Dávka	Den	Délka kurzu
Cisplatina	20 mg/ m2	1–5	21 dní
Etoposid	75–100 mg/ m²	1–5
Ifosfamid	1,2 g/ m²	1–5

VelP režim každé 3 týdny

Příprava	Dávka	Den	Délka kurzu
Vinblastin	0,11 mg/kg	1–2	21 dní
Ifosfamid	1,2 g/ m²	1–5
Cisalatin	20 mg/ m2	1–5

Další správa

Pacienti léčení chemoterapií nebo radioterapií pro testikulární seminom stádia I vyžadují dlouhodobé sledování.

Dynamické pozorování testikulárního seminomu stadia I po chemoterapii nebo radioterapii

Postup	Rok
	1	2	3	4–5
Klinické vyšetření	6krát	4krát	3krát	2krát ročně
Rentgen hrudníku	6krát	4krát	3krát	2krát ročně
Výzkum markerů	6krát	4krát	3krát	2krát ročně
CT vyšetření břišní dutiny	1krát	1krát	Podle údajů	Podle údajů
Ultrazvuk břišní dutiny	1krát*	1krát*	1krát	Podle údajů

* Možná místo břišní CT

Dynamické pozorování testikulárního seminomu I. stádia s taktikou pečlivého pozorování

Postup	Rok
	1	2	3	4–5	6–10
Klinické vyšetření	6krát	4krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
Rentgen hrudníku	6krát	4krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
Výzkum markerů	6krát	4krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
CT vyšetření břišní dutiny	4krát	4krát	Podle údajů	Podle údajů	Podle údajů
Ultrazvuk břišní dutiny		1krát	1krát	Podle údajů	Podle údajů

Dynamické pozorování seminomu stadia IIA-IIB po radioterapii.

Postup	Rok
	1	2	3	4–5	6–10
Klinické vyšetření	6krát	4krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
Rentgen hrudníku	6krát	4krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
Výzkum markerů	6krát	4krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
CT vyšetření břicha a pánve	Podle údajů	Podle údajů	Podle údajů	Podle údajů	Podle údajů
CT vyšetření hrudníku	Podle údajů	Podle údajů	Podle údajů	Podle údajů	Podle údajů

Léčba neseminomatózních nádorů ve stádiu I

U pacientů s neseminomatózními testikulárními nádory stadia I se subklinické metastázy vyskytují u 30 % případů a po orchiektomii se mohou vyvinout relapsy.

Pomocí řady prognostických znaků lze pacientky rozdělit podle stupně rizika vzniku metastáz. Hlavním ukazatelem relapsu u pacientek ve stádiu I je vaskulární invaze nádorovými buňkami v primárním nádoru. Do skupiny s nízkým rizikem patří pacientky bez vaskulární invaze a s prorůstáním nádoru do poševní membrány varlete. Ve skupině pacientek s vaskulární invazí, s úrovní proliferace vyšší než 70 % a buněčným složením nádoru vyšším než 50 % embryonálního karcinomu v nádoru, je riziko vzniku metastatických lézí 64 % (skupina s vysokým rizikem).

• Chemoterapie
  • Pokud není možné pečlivé dynamické sledování u pacientů s nízkým rizikem, je indikována nervy šetřící retroperitoneální lymfadenektomie nebo 2 cykly chemoterapie dle režimu BEP (cisplatina, etoposid, bleomycin). Pokud je během retroperitoneální lymfadenektomie zjištěno metastatické postižení lymfatických uzlin, je pacientovi indikována 2 cykly adjuvantní chemoterapie dle režimu BEP (cisplatina, etoposid, bleomycin).
  • Pacienti se špatnou prognózou jsou indikováni k aktivní léčbě rakoviny varlat: 2 cykly neoadjuvantní chemoterapie dle režimu BEP (cisplatina, etoposid, bleomycin)
• Chirurgická léčba rakoviny varlat. Pokud je chemoterapie nemožná nebo ji pacient odmítá, je indikována nervy šetřící retroperitoneální lymfadenektomie nebo dynamické pozorování s chirurgickou léčbou rakoviny varlat v případě relapsu.

80 % relapsů je zjištěno během prvního roku pozorování, 12 % během druhého roku a 6 % během třetího roku. Četnost relapsů klesá na 1 % během čtvrtého a pátého roku, ojediněle se vyskytují i později. U třetiny pacientů s relapsem je hladina sérologických markerů normální. 60 % relapsů se vyskytuje v retroperitoneálním prostoru.

Léčba neseminomatózních nádorů ve stadiu II

Jsou indikovány tři cykly chemoterapie dle režimu BEP (cisplatina, etoposid, bleomycin).

Pacienti s neseminomatózními nádory stadia IIA a IIB a zvýšenými sérologickými markery by měli být léčeni pro rakovinu varlat podle prognózních skupin. Pacientům ve skupinách se středně dobrou a dobrou prognózou se doporučuje podstoupit 3 nebo 4 cykly neoadjuvantní chemoterapie dle režimu BEP s následnou resekcí reziduálního nádoru. Přibližně 30 % pacientů nedosáhne během chemoterapie úplné regrese nádoru, proto je u nich indikována retroperitoneální lymfadenektomie.

Pacientům, kteří v první fázi odmítli chemoterapii, je indikována retroperitoneální lymfadenektomie šetřící nervy, po níž následují 2 cykly adjuvantní chemoterapie dle režimu BEP, pokud jsou zjištěny metastatické léze lymfatických uzlin.

• Chemoterapie. V první fázi je pacientům podávána chemoterapie v souladu s prognostickými skupinami podle klasifikace IGCCCG, 3. nebo 4. kúra podle schématu BEP. Tento režim je u pacientů s rozšířenými formami onemocnění účinnější ve srovnání s PVB (cisplatina, vinblastin, bleomycin). Třídenní schéma podávání léků má podobnou účinnost, ale je spojeno s vyšší toxicitou.

Schéma VER každé 3 týdny

Příprava	Dávka	Den	Délka kurzu
Cisplatina	20 mg/ m2	1–5	21 dní
Etoposid	100 mg/ m2	1–5
Bleomycin	30 mg/ m2	1-8-15

Chemoterapie v závislosti na prognóze onemocnění.

• Skupina s dobrou prognózou. Standardní terapie se považuje za 3 cykly dle schématu BEP nebo 4 cykly RE (pokud je bleomycin kontraindikován). Léky se užívají každý 22. den bez snížení dávky. Odložení zahájení další kúry je možné pouze za přítomnosti horečky, počtu neutrofilů v krvi menšího než 1000 v 1 ml, krevních destiček menšího než 100 000 v 1 ml v 1. den odpovídající kúry. Faktor stimulující kolonie granulocytů se nepředepisuje k profylaktickým účelům. V případě infekčních komplikací během chemoterapie se však doporučuje profylakticky předepsat faktor stimulující kolonie granulocytů během následující chemoterapie.
• Skupina se středně těžkou prognózou. Standardní terapie se dle schématu VER považuje za 4 cykly.
• Skupina se špatnou prognózou. Jsou předepsány čtyři cykly chemoterapie dle schématu BEP. Schéma 4. cyklu PEI (cisplatina, etoposid, ifosfamid) má stejnou účinnost, ale výrazně vyšší toxicitu. Pětileté přežití bez relapsu je 45-50 %. Zlepšení výsledků při předepisování léků ve vysokých dávkách dosud nebylo prokázáno.

Chirurgická léčba rakoviny varlat

Při úplné remisi neseminomatózních nádorů po chemoterapii není odstranění reziduálních nádorů indikováno. V přítomnosti reziduálních mas větších než 1 cm v transverzální velikosti při CT vyšetření a normalizaci hladin markerů je indikována chirurgická léčba rakoviny varlat. Na konci počáteční chemoterapie obsahuje pouze 10 % reziduálních mas životaschopné nádorové buňky, 50 % zralý teratom a 40 % nekrotické masy. Odstranění reziduálních mas po počáteční chemoterapii je proto u neseminomatózních nádorů považováno za povinné.

Po absolvování dvou cyklů chemoterapie je nutné opakované vyšetření zjištěných formací a hladiny sérologických markerů. Pokud je hladina markerů normální a projevy nádoru se stabilizují nebo regresují, je nutné chemoterapii dokončit (3. nebo 4. cykl, v závislosti na počátečním stádiu procesu). Pokud je hladina markerů normalizována, ale metastázy progredují, je nutné po ukončení počáteční chemoterapie odstranit zbytkové formace. „Záchranná“ chemoterapie je indikována pouze v případě prokázaného zvýšení hladiny markerů po absolvování dvou cyklů chemoterapie.

Závěrečná chemoterapie (2 cykly léků obsahujících platinu) je indikována po chirurgické léčbě rakoviny varlat, pokud jsou při plánovaném patomorfologickém vyšetření detekovány životaschopné nádorové buňky nebo zralý teratom.

„Záchranná“ chemoterapie se provádí v případě rezistence nádoru na první linii terapie nebo relapsu po „záchranné“ operaci (4 cykly dle schématu PEI/VIP).

Další správa

Absence vaskulární invaze má negativní prediktivní hodnotu přibližně 80 %, což umožňuje pečlivé sledování pacientů ve stádiu I.

U pacientů, kteří v první fázi odmítli chemoterapii, po nervy šetřící retroperitoneální lymfadenektomii s následnými 2 cykly adjuvantní chemoterapie podle režimu BEP, je v případě detekce metastatických lézí lymfatických uzlin indikováno dynamické sledování.

Dynamické pozorování neseminomatózních testikulárních tumorů stadia I po retroperitoneální lymfadenektomii nebo adjuvantní chemoterapii

Postup	Rok
	1	2	3–5	6–10
Klinické vyšetření	6krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
Rentgen hrudníku	6krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
Výzkum markerů	6krát	3krát	2krát ročně	Jednou ročně
CT vyšetření břišní dutiny	2krát	1krát	Podle údajů	Podle údajů
Ultrazvuk břišní dutiny*	2krát	2krát	2krát ročně	Jednou ročně

* Možná místo CT břicha.

Dynamické pozorování neseminomatózních nádorů stadia IIA-IIB po retroperitoneální lymfadenektomii nebo chemoterapii

Postup	Rok
	1	2	3–5	6–10
Klinické vyšetření	1krát za 2 měsíce	4krát	2krát ročně	Jednou ročně
Rentgen hrudníku	1krát za 2 měsíce	4krát	2krát ročně	Jednou ročně
Výzkum markerů	1krát za 2 měsíce	4krát	2krát ročně	Jednou ročně
CT vyšetření břišní dutiny	2krát	2krát	Podle údajů	Podle údajů
Ultrazvuk břišní dutiny*	2krát	2krát	Podle údajů	Podle údajů

*- Možná místo CT vyšetření břišní dutiny.

Předpověď

Rakovina varlat má variabilní prognózu, která závisí na histologické struktuře a rozsahu nádoru. Pětiletá míra přežití je vyšší než 95 % u pacientů se seminomem nebo neseminomem lokalizovaným ve varlatě nebo s neseminomem a malými metastázami v retroperitoneálním prostoru. Pětiletá míra přežití u pacientů s rozsáhlými retroperitoneálními metastázami, s plicními nebo jinými viscerálními metastázami se pohybuje od 48 % (u některých neseminomů) do více než 80 % v závislosti na ploše, objemu a histologické struktuře metastáz. I pacienti s pokročilým onemocněním však mohou být vyléčeni, pokud vyhledají léčbu.

Pro prognózu a standardizaci léčebných přístupů existuje několik klasifikací podle stupně rozšíření onemocnění (Evropská organizace pro výzkum a léčbu rakoviny močového měchýře atd.).

V roce 1995 byla navržena nová klasifikace Mezinárodní skupiny pro germinální nádory (IGCCCG), která rozděluje diseminované testikulární germinální nádory do prognostických skupin, uznaných většinou hlavních center zabývajících se léčbou diseminovaných testikulárních nádorů. V klasifikaci IGCCCG se jako prognostický faktor pro testikulární germinální nádory používá koncentrace nádorových markerů v krevním séru.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]