Klinefelterův syndrom

Klinefelterův syndrom, 47,XXY, je klinickým příkladem poruchy pohlavních chromozomů.

Klinefelterova choroba je charakterizována přítomností alespoň jednoho chromozomu X navíc u chlapců, což vede k narušení puberty. Klinicky ji poprvé popsal Klinefelter v roce 1942. Populační frekvence je 1:1000 chlapců. Klinefelterův syndrom se vyskytuje přibližně u 1/800 živě narozených chlapců. Dítě obdrží chromozom X navíc od matky v 60 % případů.

[ 1 ]

Co způsobuje Klinefelterovu chorobu?

Ve většině případů dochází k abnormální divergenci pohlavních chromozomů v gametách rodičů. Vyskytují se i mozaikové varianty, například 47, XXY/46, XY.

Klinefelterův syndrom je způsoben chromozomální abnormalitou, nejčastěji reprezentovanou jako 47XXY. Mozaikové formy, 46XY/47XXY, jsou mnohem méně časté. Následující formy jsou popisovány jako kazuistické varianty karyotypu: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Existuje také pozorování pacienta s karyotypem 47XXYY46XX/45XO. Příčinou těchto chromozomálních abnormalit, dalšího chromozomu X v mužském karyotypu, může být nedisjunkce chromozomu X během prvního nebo druhého meiotického dělení nebo porucha mitotické divergence chromozomů během vývoje zygoty (mozaikové varianty). Analýza DNA ukázala, že 53 % pacientů s Klinefelterovým syndromem mělo další chromozom otcovského původu, což byl důsledek nedisjunkce během prvního meiotického dělení. 43 % pacientů mělo další chromozom mateřského původu v důsledku patologie prvního a druhého meiotického dělení. Zdá se, že u pacientů s dalším mateřským nebo otcovským chromozomem X nejsou žádné rozdíly ve fenotypu. Četnost porodů chlapců s Klinefelterovým syndromem se zvyšuje s rostoucím věkem matky. Taková závislost na věku otce nebyla zjištěna. Přítomnost dalšího chromozomu X v mužském karyotypu neovlivňuje diferenciaci varlat a tvorbu mužských genitálií. Životní aktivita zárodečných buněk je však narušena, spermatogeneze chybí. Důvodem je aktivita dalšího chromozomu X v zárodečných buňkách, které normálně mají haploidní sadu chromozomů. Bylo prokázáno, že v zárodečných buňkách vaječníku plodu u dívek dochází k reaktivaci druhého chromozomu X před vstupem do meiózy (normálně je aktivován pouze jeden). U chlapců s karyotypem XXY je také zachován premeiotický proces reaktivace druhého chromozomu X, ale proces divergence je narušen a zárodečná buňka může obsahovat dva aktivní chromozomy X, což vede k její smrti již v prvních dnech po reaktivaci chromozomu X. U dospělých mužů s Klinefelterovým syndromem měly při analýze spermií jednotlivé konzervované zárodečné buňky pouze normální haploidní chromozomální sadu.

Patogeneze Klinefelterova syndromu

Přítomnost dalšího chromozomu X vede k aplazii testikulárního epitelu, který se následně hyalinizuje. To vede k azoospermii a neplodnosti u dospělých pacientů.

[ 2 ]

Příznaky Klinefelterova syndromu

Při narození se Klinefelterův syndrom klinicky neprojevuje. Je popsáno mnoho klinických variant, které se týkají jak anomálií sexuálního statusu, tak somatických poruch u Klinefelterova syndromu. Nebyl identifikován žádný obecný vzorec vlivu karyotypu na fenotyp, ale pacienti s mozaikovým karyotypem s normálním mužským klonem 47XXY/46XY mají méně závažné poruchy.

První zřetelné fenotypové příznaky onemocnění se objevují v pre- a pubertálním období ontogeneze. Před pubertou mohou mít chlapci kryptorchismus (obvykle bilaterální) a malý penis. 50 % chlapců má středně těžkou mentální retardaci, doprovázenou poruchami chování a obtížemi v kontaktu s vrstevníky. Chlapci mají obvykle nadprůměrnou délku těla pro svůj věk. Charakteristické jsou relativně dlouhé končetiny a nadměrné ukládání tuku ženského typu (eunuchoidní typ postavy).

Sekundární pohlavní znaky se objevují pozdě. Nejcharakterističtějším příznakem Klinefelterova syndromu je hypoplazie varlat a penisu (hypogonadismus a hypogenitalismus). Gynekomastie je zjištěna u 50 % pacientů během puberty. Dochází k mírnému poklesu inteligence, který ovlivňuje školní prospěch. Dospělí pacienti jsou náchylní k alkoholismu, drogové závislosti, homosexualitě a antisociálnímu chování, zejména ve stresu.

Puberta obvykle začíná v normálním věku, ale ochlupení v obličeji je často nízké. Tyto děti jsou predisponovány k poruchám učení a mnoho z nich má sníženou verbální inteligenci, zhoršené sluchové vnímání a zpracování informací a zhoršené čtenářské dovednosti. Klinická variabilita je značná, přičemž mnoho chlapců a mužů s karyotypem 47,XXY má normální vzhled a normální inteligenci.

V pubertě se v obvyklou dobu objevuje sekundární růst ochlupení a je také zaznamenáno zvětšení penisu. Objem varlat se však zvětšuje jen mírně, obvykle nepřesahuje 8 ml; varlata mají hustou konzistenci. Pubertální gynekomastie, často poměrně brzy, je zjištěna u 40–50 % chlapců. Tito pacienti mají následně zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu. Zrání kostí obvykle odpovídá věku v době zahájení puberty, ale pozdější diferenciace kosterních kostí je zpožděna v důsledku nedostatečné sekrece testosteronu. Lineární růst končetin pokračuje až do 18–20 let, což vede k formování eunuchoidních tělesných proporcí; konečná výška pacientů je obvykle vyšší než výška jejich rodičů. Postpubertální involuce varlat vede k hypogonadismu a ztrátě plodnosti. Histologické vyšetření odhalí hyalinózu semenných kanálků a absenci spermatogeneze. Počet Leydigových buněk může být normální, ale s věkem atrofizují.

Kromě symptomů poruch pohlavního vývoje mohou mít pacienti s Klinefelterovým syndromem řadu vrozených anomálií kostní tkáně: klinodaktylii, deformitu hrudní kosti, cubitus valgus, coxa valga, hypertelorismus, mikrognatii, „gotické“ patro atd. Onemocnění je často doprovázeno vrozenými kardiovaskulárními vadami. U pacientů jsou často zjišťovány maligní novotvary, zejména existují informace o vysoké frekvenci nádorů zárodečných buněk.

Mozaicismus se vyskytuje v 15 % případů. Tito muži mohou mít děti. Někteří muži mohou mít 3, 4 nebo dokonce 5 chromozomů X spolu s jedním chromozomem Y. S rostoucím počtem chromozomů X se zvyšuje závažnost mentální retardace a vývojových vad.

[ 3 ], [ 4 ]

Klasifikace Klinefelterova syndromu

Diagnóza naznačuje cytogenetickou variantu syndromu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnóza Klinefelterova syndromu

Klinefelterův syndrom je často zjištěn během vyšetření neplodnosti (pravděpodobně všichni muži s genotypem 47,XXY jsou sterilní). Vývoj varlat se liší od hyalinizovaných, nefunkčních tubulárních struktur až po určitou produkci spermií; často je zaznamenáno zvýšené vylučování folikuly stimulujícího hormonu močí.

Pokud jsou přítomny fenotypové příznaky Klinefelterova syndromu, stanoví se pohlavní chromatin. Pokud je test pozitivní, je indikováno karyotypování. Ve většině případů je detekován karyotyp 47, XXY nebo jeho mozaiková varianta. Vyskytují se však i jiné cytogenetické varianty syndromu, například 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Vlastnosti gonadotropních a gonádových funkcí

V prepubertálním věku jsou hladiny LH, FSH a T u chlapců s Klinefelterovým syndromem obvykle normální. Na začátku puberty se hladina FSH zvyšuje a ve věku 14-15 let již výrazně překračuje normu. Hladina testosteronu v době puberty se obvykle zvyšuje, ale jeho koncentrace nedosahuje normy. Hladina LH během puberty je normální, ale následně, s poklesem hladiny testosteronu, se koncentrace LH zvyšuje. Reakce LH a FSH na podání GnRH má obvykle hyperergní charakter již v raných fázích puberty.

Proces tvorby androgenního deficitu, který je sekundární k primárnímu poškození germinálního epitelu varlat, není v současnosti plně objasněn. Předčasné odumírání spermatogenního epitelu vede k deficitu Sertoliho buněk, které vylučují inhibin, přirozený regulátor sekrece FSH u mužů. V důsledku toho je hladina FSH u pacientů od rané puberty zvýšená. Produkce testosteronu a sekrece LH však nejsou v prvních letech puberty a po pubertě narušeny, pouze později dochází ke snížení sekrece testosteronu a zvýšení sekrece LH - rozvoji hypergonadotropního hypogonadismu. Je zřejmé, že germinální epitel a Sertoliho buňky mají určitý trofický účinek na intersticiální Leydigovy buňky a absence jejich trofického účinku znemožňuje normální sekreci testosteronu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferenciální diagnostika Klinefelterova syndromu

V případech, kdy se vyskytnou známky Klinefelterova syndromu s normálním karyotypem (46, XY), je nutné vyloučit jiné formy hypogonadismu.

[ 23 ], [ 24 ]

Jak se léčí Klinefelterova choroba?

Během puberty se podávají kúry androgenů, které podporují tvorbu sekundárních pohlavních znaků, ale neplodnost se nevyléčí.

U dospívajících s Klinefelterovým syndromem by měla být i přes částečný androgenní deficit předepsána terapie testosteronovými estery podle standardního schématu od 13-14 let. Androgenní přípravky významně zlepšují adaptaci a inteligenci dospívajících, zabraňují rozvoji eunuchoidismu. Dlouhodobé pozorování dospívajících s Klinefelterovým syndromem ukázalo, že včasná terapie testosteronovými přípravky významně zvyšuje inteligenci dospělých pacientů, jejich pracovní schopnost a sociální adaptaci.

[ 25 ]

Hodnocení účinnosti léčby

Kritériem účinnosti léčby je vývoj sekundárních pohlavních znaků.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Komplikace a vedlejší účinky léčby

Podání esterů testosteronu může v prvních dnech po injekci způsobit zadržování tekutin a neklid.

Ambulantní sledování provádí endokrinolog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Jaká je prognóza Klinefelterova syndromu?

Klinefelterův syndrom má odlišnou prognózu a závisí na formě onemocnění, kombinovaných hormonálních a somatických poruchách. Substituční terapie pohlavními hormony je celoživotní.